潘亭亭，崔曉楠

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤科，遼寧 大連 116000

原發(fā)性肝癌主要由肝細(xì)胞癌(以下簡稱肝癌)、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌和混合型肝癌3種病理類型組成，其中肝細(xì)胞癌約占原發(fā)性肝癌的85%～90%以上[1]。肝癌早期癥狀不典型，確診時(shí)往往為中、晚期，90%的患者失去手術(shù)的機(jī)會，探索更有效的治療方案顯得尤為重要，現(xiàn)對近年晚期肝癌的藥物治療研究進(jìn)展作一綜述。

1 靶向治療

1.1 索拉非尼(sorafenib) 自2007年索拉非尼問世以來，國際范圍內(nèi)的肝癌患者的生存情況得到了一定程度的改善。根據(jù)2018年中國臨床腫瘤學(xué)會肝癌診療指南[2]推薦，索拉非尼可用于肝功能Child-Pugh A級或較好的B級(≤7分)的晚期肝癌患者。索拉非尼是一種多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑的口服藥，可以通過血小板源生長因子受體(PDGFR)和血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)抵抗腫瘤血管的生成，還可以通過阻斷Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞的增長和繁殖[3]。SHARP研究[4]是索拉非尼治療晚期肝癌的第1項(xiàng)Ⅲ期全球多中心臨床研究，將所納入的602例未接受過全身治療的晚期肝癌患者隨機(jī)分為索拉非尼組和安慰劑組，結(jié)果顯示，索拉非尼組與安慰劑組患者的中位總生存時(shí)間(mOS)分別為10.7個(gè)月和7.9個(gè)月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(mTTP)分別為5.5個(gè)月和2.8個(gè)月，1年生存率分別為44%和33%。索拉非尼不良反應(yīng)主要為腹瀉、體質(zhì)量減輕、手足皮膚反應(yīng)和低磷血癥。在亞太地區(qū)開展的Oriental研究[5]中，索拉非尼組與安慰劑組患者的mOS分別為6.5個(gè)月和4.2個(gè)月，mTTP分別為2.8個(gè)月和1.4個(gè)月。上述2項(xiàng)研究均證實(shí)索拉非尼能夠延緩腫瘤進(jìn)展，延長患者的生存期。目前，索拉非尼已被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、中國臨床腫瘤學(xué)會等多國權(quán)威組織的臨床實(shí)踐指南推薦為肝癌靶向治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

1.2 侖伐替尼(lenvatinib) 侖伐替尼的主要靶點(diǎn)是VEGFRl-3、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)1-4、PDGFRα、RET和KIT，能夠阻斷血管生成。Ikeda等[6]開展的一項(xiàng)單臂開放多中心Ⅱ期研究，入組標(biāo)準(zhǔn)為不可手術(shù)切除或局部治療的晚期肝癌患者，該研究證實(shí)侖伐替尼在治療晚期肝癌方面具有可控不良事件的高抗腫瘤活性，mTTP和mOS分別為7.4個(gè)月和18.7個(gè)月。隨后進(jìn)行的一項(xiàng)侖伐替尼與索拉非尼比較的REFLECT研究[7]，是過去10年來首次確認(rèn)索拉非尼替代療法的非劣效性研究，共納入954例不可手術(shù)切除的晚期肝癌患者，侖伐替尼組與索拉非尼組的mOS分別為13.6個(gè)月和12.3個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期(mPFS)分別為7.4個(gè)月和3.7個(gè)月，mTTP分別為8.9個(gè)月和3.7個(gè)月。目前，侖伐替尼已被美國、歐洲、中國等多國批準(zhǔn)用于晚期肝癌的一線治療。

1.3 瑞戈非尼(regorafenib) 瑞戈非尼的靶點(diǎn)包括VEGFRl-3、Tie2、PDGFRβ、FGFR1、RAF-1、KIT、RET和Braf等[8]，具有阻斷血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及免疫調(diào)節(jié)等作用。RESORCE研究[9]為一項(xiàng)國際多中心Ⅲ期臨床研究，納入索拉非尼治療后失敗的肝癌患者，結(jié)果顯示，瑞戈非尼組與安慰劑組患者mTTP分別為3.2個(gè)月和1.5個(gè)月，客觀緩解率(ORR)分別為11%和4%，疾病控制率(DCR)分別為65%和36%，mOS分別為10.6個(gè)月和7.8個(gè)月。瑞格非尼常見的不良反應(yīng)為高血壓、手足皮膚反應(yīng)、疲勞和腹瀉。目前，瑞格非尼已被歐美地區(qū)國家和我國批準(zhǔn)用于晚期肝癌的二線治療。

