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      中醫(yī)藥干預(yù)前列腺癌內(nèi)分泌治療后部分雄激素缺乏綜合征的研究進(jìn)展*

      2020-12-20 15:31:10李小江馮夢晗牟睿宇郭姍琦李文杰賈英杰
      天津中醫(yī)藥 2020年7期
      關(guān)鍵詞:雄激素內(nèi)分泌前列腺癌

      李小江,馮夢晗,牟睿宇,郭姍琦,李文杰,張 暢,賈英杰

      (1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科,天津 300381;2.天津市中醫(yī)方證轉(zhuǎn)化研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津 300381;3.廣州中醫(yī)藥大學(xué),廣州 510006)

      近年來前列腺癌發(fā)病率逐漸增長,在全世界的男性所患惡性腫瘤中位列第2位[1]。前列腺癌發(fā)病率在美國居于首位,病死率位于第2位,僅次于肺癌[2]。中國前列腺癌的發(fā)病率逐年增加,前列腺癌在男性腫瘤中發(fā)病率位于第6位,超過膀胱惡性腫瘤成為男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤首位[3]。早期前列腺癌是一種雄激素依賴性生長的惡性腫瘤,通過抑制和降低雄激素活性來控制或抑制前列腺癌細(xì)胞生長的治療均可稱為內(nèi)分泌治療[4]。前列腺癌的內(nèi)分泌去勢療法已經(jīng)有了半個(gè)多世紀(jì)的歷史,是目前臨床上治療中晚期前列腺癌的首選方案[5-6]。經(jīng)過內(nèi)分泌藥物治療達(dá)到去勢水平后,由于雄激素水平的驟減,出現(xiàn)一系列雄激素缺乏綜合征的不適癥狀,歸屬于部分雄激素缺乏綜合征的范疇。常見臨床表現(xiàn)有:烘熱汗出、皮膚潮紅、乏力、乳房發(fā)育、心煩、骨質(zhì)疏松、記憶力減退、精力不集中、抑郁、焦慮、煩躁、性功能異常等,很大程度上影響了患者的生存質(zhì)量。西醫(yī)尚無有效治療前列腺癌患者內(nèi)分泌治療后雄激素缺乏綜合征手段,中醫(yī)藥介入可以有效減輕內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng),提高生活質(zhì)量。因此筆者以內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)的部分雄激素缺乏綜合征為出發(fā)點(diǎn),探討中醫(yī)藥對內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)的干預(yù)。

      1 內(nèi)分泌治療后部分雄激素缺乏綜合征的病因病機(jī)

      前列腺癌可歸屬于“積聚”“淋證”“癃閉”“尿血”范疇。其病機(jī)總屬正氣虧虛?!疤?、毒、瘀、濕”是該病的核心病理因素,其中“虛”是內(nèi)因,“毒”是誘因,“瘀”和“濕”是病理產(chǎn)物,后又成為致病因素;4者相互交織,互為因果,貫穿病程始末,動(dòng)態(tài)變化[7]。而有關(guān)前列腺癌內(nèi)分泌治療后部分雄激素缺乏綜合征的闡述,類似于男性更年期綜合征的臨床表現(xiàn),中醫(yī)學(xué)并沒有相關(guān)記載[8],但根據(jù)臨床上乏力、汗出、潮熱等癥狀,與“虛勞”“心悸”“陽痿”“不寐”“汗證”“郁證”等病臨床表現(xiàn)相似,本病病機(jī)以腎虛為本,臟腑氣血陰陽失和,失于濡養(yǎng),功能減退,而發(fā)為部分雄激素缺乏綜合征。

      2 中醫(yī)藥治療部分雄激素缺乏綜合征的相關(guān)研究

      中醫(yī)藥配合前列腺癌內(nèi)分泌治療有顯著的優(yōu)勢,一方面中醫(yī)從整體觀念和辨證論治的角度出發(fā),可以提升正氣,穩(wěn)固癌灶,防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,延緩、甚或控制病情發(fā)展,使患者重新獲得有效治療;另一方面可以減輕西醫(yī)治療的不良反應(yīng),進(jìn)而提高生活質(zhì)量,發(fā)揮減毒而不減效的作用。

