糖尿病性骨關(guān)節(jié)炎的研究進展*

買娟娟，韓 莉，葉倩云，李玲玉，陳 伊

（1.暨南大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，廣州 510632；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州 510632）

糖尿?。―M）是極其常見的慢性代謝疾病，骨關(guān)節(jié)炎（OA）則是最常見的退行性關(guān)節(jié)疾病。DM可加劇OA關(guān)節(jié)軟骨代謝、軟骨下骨重塑、滑膜炎癥等多個病理環(huán)節(jié)并對治療結(jié)局產(chǎn)生影響。筆者通過查閱近年來的相關(guān)文獻，詳細匯總了DM性O(shè)A的研究概況，以期為深入認識DM性O(shè)A奠定基礎(chǔ)，也為該病的防治提供更好的思路。

1 DM與OA的流行病學(xué)研究

DM發(fā)病人群與日俱增，預(yù)計到2035年全世界成年人的發(fā)病數(shù)量將達到5.92億；中國人群在近30年內(nèi)發(fā)病率也呈現(xiàn)急劇上升狀態(tài)，2013年全國疾病調(diào)查表明中國成年人的DM總患病率為10.9%，DM前期患病率為35.7%，中國已是全球最大的DM流行區(qū)域，患病人數(shù)還將持續(xù)增加[1-2]。OA是好發(fā)于老年人的關(guān)節(jié)疾病，據(jù)估計全球有3.5億以上的人罹患了OA，其中18歲以上的人口占25%，在中國約3%的人患有OA，65歲以上人群大于50%[3-5]。OA和DM因高發(fā)病率和共同的危險因素常共存，1項研究表明在2010—2012年時美國已經(jīng)有近半數(shù)（47.3%）的DM患者患有某種形式的關(guān)節(jié)炎[6]。

2 DM是OA的獨立危險因素

2型糖尿病（T2DM）是嚴重OA發(fā)生和發(fā)展的獨立危險因素，長期DM病程將對膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)呈進行性破壞，影響關(guān)節(jié)的完整性，這種持續(xù)的關(guān)節(jié)損傷與年齡和體質(zhì)量并不相關(guān)[7]。1項臨床研究表明T2DM可作為男性膝關(guān)節(jié)OA關(guān)節(jié)間隙減少的預(yù)測因子[8]。

2.1 DM加劇OA病理進展 有學(xué)者統(tǒng)計4年內(nèi)影像學(xué)核磁檢查的差異，證實了DM患者在4年內(nèi)軟骨和半月板損傷明顯加重，DM患者軟骨T2值增加較快，軟骨紋理成分均一性增加，膝關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)退變加速[9-10]；DM能降低骨重塑，空腹血糖濃度過高可使膝關(guān)節(jié)骨髓損傷，而骨髓損害是預(yù)測OA結(jié)構(gòu)損害的特征之一。Davies-Tuck等[11]研究提示女性空腹血糖濃度與脛骨軟骨體積丟失率及骨髓病變發(fā)生率呈顯著正相關(guān)；滑膜炎與臨床癥狀相關(guān)并且可反映OA的關(guān)節(jié)退化[12]。Schett等[13]的研究表明與非DM患者相比，DM患者膝關(guān)節(jié)滑膜炎、關(guān)節(jié)腔積液的單發(fā)和雙側(cè)征象明顯增多，而這與體重指數(shù)也無關(guān)聯(lián)。

2.2 DM加劇OA手術(shù)風險 與非DM合并OA患者相比，DM合并OA的患者表現(xiàn)出更多的殘疾和更嚴重的疼痛[14]，可能需要更早地進行關(guān)節(jié)置換，有研究表明DM可增加初次全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期失血量及延緩術(shù)后功能康復(fù)[15]。DM還可以引發(fā)多種手術(shù)并發(fā)癥，最為常見的是增加術(shù)后假體感染率，這相當于非DM患者的6.87倍[16]。Rajamaki等[17]對193例接受髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后2年的患者隨訪發(fā)現(xiàn)，DM患者術(shù)后出現(xiàn)關(guān)節(jié)持續(xù)疼痛的比率也較高，DM與術(shù)后疼痛緊密相關(guān)。

3 DM影響OA的機制研究

OA病理改變包括關(guān)節(jié)軟骨退變、軟骨下骨重塑、骨贅形成、滑膜炎癥、韌帶變性、膝關(guān)節(jié)半月板和關(guān)節(jié)囊肥大以及關(guān)節(jié)周圍肌肉、神經(jīng)、囊和局部脂肪墊損傷等[18-19]。DM形成的高糖環(huán)境對OA進展的各病理環(huán)節(jié)造成影響。

