兒童藥物性肝損傷的病因、臨床特點及預(yù)后

陳書平 安紅軍 郜水菊 李文麗

藥物性肝損傷(DILI)是藥物自身或者其代謝產(chǎn)物于疾病治療過程中引起的肝細胞炎癥表現(xiàn)。藥物本身造成的肝損傷是因內(nèi)源性肝毒性和對藥物特異性反應(yīng)引起的，主要與藥物劑量相關(guān)，而藥物的代謝產(chǎn)物造成的肝損傷是人體對藥物的過敏或特殊反應(yīng)，只發(fā)生于少數(shù)敏感個體中，通常與藥物使用劑量無關(guān)，實際中通常是不可預(yù)測的[1-2]。DILI已成為了導(dǎo)致肝臟疾病發(fā)生發(fā)展的常見原因，流行病學(xué)研究表明，國內(nèi)DILI占全部肝病的1%～5%，占急性肝炎的10%。然而由于DILI臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜且常規(guī)實驗室檢查結(jié)果缺乏特異性，因此DILI的及時診斷仍為一項重大的臨床挑戰(zhàn)[3-4]。兒童是一類特殊人群，由于本身免疫功能尚未完善，并且結(jié)合我國中藥/中成藥、醫(yī)用保健藥物及抗菌類藥物濫用的實際情況，當(dāng)兒童接觸并使用這些藥物即可促使機體產(chǎn)生免疫等特異性反應(yīng)，抑或直接由藥物本身或其代謝產(chǎn)物帶來毒性作用而引發(fā)肝臟損傷[5]。近年來，關(guān)于人群中DILI的報道逐步增多，相關(guān)研究也廣泛地開展起來，但關(guān)于兒童DILI的研究仍然偏少，本研究旨在回顧兒童DILI資料，以提高醫(yī)務(wù)工作者對兒童DILI的認識。

資料與方法

一、研究對象

2007年1月至2019年12月收治兒童DILI患者(<14周歲)128例(男76例、女52例)，年齡(7.4±2.9)歲。診斷參考RUCAM量表(成人)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型引發(fā)肝損害疾病，如病毒性肝炎、遺傳代謝性肝病或自身免疫性肝炎；肝病相關(guān)并發(fā)癥，如腹水、消化道出血。研究符合我院倫理委員會要求并獲取患者法定監(jiān)護人同意。

二、研究方法

測定肝功能、凝血指標(biāo)。兒童DILI臨床分型按照國際醫(yī)學(xué)組織理事會判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。DILI嚴(yán)重程度分級按照藥物性肝損傷診治指南[8]。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、DILI病因

原發(fā)疾病包括呼吸道感染、惡性腫瘤、藥物過敏及局部炎癥疾??；藥物種類包括西藥和中藥/中成藥兩類。西藥70例(54.7%)，包括抗菌類藥物(大環(huán)類酯類、青霉素類、頭孢菌素類)；抗結(jié)核類藥物(異煙肼、利福平)；抗腫瘤藥物(阿糖胞苷、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤)；激素類藥物。中藥/中成藥26例(20.3%)，包括中藥/中成藥制劑、草藥。聯(lián)合使用32例(25.0%)。

二、臨床特點

患者最小為5月齡，最大14歲，1歲以下8例(6.3%)，1～3歲11例(8.6%)，4～9歲68例(53.1%)，10～14歲41例(32.0%)。DILI臨床分型中肝細胞型80例(62.5%)，膽汁淤積型24例(18.8%)，混合型24例(18.8%)。DILI嚴(yán)重程度分級輕度56例(43.7%)，中度65例(50.8%)及重度7例(5.5%)。經(jīng)肝組織穿刺(共78例，60.9%)病理表現(xiàn)：伴有炎性細胞浸潤、肝細胞脂肪變性、肝細胞點狀壞死和(或)界面性肝炎。兒童DILI患者臨床表現(xiàn)：乏力72例(56.3%)；食欲下降69例(53.9%)；惡心、嘔吐25例(19.5%)；皮膚黃染或尿黃38例(29.7%)；皮膚瘙癢或皮疹16例(12.5%)。

三、臨床轉(zhuǎn)歸

兒童DILI患者經(jīng)停藥、對癥治療后，治愈24例(18.8%)，好轉(zhuǎn)90例(70.3%)，未愈14例(10.9%)，無死亡病例。定義治愈、好轉(zhuǎn)病例為有效組(n=114)，未愈病例為無效組(n=14)。兩組患者年齡、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)及藥物種類均存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05，見表1)。

表1 兩組患者臨床資料[%，(±s)]比較

討 論

引起兒童肝臟組織受到損傷的因素有多種，其中因患者原發(fā)疾病而采用藥物治療并最終致使肝臟受損的病例占很大一部分。兒童群體中的常見疾病包括呼吸系統(tǒng)的感染、血液系統(tǒng)惡性腫瘤或炎癥感染等，臨床實踐中通常采取的治療方式為藥物治療，藥物種類主要包括抗菌類藥物、抗腫瘤藥物及免疫抑制類等，另外國內(nèi)中藥/中成藥的使用頻次較高[9]。這些藥物在使用的過程中，可能直接對患兒帶來毒性作用、代謝紊亂或藥物過敏反應(yīng)等，兒童對藥物肝臟代謝能力不足，出現(xiàn)肝臟相關(guān)實驗室指標(biāo)升高、肝組織病理異常等表現(xiàn)[10-11]。

回顧此次研究中的128例兒童DILI患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致患者致病的藥物主要為西藥和中藥/中成藥兩類，西藥聯(lián)合中藥/中成藥和單獨使用的患者數(shù)量均占有一定比例，當(dāng)比較治療后治愈和好轉(zhuǎn)DILI患者時，發(fā)現(xiàn)中藥/中成藥、聯(lián)合使用的患者預(yù)后情況要顯著差于西藥使用患者。治療治愈和好轉(zhuǎn)患者年齡也存在明顯差異，由表1可知，有效DILI患者年齡明顯高于無效的，原因為年齡增加后，機體對藥物或其代謝產(chǎn)物的代謝能力增加。在肝臟相關(guān)實驗室指標(biāo)中，我們發(fā)現(xiàn)ALT、INR也是能夠影響兒童DILI患者臨床轉(zhuǎn)歸結(jié)局的。其他DILI臨床資料中，治愈和好轉(zhuǎn)患者比較時并未發(fā)現(xiàn)明顯區(qū)別，例如DILI臨床分型及DILI嚴(yán)重程度分級。在DILI嚴(yán)重程度分級患者比例中可以發(fā)現(xiàn)，此次研究中的重度分級患者占比較少，需要今后納入更多重度兒童DILI患者來進一步加以研究。臨床特點，諸如兒童年齡分布、經(jīng)肝組織穿刺病理表現(xiàn)及兒童DILI患者臨床表現(xiàn)等，與先前研究結(jié)論均有相似之處[12-15]。