      2.1 中藥復(fù)方飲片 趙文碩等[9]在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上同時(shí)給予加味滋水清肝飲治療前列腺癌患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合中藥治療可以有效減輕患者內(nèi)分泌治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)(P<0.01),血清前列腺特異性抗原(PSA)水平較治療前有一定水平下降。顧堅(jiān)毅等[10]研究加味參芪地黃湯聯(lián)合比卡魯胺內(nèi)分泌治療前列腺癌的臨床觀察,結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥組聯(lián)合組較對照組可以有效改善患者內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)的乏力、納差、排尿不暢等不良反應(yīng),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。江琳等[11]觀察發(fā)現(xiàn)益氣解毒祛瘀方聯(lián)合間歇內(nèi)分泌治療晚期前列腺癌發(fā)現(xiàn),中藥聯(lián)合組能減輕患者潮熱、貧血的發(fā)生率(P<0.05)。龐然等[12]共納入63例前列腺癌患者,隨機(jī)分泌單純內(nèi)分泌治療組(用藥方案為:戈舍瑞林+醋酸甲地孕酮),觀察組(在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上聯(lián)合前列消癥湯),3個(gè)月為1個(gè)療程,結(jié)果表明:觀察組較對照組明顯改善患者生活質(zhì)量,在減輕內(nèi)分泌治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。孫志剛[13]為將98例晚期前列腺癌患者隨訪分為兩組,對照組為單純內(nèi)分泌治療組,觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用益氣解毒祛瘀方。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組經(jīng)過治療后在排尿不暢、乏力、納差等癥狀評分方面均低于照組,顯著減輕內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)不良反應(yīng),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

      曹國平等[14]共納入60例前列腺癌患者,分為對照組和觀察組各30例。對照組采用內(nèi)分泌治療,觀察組在其基礎(chǔ)上聯(lián)用益氣解毒祛瘀方。結(jié)果表明:治療后觀察組總前列腺特異性抗原(tPSA),游離前列腺特異性抗原(fPSA)水平均顯著低于對照組,fPSA/tPSA水平顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);且觀察組出現(xiàn)的潮熱、乳房觸痛等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。咼安軍[15]將60例前列腺癌患者隨機(jī)分為對照組和觀察組,每組30例。對照組給予西醫(yī)內(nèi)分泌療法治療,觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上采用益氣解毒祛瘀方進(jìn)行治療。治療后,觀察組PSA明顯下降,貧血明顯好轉(zhuǎn),效果優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。唐靜雯等[16]為探討扶正化瘀方加味聯(lián)合內(nèi)分泌療法治療晚期前列腺癌的臨床療效,將59例晚期前列腺癌患者隨機(jī)分為兩組,對照組為單純內(nèi)分泌治療組,觀察組為內(nèi)分泌治療聯(lián)合扶正化瘀方加味。結(jié)果顯示在臨床療效方面:治療組患者經(jīng)治后在PSA腫瘤標(biāo)志物水平下降方面優(yōu)于對照組(P<0.05);在不良反應(yīng)方面:觀察組較對照組生活質(zhì)量評分明顯改善(P<0.05)。

      張成強(qiáng)等[17]納入120例前列腺癌患者作為研究對象,隨機(jī)分為對照組和觀察組,對照組接受內(nèi)分泌治療,觀察組在對照組基礎(chǔ)上接受知柏地黃湯加減治療,結(jié)果表明聯(lián)合中藥組較單純內(nèi)分泌治療組在改善國際前列腺癥狀評分(IPSS),減輕內(nèi)分泌治療出現(xiàn)的排尿不暢等不良反應(yīng)方面有較好的優(yōu)勢,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。茍才仙[18]選取 56 例前列腺癌患者,隨機(jī)分為治療組30例和對照組26例,對照組患者接受內(nèi)分泌治療,觀察組患者采用中藥聯(lián)合內(nèi)分泌療法治療,觀察兩組患者的治療效果及治療前后QLQ-C30量表評分。結(jié)果顯示中藥聯(lián)合組不僅在顯效率方面明顯優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而且觀察組較對照組明顯改善患者生活質(zhì)量,減輕QLQ-C30量表評分,緩解內(nèi)分泌治療不良反應(yīng),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