3.1 高糖環(huán)境促進關(guān)節(jié)軟骨退變 以往的研究表明正常人軟骨細胞通過調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1（GLUT-1）的合成和降解來調(diào)節(jié)細胞外葡萄糖濃度的變化，高糖環(huán)境軟骨細胞不能下調(diào)GLUT-1蛋白，這將積累更多的葡萄糖并產(chǎn)生大量的活性氧（ROS），促進軟骨細胞退行性改變[20]。體外研究表明高糖水平可降低脫氫抗壞血酸向軟骨細胞的轉(zhuǎn)運，影響Ⅱ型膠原的合成，隨著時間的推移，膠原質(zhì)量下降[21]。此外骨膠原網(wǎng)絡(luò)中非酶糖基化產(chǎn)物即高級糖基化終產(chǎn)物（AGEs）濃度的增加與許多骨的力學(xué)性能有關(guān)，包括極限強度、屈服強度和斷裂韌性，DM患者骨與軟骨中AGEs有較高水平的表達，這將增加關(guān)節(jié)軟骨的硬度和脆性，機制可能是由于AGEs增加炎癥以及阻礙軟骨重吸收能力，導(dǎo)致組織退化加速加重[22-24]。高糖也通過氧化應(yīng)激和多元醇途徑增強白細胞介素-1β誘導(dǎo)的軟骨細胞炎癥反應(yīng)，還可通過誘導(dǎo)成纖維樣滑膜細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，使病變滑膜分泌炎癥和降解因子加劇高糖對關(guān)節(jié)軟骨的損害，降低關(guān)節(jié)軟骨質(zhì)量，長距離跑步刺激下OA更加易感[25-26]。此外局部高葡萄糖濃度可導(dǎo)致間充質(zhì)，肌肉和脂肪來源的干細胞的軟骨形成分化減少，這可能進一步降低OA中已經(jīng)減少的潛在軟骨再生[27]。

3.2 高糖環(huán)境促進關(guān)節(jié)軟骨下骨重塑 T2DM與全身骨重建異常和骨丟失有關(guān)，尤其是軟骨下骨重塑異常，與單純骨關(guān)節(jié)炎相比，T2DM和OA患者的骨礦化增高且不均勻，可能的機制包括高糖使軟骨下骨彈性模量明顯降低、激活破骨細胞、形成較大的骨髓腔，這些將改變顯微結(jié)構(gòu)及力學(xué)損傷加劇軟骨損傷[28-29]。

3.3 高糖環(huán)境加劇滑膜炎癥 滑膜炎癥發(fā)生在OA的早期和晚期，滑膜炎癥產(chǎn)生細胞因子、一氧化氮、前列腺素E2和神經(jīng)肽等分解和促炎介質(zhì)，打破軟骨基質(zhì)降解和修復(fù)的平衡，導(dǎo)致軟骨分解過程中蛋白水解酶的過量產(chǎn)生，軟骨改變反過來又加劇滑膜炎癥，造成惡性循環(huán)[30]。Hamada等[31]研究表明T2DM合并OA患者滑膜中巨噬細胞含量、腫瘤壞死因子（TNF）水平、DM相關(guān)炎癥標志細胞間黏附因子-1（ICAM-1）表達明顯高于非DM合并OA患者，此外在小鼠和人類滑膜中含有豐富的胰島素受體表達，T2DM合并肥胖OA的患者滑膜也會發(fā)生胰島素抵抗，這將降低胰島素抑制炎性和分解代謝介質(zhì)產(chǎn)生的能力，加重OA[32]。

3.4 高糖環(huán)境改變關(guān)節(jié)內(nèi)分泌物成分 張鴿[33]研究認為高糖內(nèi)環(huán)境是通過上調(diào)Wnt1、Wnt10b表達繼而激活經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進OA大鼠膝關(guān)節(jié)液中細胞周期蛋白（Cyclin D1）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-7、MMP-2和MMP-9的表達，加重OA大鼠膝關(guān)節(jié)病理損傷。還有研究表明DM性O(shè)A患者滑膜液中MMP-1、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10和MMP-12水平高于OA患者與正常人，這可能是DM患者易患OA的重要原因[34]。

