韓宗儒 閔曉春 沈啟剛 尹有寬 王森

核苷(酸)類似物(NA)藥物治療慢性乙型肝炎(慢乙肝)，能夠有效抑制HBV的復(fù)制，并顯著降低發(fā)生肝硬化和肝癌的風(fēng)險，但是并不能完全將其清除，因此需要長期維持治療，甚至可能終身服藥[1-2]。恩替卡韋(ETV)和富馬酸替諾福韋酯(TDF)耐受性較好，不良反應(yīng)較小。但長期甚至終身服用仍然會引起耐藥性、服藥依從性差，且需要更昂貴的聯(lián)合治療等問題[3,4]。

有研究表明，對治療的依從性差是導(dǎo)致慢乙肝患者治療失敗及發(fā)生病毒學(xué)突破的重要原因[5-7]。由于依從性差導(dǎo)致的停藥可能使患者面臨嚴重的肝臟炎癥甚至失代償?shù)娘L(fēng)險[8]。因此，為了保證長期抗病毒治療的有效性，評估接受抗病毒治療的慢乙肝患者的用藥依從性是非常重要的。本研究通過標準化的調(diào)查問卷評估慢乙肝患者對NA治療的依從率，分析與治療依從性相關(guān)的預(yù)測因素，以及不同依從性的患者與慢乙肝抗病毒治療效果之間的關(guān)系。

資料與方法

一、研究設(shè)計和入選人群

收集2018年2月至2019年10月在華山醫(yī)院和上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院肝炎門診接受治療的慢乙肝患者。符合條件的入選者為年齡>18歲，接受NA治療超過3個月的慢乙肝患者。根據(jù)最新中國慢乙肝防治指南進行了診斷和分類。排除IFN-α治療者，合并HCV、HIV感染者，懷孕患者，吸煙和飲酒者，惡性腫瘤患者。所有受試者均知情同意。

每位入選患者在就診時都完成了一項問卷調(diào)查。內(nèi)容包括年齡、性別、教育和就業(yè)狀況、家庭月收入、醫(yī)療保險狀況等，臨床數(shù)據(jù)包括HBV感染史，既往和目前的治療方法，是否存在肝硬化或者肝纖維化，治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)等。此外，包括目前的治療方案，抗病毒持續(xù)時間，每天所服用的藥物數(shù)量，是否在固定的醫(yī)院和門診進行隨訪，是否應(yīng)用輔助工具如鬧鐘或者家人提醒等等。

回顧性分析了病史資料和相關(guān)臨床數(shù)據(jù)如病毒學(xué)應(yīng)答和病毒性突破相關(guān)的情況包括病毒載量，肝功能的變化等。

二、依從性評估

依從性評估參考Morisky檢驗，主要內(nèi)容是根據(jù)患者的自我報告主觀評估對慢乙肝治療的依從性，通過問卷的形式詢問患者前3個月內(nèi)漏服藥物的數(shù)量以及漏服藥物的原因。問卷主要包括4個方面：①在過去3個月內(nèi)是否有漏服抗HBV藥物的情況；②漏服藥物的原因是什么；③平時通過什么方式來提醒自己每天按時服藥；④是否被告知按時服藥對慢乙肝治療的重要性。過去3個月漏服藥物≤1 d被認為是足夠的依從性。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

連續(xù)變量用均數(shù)±標準差或者中位數(shù)(四分位數(shù)，IQR)來表示。分類變量用百分比來表示。根據(jù)依從性水平對患者進行分類并分為兩組(依從性好及依從性差)。兩組之間率的比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Logistic回歸分析評估連續(xù)變量與服藥依從性之間的關(guān)系。在單因素分析中P值顯著的因素作為獨立預(yù)測因子被進一步納入多因素Logistic回歸模型進行分析。統(tǒng)計分析使用SPSS 19.0軟件。

結(jié) 果

一、 入選患者的基本特征

本研究共納入113例患者，中位年齡為45歲，男性66例(58.4%)。HBV感染時間為(13.3±8.2)年?？笻BV治療方案的持續(xù)時間為(36.7±22.0)個月，15.3%的患者治療超過5年。截止隨訪日，HBeAg陽性慢乙肝患者為55例(48.7%)，肝硬化患者為22例(19.5%)。

14例患者使用聯(lián)合療法，其中10例使用LAM和ADV，1例使用LAM和TDF，2例使用ETV和TDF。見表1。

二、治療的依從性及其相關(guān)危險因素

113例患者中，有35例(31.0%)報告在過去3個月少服用一劑以上藥物。根據(jù)調(diào)查問卷的結(jié)果，患者漏服藥物的最常見原因是健忘(17例)、無藥(8例)、出門在外(5例)，原因不詳5例。