      2.2 中成藥 郁超等[19]應(yīng)用鴉膽子油乳注射液聯(lián)合內(nèi)分泌治療中晚期前列腺癌,共納入67例中晚期前列腺癌患者,隨機(jī)分為兩組,對照組單純內(nèi)分泌治療,治療組在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用鴉膽子油乳注射液治療。結(jié)果顯示,治療組經(jīng)過治療后較對照組明顯改善生活質(zhì)量、減輕內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)等臨床癥狀,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。吳繼宏等[20]通過觀察鴉膽子油乳注射液聯(lián)合內(nèi)分泌治療治療中晚期前列腺癌患者的臨床療效,隨機(jī)分為兩組,對照組采用曲普瑞林治療,觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用鴉膽子油乳注射液。結(jié)果發(fā)現(xiàn),觀察組較對照組在降低PSA水平方面,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另一方面,觀察組可更好的改善患者的生活質(zhì)量,降低卡氏(KPS)評分,減輕內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。陳軍等[21]納入58例晚期前列腺癌患者,隨機(jī)分為治療組(n=29)和對照組(n=29),兩組均采用持續(xù)內(nèi)分泌治療(CAB),治療組在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合鴉膽子油乳注射液。結(jié)果表明治療組在改善KPS評分、提高患者生活質(zhì)量方面較對照組有一定的優(yōu)勢,可有效減輕內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

      胡克邦[22]為觀察復(fù)方苦參注射液在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的療效,共納入66例患者,隨機(jī)分為治療組和對照組,對照組采用西醫(yī)內(nèi)分泌治療,治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方苦參注射液。結(jié)果表明治療組較觀察組可更好提高患者生活質(zhì)量,在減輕患者疼痛方面有一定的優(yōu)勢,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Yang等[23]觀察丹參酮 IIA 注射液聯(lián)合內(nèi)分泌治療晚期前列腺癌的臨床療效,隨機(jī)分為兩組,對照組采用西醫(yī)內(nèi)分泌治療,觀察組聯(lián)合應(yīng)用中藥靜脈制劑。結(jié)果表明觀察組較對照組不僅更好的降低前列腺癌抗原水平,在改善患者生活質(zhì)量方面,降低IPSS評分、中醫(yī)臨床癥狀評分方面也有一定的優(yōu)勢,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。楊邵波等[24]開展1項(xiàng)80例前列腺癌患者的臨床研究,隨機(jī)分為對照組和治療組,對照組采取雙側(cè)睪丸摘除術(shù)去勢,并配合口服氟他胺抗雄治療,治療組在觀察組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用參芪注射液。結(jié)果表明治療組較對照組在改善乏力、排尿不暢、納差等癥狀改善方面較對照組有一定的優(yōu)勢,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

      3 小結(jié)

      內(nèi)分泌治療是前列腺癌的重要治療手段之一,是中國治療局部進(jìn)展期前列腺癌、轉(zhuǎn)移性前列腺癌的首選方案。但是經(jīng)過內(nèi)分泌藥物治療達(dá)到去勢水平后,由于雄激素水平的驟減,患者會出現(xiàn)一系列類似于男性更年期綜合征的不適癥狀,歸屬于部分雄激素缺乏綜合征的范疇。西醫(yī)對于部分雄激素缺乏綜合征的治療主要采取為患者補(bǔ)充睪酮的方法,然而前列腺癌患者所患疾病決定了不能應(yīng)用雄激素替代療法來治療雄激素缺乏綜合征。這就需要所采取的治療手段一方面不會升高患者睪酮水平,另一方面可以延緩腫瘤進(jìn)展達(dá)到抗腫瘤治療的目的。此時(shí),中醫(yī)藥的介入恰恰填補(bǔ)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的空白,突顯了其優(yōu)勢及治療前列腺癌內(nèi)分泌治療后部分雄激素缺乏綜合征的必要性。