4 DM合并OA的治療措施

4.1 基礎(chǔ)研究現(xiàn)狀 Ribeiro等[35]的研究表明雷帕霉素對OA-DM小鼠的軟骨損傷和滑膜炎癥均有減輕作用。維生素E對單碘乙酸鈉和DM誘導(dǎo)的大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨損傷的改善作用[36]。關(guān)節(jié)內(nèi)注射脂肪源性干細胞可以通過抑制糖基化介導(dǎo)的炎癥級聯(lián)和軟骨組織的再生，保護DM環(huán)境中膝關(guān)節(jié)的完整性[37]。使用重組人甲狀旁腺素可能通過恢復(fù)軟骨下骨的穩(wěn)態(tài)逆轉(zhuǎn)1型糖尿?。═1DM）小鼠OA早期軟骨下骨骨量丟失，在T1DM OA發(fā)生早期起到保護作用[38]?？诜‰目赏ㄟ^ ROS/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）途徑抑制炎癥對T2DM誘導(dǎo)的OA具有軟骨保護作用[39]。聯(lián)合鮭魚降鈣素（SCT）和omega-3脂肪酸（N-3）較兩者單一用藥更能改善DM性O(shè)A[40]。低強度脈沖電磁場可減輕T2DM小鼠松質(zhì)骨微構(gòu)筑的惡化和皮質(zhì)骨厚度的降低，還顯著改善小鼠的生物力學(xué)全骨結(jié)構(gòu)特性和組織水平的小梁骨材料特性，小鼠骨形成明顯增加，而骨吸收無明顯增加[41]。El-Karib[42]研究表明胰島素聯(lián)合游泳運動、胰島素和釩可減輕OA疾病進展，這可能是由于炎癥和氧化應(yīng)激的生物標記物被完全抑制所致。

4.2 臨床研究現(xiàn)狀 1項系統(tǒng)性回顧研究認為治療DM合并OA，最常用的抗OA藥物（包括撲熱息痛、非甾體抗炎藥物和皮質(zhì)類固醇注射）的安全性問題逐漸增多，但是口服氨基葡萄糖和關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸還是安全有效的[43]。研究表明環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療DM性O(shè)A患者的關(guān)節(jié)置換手術(shù)率低于未聯(lián)合治療的患者，這可能是由于聯(lián)合治療減少了炎癥因子的產(chǎn)生[44]。施偉麗[45]的研究表明T2DM合并OA組血清血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細胞生長因子2、結(jié)締組織生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β 4種血管生成因子高表達可能共同參與了DM性O(shè)A的發(fā)生、發(fā)展，有望通過阻斷或抑制其生成預(yù)防或治療該病。與不使用胰島素的T2DM患者相比，在胰島素治療下DM性O(shè)A患者有較少的X線骨贅形成[46]。膳食總量和谷類作物纖維與OA患者膝關(guān)節(jié)疼痛的惡化呈顯著負相關(guān)，較高的總纖維攝入量與較低的癥狀性O(shè)A風險有關(guān)[47]。有研究也強調(diào)定期定量適宜強度的體力運動是減輕老年OA和T2DM患者身體損害的有效干預(yù)措施[48]。在中醫(yī)藥療法方面，肖穎馥[49]研究表明采用以桂枝、附子、川烏等藥物組方的溫經(jīng)通絡(luò)外敷方熱敷能明顯改善T2DM合并膝骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛及關(guān)節(jié)活動情況，尤其是對關(guān)節(jié)沉重、關(guān)節(jié)酸楚、關(guān)節(jié)寒冷等臨床癥狀的改善尤佳。徐菊茂等[50]使用獨活、蒼術(shù)、生薏苡仁等組方的中藥熏噴聯(lián)合硫酸氨基葡萄糖膠囊治療18例膝骨關(guān)節(jié)炎患者，取得較好的療效。

總之，DM合并OA患者目前的治療方案以對癥治療為主，藥物控制DM對OA的發(fā)病率沒有影響，但減緩了OA的進展[51]。

5 總結(jié)與展望

DM合并OA的現(xiàn)象普遍存在，DM可加速關(guān)節(jié)軟骨退變，促進關(guān)節(jié)下骨重塑，誘導(dǎo)滑膜炎癥及改變關(guān)節(jié)液成分加劇OA進展。臨床及基礎(chǔ)研究證實控制血糖及調(diào)整生活方式對于DM性O(shè)A的防治尤為重要，但目前尚未研發(fā)出特效藥物，在充分認識DM對OA病理進展、發(fā)病機制及治療預(yù)后的多重影響外，仍需要探討更多的治療方法，中醫(yī)藥有望在DM性O(shè)A的防治中發(fā)揮巨大作用，希望未來研究者能夠充分發(fā)揮中醫(yī)中藥的優(yōu)勢創(chuàng)建更多的治療方法，提取更高效的中藥成分控制疾病進展。