比較依從性好和依從性差患者的相關(guān)變量，其中，年齡、教育程度、慢乙肝治療費用情況、是否合并其他慢性疾病，以及是否定期在統(tǒng)一門診隨訪差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

單因素回歸分析表明，年齡<30歲、高中及高中以下學(xué)歷、外地醫(yī)保、自費、合并1種及2種或以上慢性疾病、雙藥抗病毒治療方案，以及不定期在同一門診隨訪是依從性較差的獨立危險因素。

將這些因素進一步納入多因素回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡<30歲、自費患者、合并2種或以上慢性疾病，以及不堅持在同一門診定期隨訪的患者具有較差的依從性。見表2。

表1 入選人群的基本情況[例(%)]

表2 慢乙肝患者抗病毒治療依從性差的危險因素分析

三、 依從性與慢乙肝治療效果的關(guān)系

本研究中，共有98例治療時間超過12個月(依從性好63例，依從性差35例)。63例患者服藥具有100%的依從性，其中，50例(79.4%)檢測不到HBV DNA； 35例服藥依從性較差患者中有18例(51.4%)檢測不到HBV DNA，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.004)?？共《局委?年后，肝功能恢復(fù)正?；颊弑壤齼山M分別為76.2%和68.6%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

HBeAg陽性患者中，依從性好36例，依從性差19例。依從性好的患者中有9例(25.0%)治療12個月后發(fā)生了血清學(xué)轉(zhuǎn)換，而依從性差的患者中，4例(21.1%)發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

在藥物依從性較好患者中，有2例(2.6%)在治療過程中出現(xiàn)了病毒學(xué)突破；而在藥物依從性差患者中，有5例(14.3%)出現(xiàn)了病毒學(xué)突破，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.017)。

討 論

兩項針對慢乙肝服藥依從性薈萃分析顯示，慢乙肝患者服藥的總體依從性為74.6%(95%CI：67.1%～82.1%)[9-10]，與本研究結(jié)果基本一致。

服藥依從性受到多種因素的影響，其中一個重要因素，就是抗病毒治療的長期治療費用問題。本研究也發(fā)現(xiàn)與費用相關(guān)的因素，如自費和外地醫(yī)保，是導(dǎo)致患者依從性差的重要因素。合并兩種或者兩種以上慢性疾病患者服藥的依從性也比較差。這種情況意味著患者每天要服用更多的藥物，增加了患者的負擔(dān)。多種治療藥物導(dǎo)致依從性差的原因是復(fù)雜的，包括治療費用較高，到醫(yī)院開藥過程繁瑣等。是否在同樣的門診定期就診也與患者的服藥依從性相關(guān)。定期的門診隨訪，能夠最大程度保證患者每次就診的治療一致性，并提高患者的信任感，是促進患者有更好依從性和優(yōu)化個人護理的一項重要措施[11]。此外，年齡也是與服藥依從性相關(guān)的一個重要因素，特別是小于30歲的青年患者，心理上尚未意識到與慢乙肝有關(guān)的健康風(fēng)險，并且忙于家庭和工作，定期隨訪也更為困難。因此在每次門診就診時，醫(yī)生可以適當(dāng)?shù)靥嵝亚嗄昊颊撸榛颊咛峁└鼮殪`活的就診和治療策略(如周末門診，社區(qū)藥房配藥等等)，并使其成為門診護理的常規(guī)內(nèi)容[12-13]，以提高患者的服藥依從性。

目前對于服藥依從性的評估主要還是通過患者自我評估的方法(self-reported)，以調(diào)查問卷的形式來完成。目前已經(jīng)有多種量化的調(diào)查問卷用于依從性的檢測，如Morisky量表檢測[14]，和依據(jù)客觀指標(藥房配藥數(shù)據(jù))的方法如PAMS分析[15]等，但是目前尚無專門針對慢乙肝抗病毒治療依從性的評估方法。本研究通過簡單而又易于回答的問卷調(diào)查方法，同時參考針對HIV抗病毒治療依從性的評估方法[16]，最大程度地提高評估的準確性。

本研究是一項橫斷面研究，因此無法對不同影響因素之間的因果關(guān)系進行評估。另外，由于中國不同地區(qū)和不同級別醫(yī)院情況存在差別，因此本研究結(jié)果僅代表當(dāng)?shù)?。在后續(xù)的工作中將擴大樣本量進行多中心的研究，深入評估和探索影響服藥依從性的高危因素。

總之，慢乙肝患者年齡小于30歲，自費購買藥物，合并其他2種或以上慢性疾病，以及不堅持在同一門診定期隨訪是與其服藥依從性相關(guān)的獨立危險因素。依從性較差與慢乙肝的治療效果如HBV轉(zhuǎn)陰率、病毒學(xué)突破等有直接的關(guān)系。