      雖然中醫(yī)藥在前列腺癌內(nèi)分泌治療后部分雄激素缺乏綜合征治療中效果顯著,但大體為各個(gè)醫(yī)家的散在研究結(jié)果,缺少大數(shù)據(jù)的循證研究結(jié)果支持,且缺乏其內(nèi)在的機(jī)制研究,不能很好地解釋中醫(yī)藥發(fā)揮作用的機(jī)制。在其中醫(yī)理論研究中多為各家之言,根據(jù)臨床癥狀,可歸屬于“虛勞”“心悸”“陽痿”“不寐”“汗證”“郁證”等范疇,本病主要病機(jī)為臟腑功能紊亂,氣血陰陽失調(diào),病機(jī)關(guān)鍵為腎陰陽失調(diào)。機(jī)體陰陽平衡體現(xiàn)在臟腑平衡、氣血平衡及寒熱平衡,總體來講,陰陽協(xié)調(diào)實(shí)為陽氣與陰精的平衡,是人體各種功能與物質(zhì)的協(xié)調(diào)。在治療上以整體審查、辨證論治為指導(dǎo)原則,利用中醫(yī)藥的寒、熱、溫、涼來調(diào)和機(jī)體氣血陰陽,使人體陰陽達(dá)到相對協(xié)調(diào)狀態(tài),使機(jī)體內(nèi)環(huán)境最終達(dá)到相對穩(wěn)定的狀態(tài);治療的最終目的是陰陽調(diào)和,也就是使內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的適應(yīng)協(xié)調(diào)。腎為先天之本,是人體生命的先天根本,“五臟六腑之精,腎實(shí)藏而司其輸瀉,輸瀉之時(shí),則五臟六腑之精相續(xù)不絕”,腎既藏元精,又藏生殖之精和五臟六腑之精。中醫(yī)認(rèn)為內(nèi)分泌失衡引起的疾病多與“腎”有關(guān)。激素屬于中醫(yī)“陰精”之范疇。張景岳曰:“命門之水,謂之元精?!泵T為腎所系,調(diào)節(jié)內(nèi)分泌可從“腎”入手。激素過剩則為中醫(yī)所言腎實(shí)證,可見相火偏旺或陰精壅盛;激素不足則可與腎虛證相對應(yīng),包括腎陰虧虛與腎陽不足。因此內(nèi)分泌治療期,中醫(yī)藥協(xié)同治療可以從“腎”入手,利用中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腎陰和腎陽,刺激機(jī)體自身內(nèi)分泌達(dá)到平衡,用藥時(shí)需慎用某些含類雄激素作用的中藥,可選杜仲、續(xù)斷、寄生、女貞子、墨旱蓮、山茱萸、熟地黃、狗脊等。陳修園在《景岳新方貶》論述“人之既生,全賴中宮輸精及腎而后腎得補(bǔ)益”“真陰精血虧損,必救太陰陽明”“真正腎虛,必專補(bǔ)脾”。朱丹溪在《格物余論》中提到:“補(bǔ)腎不若補(bǔ)脾,脾得溫則化而食味進(jìn),下雖暫虛,亦可少回?!薄夺t(yī)宗必讀·腎為先天本脾為后天本論》有云:“一有此身,必資谷氣,谷入于胃,灑陳于六腑而氣至,和調(diào)于五臟而血生,而人資之以為生者,故曰后天之本在脾?!逼楹筇熘?,津血精液生化之源,腎中精氣又賴脾化精微以充養(yǎng),故腎虛亦可從脾論治。臨床常用補(bǔ)益正氣、健脾和胃的中藥,包括生黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、生薏苡仁、雞內(nèi)金、砂仁等。

      目前通過許多中醫(yī)藥在前列腺癌等諸多癌癥的治療中,可以看出中藥發(fā)揮著無可替代的作用。研究中藥的抑癌機(jī)制,亦成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)科研熱點(diǎn),中醫(yī)藥的介入不僅可以為臨床上用藥提供理論依據(jù),而且可以改善前列腺癌患者內(nèi)分泌治療出現(xiàn)耐藥及因不良反應(yīng)而不能耐受的情況,通過綜合考慮患者的預(yù)期壽命、病情、藥物不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)狀況以及患者對生活質(zhì)量的要求等因素,為患者制定個(gè)體化治療方案,以更好地實(shí)現(xiàn)內(nèi)分泌治療控制腫瘤的目標(biāo),對于中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤具有積極意義。

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