肝硬化門靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素

阮芳鳴，李弼民

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，南昌 330006

門靜脈血栓(portal vein thrombosis, PVT)是指發(fā)生在門靜脈主干及肝內(nèi)分支、腸系膜靜脈或脾靜脈的血栓。很多原因可以導(dǎo)致PVT，如肝硬化、腫瘤、炎癥、感染、骨髓增殖性疾病、外傷、外科干預(yù)等[1]，其中20%的PVT由肝硬化引起[2]。肝硬化伴食管胃靜脈曲張患者合并PVT更易出血，急性出血后止血失敗率更高，早期再出血率更高，對(duì)于肝移植患者，合并PVT將會(huì)增加肝移植技術(shù)上的困難，且肝移植后生存率更低。因此明確肝硬化PVT的危險(xiǎn)因素很重要，以便在臨床實(shí)踐工作中對(duì)其預(yù)防、早期識(shí)別和及時(shí)管理。

1 發(fā)病率

PVT在肝硬化患者中的發(fā)病率隨著診斷方法、研究人群、肝臟疾病嚴(yán)重程度的不同而不同。在外科及血管造影的診斷方式下，肝硬化PVT的發(fā)病率在0.6%～16 %，利用超聲診斷，其發(fā)病率在10%～25 %[3]。肝癌患者中發(fā)病率較高，在28%～34.8%[4-5]，代償期肝硬化患者發(fā)生PVT的概率為1%，失代償期肝硬化患者為8%～26%[6]。

2 肝硬化PVT形成的危險(xiǎn)因素

2.1 肝臟疾病的嚴(yán)重程度 MELD評(píng)分可有效評(píng)估肝臟疾病的嚴(yán)重程度，并可作為終末期肝病患者接受肝移植術(shù)的器官分配標(biāo)準(zhǔn)，主要由血清總膽紅素、血肌酐、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值以及肝硬化病因組成。Zocco等[7]進(jìn)行了一項(xiàng)包括100例肝硬化患者的前瞻性研究，在1年內(nèi)的隨訪中，10.9%的患者出現(xiàn)PVT，其中83.3%的PVT患者M(jìn)ELD評(píng)分>13分，沒有發(fā)展PVT且MELD評(píng)分>13分的患者有42.6%(P=0.012) 。在Abdel等[8]的研究中也發(fā)現(xiàn)，發(fā)生PVT的患者M(jìn)ELD評(píng)分>15分的患者較沒有發(fā)生PVT的患者多(76.5 vs 39.7%，P<0.001))，多因素分析發(fā)現(xiàn)MELD評(píng)分是PVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著MELD評(píng)分的增加，PVT的風(fēng)險(xiǎn)也增加。故臨床上應(yīng)積極改善肝功能相關(guān)指標(biāo)(如糾正國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能損傷情況等。

2.2 非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta blockers，NSBB)的使用 NSBB常用于靜脈曲張出血的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防，其原理是通過激動(dòng)β1受體減少心臟輸出量，激動(dòng)β2受體使內(nèi)臟血管收縮從而減少門靜脈的血流量[9-10]。有學(xué)者[11]認(rèn)為NSBB通過減少門靜脈血流量及減慢門靜脈血流速度促進(jìn)PVT形成。Zampino等[12]通過回顧性研究探討了肝硬化PVT形成的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)服用NSBB的患者發(fā)生PVT危險(xiǎn)度是未服用NSBB患者的17.8倍。最近Nery等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻縱向研究，結(jié)果顯示，服用NSBB使患者發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)增加10.56倍。最新的一項(xiàng)關(guān)于NSBB和肝硬化PVT形成關(guān)系的Meta分析[14]顯示，使用NSBB的患者發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)增加4.62倍，對(duì)于NSBB的種類、劑量及使用時(shí)間對(duì)PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響目前沒有相關(guān)研究。

2.3 門靜脈血流速度 Zocco等[7]的前瞻性研究中，83例肝硬化患者中有12例在1年內(nèi)發(fā)展為PVT，在6、12個(gè)月時(shí)發(fā)展為PVT的患者門靜脈血流速度越來越低，無PVT患者的門靜脈血流速度變化不大，而且12例患者基線門靜脈血流速度<15 cm/s的有91.7%，而沒有發(fā)展為PVT的患者門靜脈血流速度<15 cm/s的只有19.7%，多因素分析顯示門靜脈血流速度<15 cm/s 是PVT的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，使PVT形成的風(fēng)險(xiǎn)提高44.9 倍?？紤]到門靜脈血流速度與Child評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[15]，最近一項(xiàng)研究[16]通過匹配病例對(duì)照方法，控制了肝功能嚴(yán)重程度對(duì)門靜脈血流速度的混雜因素，證實(shí)了門靜脈血流速度<15 cm/s是PVT的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此臨床上彩色多普勒超聲可作為常規(guī)肝硬化PVT篩查工具。

2.4 肥胖、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相關(guān)肝硬化 早期Ayala等[17]探討了等待肝移植患者發(fā)生PVT的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)糖尿病、高脂血癥、肥胖與PVT的發(fā)生相關(guān)，其中肥胖使患者的PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加13倍。Stine等[18]在等待肝移植患者中發(fā)現(xiàn)存在PVT的患者非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化發(fā)生率為10.1%，而在沒有PVT的患者中發(fā)生率為6.0%(P<0.001)，且多因素分析時(shí)顯示非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化發(fā)生PVT是其他原因肝硬化的1.55倍。在其后續(xù)研究[19]中作者把NASH分為高風(fēng)險(xiǎn)NASH(年齡>60歲，BMI>30 kg/m2，且合并高血壓、糖尿病)和低風(fēng)險(xiǎn)NASH，探討了等待肝移植患者發(fā)生PVT在高風(fēng)險(xiǎn)NASH、低風(fēng)險(xiǎn)NASH及其他病因引起的肝硬化組間的情況并進(jìn)行了多因素分析，發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn) NASH 較其他病因引起的肝硬化發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)增加2.11倍，與低風(fēng)險(xiǎn)NASH相比，高風(fēng)險(xiǎn)NASH發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)增加[比值比=1.71, 95%可信區(qū)間: 1.49～1.96,P<0.001]，這可能和NASH發(fā)生氧化應(yīng)激引起促凝與抗凝失衡有關(guān)[16,20]。Hernandez等[21]利用生物電阻抗分析法間接測(cè)量?jī)?nèi)臟脂肪情況，其原理是脂肪組織不導(dǎo)電，脂肪含量越高，阻力越大，研究顯示，PVT患者的測(cè)量值大于沒有PVT患者(17.1 vs.14.5,P=0.036)，隨著測(cè)量值的升高，PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.2倍。以上說明NASH和PVT的發(fā)生關(guān)系密切，臨床上應(yīng)積極干預(yù)糖尿病、高血壓、高血脂以及肥胖等代謝相關(guān)問題。

2.5 遺傳性易栓癥 Poort等[22]在1996年發(fā)現(xiàn)在凝血酶原的mRNA第20 210位基因發(fā)生了G-A突變，稱之為凝血酶原20 210突變，突變后凝血酶原水平升高，從而導(dǎo)致血栓風(fēng)險(xiǎn)增加幾乎3倍。一項(xiàng)針對(duì)排除肝癌的肝硬化患者的研究[23]顯示，凝血酶原20 210突變患者PVT形成的風(fēng)險(xiǎn)增加5.949倍。Amitrano等[24]通過比較肝硬化合并PVT有突變組，肝硬化合并PVT有突變組以及肝硬化既沒有PVT也沒有突變組的凝血酶的水平，發(fā)現(xiàn)肝硬化合并PVT有突變組的凝血酶水平更高，證明了凝血酶原20 210突變使得凝血酶水平高，從而形成高凝狀態(tài)，最終形成PVT。凝血因子V Leiden 突變是凝血因子V基因在1691的位置上發(fā)生G-A突變，從而改變了凝血因子V上的活化蛋白C的裂解位點(diǎn)，因此活化蛋白C無法滅活凝血因子V，造成高凝狀態(tài)[25]。多項(xiàng)研究[26-27]表明以上2種基因突變率在肝硬化合并PVT者較肝硬化無PVT者高，但這2種基因突變常見于西方人群[28]。

2.6 門腔側(cè)支循環(huán) 門腔側(cè)支循環(huán)是門靜脈高壓持續(xù)促進(jìn)的結(jié)果，理論上，側(cè)支循環(huán)的開放因竊血效應(yīng)使得門靜脈血流速度減慢從而形成血栓，Maruyama等[29]通過測(cè)量側(cè)支血管的直徑、血流速度及血流量，探討PVT與側(cè)支循環(huán)的關(guān)系，結(jié)果顯示PVT組較無PVT組的最大的側(cè)支血管的直徑更大(7.6 mm vs 3.9 mm)、血流速度更快(15.6 cm/s vs 4.9 cm/s)、血流量更大(517.3 ml/min vs 148.6 ml/min)，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 多因素分析時(shí)血流量是PVT的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(風(fēng)險(xiǎn)比=3.992, 95%可信區(qū)間：3.697～4.415,P<0.000 1)，且血流量為398 ml/min是預(yù)測(cè)PVT的最佳截?cái)嘀怠?/p>

2.7 操作干預(yù)

2.7.1 硬化劑治療 在早期一段時(shí)間，內(nèi)鏡下硬化劑注射(endoscopic injection sclerotherapy, EIS)被用來治療食管靜脈曲張破裂出血，后來由于內(nèi)鏡下套扎術(shù)治療食管靜脈曲張出血效果優(yōu)于EIS，且副作用少，內(nèi)鏡下套扎術(shù)成為食管靜脈曲張內(nèi)鏡治療的一線方案，早期有研究[30-32]報(bào)道患者行EIS預(yù)防食管靜脈曲張出血和再出血后出現(xiàn)PVT，但大部分是一些病案報(bào)道，后來Politoske等[33]進(jìn)行了第1個(gè)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)接受EIS的患者和沒有接受患者的PVT發(fā)生率無差異。Amitrano等[34]對(duì)行EIS的患者隨訪，發(fā)現(xiàn)發(fā)生PVT的患者的凝血酶原20 210突變較沒有PVT的患者高，認(rèn)為EIS可能在PVT的形成中起到觸發(fā)作用。故臨床上應(yīng)盡可能避免使用EIS，且EIS術(shù)后需定期復(fù)查門靜脈血管彩超盡早發(fā)現(xiàn)PVT。

2.7.2 脾切除術(shù) 脾切除術(shù)常常用于治療由于脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致的三系減少的患者，或?qū)τ诜磸?fù)的靜脈曲張出血行脾切除術(shù)+斷流術(shù)。PVT在肝硬化脾切除術(shù)后發(fā)生并不少見，占20%～30%[35]。Qi等[36]發(fā)現(xiàn)，脾切除術(shù)后患者發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)是無脾切除術(shù)患者的10倍，且脾切除術(shù)后發(fā)生的PVT更嚴(yán)重(血管阻塞>50%)，更容易引起臨床癥狀，同時(shí)有研究[37]證實(shí)預(yù)防性的抗凝可以降低脾切除術(shù)后PVT的發(fā)生率?？紤]到肝硬化脾切除術(shù)后PVT的高發(fā)生率，臨床上應(yīng)嚴(yán)格控制手術(shù)適應(yīng)證及預(yù)防性使用抗凝治療[38]。

2.7.3 肝移植 PVT是肝移植最常見且嚴(yán)重的血管并發(fā)癥[39]，其發(fā)生率為3%～7%，且約一半患者需要再次行肝移植[40]，移植前存在PVT是術(shù)后發(fā)生PVT的危險(xiǎn)因素[41-42]，故術(shù)后密切隨訪監(jiān)測(cè)是必要的。

2.8 白蛋白水平 白蛋白水平與動(dòng)靜脈血栓發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)[43]，但它與肝硬化PVT的關(guān)系及機(jī)制不確定，Basili等[44]首次發(fā)現(xiàn)發(fā)生PVT患者的白蛋白水平更低，調(diào)整Child評(píng)分后，白蛋白水平是PVT的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且機(jī)制可能是干擾血小板的活化，這為預(yù)測(cè)和治療PVT提供了可能，但仍需要更多的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.9 抗凝與促凝 Zocco等[7]發(fā)現(xiàn)PVT患者中的蛋白C、蛋白S以及抗凝血酶3較正常人水平低，且隨著肝臟疾病嚴(yán)重程度而下降，Tripodi等[45]認(rèn)為門靜脈血栓的形成可能和Ⅷ因子的水平升高與蛋白C下降有關(guān)。然而，通過調(diào)整MELD評(píng)分消除混雜因素后，沒有發(fā)現(xiàn)其與PVT形成有關(guān)[46-47]。

3 結(jié)語

PVT在肝硬化患者中不少見，其對(duì)肝硬化患者特別是肝移植術(shù)后的預(yù)后具有重大影響，故識(shí)別肝硬化PVT形成的危險(xiǎn)因素并及時(shí)的預(yù)防PVT具有重要的臨床意義。綜上所述，肝功能嚴(yán)重程度、NSBB的使用、門靜脈血流速度、NASH相關(guān)肝硬化、白蛋白水平、脾切除術(shù)等均與PVT的形成有關(guān)，期待可以有更合理、更準(zhǔn)確的指標(biāo)來預(yù)測(cè)PVT的形成，以及建立更好的預(yù)測(cè)模型指導(dǎo)臨床。