1.4 卡博替尼(cabozantinib) 卡博替尼是一種口服的多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，主要靶點(diǎn)包括MET、VEGFR1-3、NTRK、RET、AXL和KIT，適用于甲狀腺癌、腎癌。CELESTIAL研究[10]為一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，納入曾接受索拉非尼治療且在至少一線系統(tǒng)治療后病情進(jìn)展的707例肝癌患者，結(jié)果顯示，卡博替尼組與安慰劑組患者的OS分別為10.2個(gè)月和8.0個(gè)月，mPFS分別為5.2個(gè)月和1.9個(gè)月，在之前僅有索拉非尼治療的亞組中，卡博替尼與安慰劑組患者的mOS分別為11.3個(gè)月和7.2個(gè)月，mPFS分別為5.5個(gè)月和1.9個(gè)月?？ú┨婺岢Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)有手足皮膚反應(yīng)、高血壓、AST水平升高等。該研究為晚期肝癌的二線治療提供了新的選擇。

1.5 雷莫蘆單抗(ramucirumab) 雷莫蘆單抗是一種抗VEGFR2的完全人源化的IgG1單克隆抗體，高度選擇性的結(jié)合VEGFR-2的胞外結(jié)構(gòu)域，阻斷VEGF配體結(jié)合和受體的激活[11]。REACH研究[12]為一項(xiàng)全球的隨機(jī)、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，納入索拉非尼治療后進(jìn)展或無法耐受而停藥的565例肝癌患者，雷莫蘆單抗組與安慰劑組患者的mOS分別為9.2個(gè)月和7.6個(gè)月。隨后開展的REACH-2[13]研究，納入索拉非尼治療后進(jìn)展及AFP濃度≥400 ng/ml的晚期肝癌患者292例，結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗組與安慰劑組患者的mOS分別為8.5個(gè)月和7.3個(gè)月，mPFS分別為2.8個(gè)月和1.6個(gè)月，該研究提示雷莫蘆單抗在改善AFP≥400 ng/ml的晚期肝癌患者在生存時(shí)間上顯著獲益，且具有良好的耐受性和可控的安全性。

2 化療

全身化療是肝癌的傳統(tǒng)治療方式，但由于肝癌對化療的敏感性低，且肝癌患者的肝損傷影響化療藥物代謝，因此肝癌的化療效果在臨床實(shí)際中并不理想。EACH研究[14]為一項(xiàng)涉及多個(gè)國家的371例不可手術(shù)切除的晚期肝癌患者的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOX4組與單藥阿霉素組患者的mPFS分別為2.93個(gè)月和1.77個(gè)月，ORR分別為8.15%和2.67%，OS分別為6.47個(gè)月和4.90個(gè)月。其中，279例中國患者的mOS分別為5.7個(gè)月和4.3個(gè)月，短于EACH研究整體人群，可能與中國患者存在較多的HBV感染有關(guān)，中國與EACH整體人群的HBV感染史分別為95.34%和91.37%[15]。2013年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)將FOLFOX4(奧沙利鉑+5-氟脲嘧啶+亞葉酸鈣)方案用于治療晚期肝癌。魯文權(quán)[16]等研究顯示，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑組較FOLFOX4方案組的DCR明顯提高 (56.76% vs 40.54%)、腫瘤標(biāo)志物(AFP、CEA、CA19-9、組織多肽抗原)水平明顯降低。袁云等[17]納入78例晚期肝癌患者，結(jié)果顯示，XELOX(卡培他濱+奧沙利鉑)組患者的TTP和PFS均高于FOLFOX組，且前者不良反應(yīng)發(fā)生率低，遠(yuǎn)期生存質(zhì)量有所改善。

3 免疫治療

肝癌的免疫治療作為一種新的替代療法已成為國內(nèi)外研究熱點(diǎn)。免疫治療的主要藥物為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，主要包括程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)及其配體(PD-L1)。PD-1在免疫應(yīng)答效應(yīng)階段扮演著重要角色，PD-1的配體主要包括PD-L1和PD-L2。2002年，Iwai等[18]的鼠腫瘤細(xì)胞系研究結(jié)果顯示，具有潛在免疫原性的腫瘤細(xì)胞之所以能夠逃避宿主的免疫應(yīng)答可能是由于PD-L1的表達(dá)，因此通過阻斷PD-1與PD-L1的相互作用可能為腫瘤的免疫治療提供新的治療策略。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療癌癥的抗PD-1/PD-L1抗體主要有以下5種：納武利尤單抗(nivolumab，O藥)、帕博利珠單抗(pembrolizumab，K藥)、阿特珠單抗(atezolizumab，T藥)、阿維單抗(avelumab，B藥)和德瓦魯單抗(durvalumab，I藥)，其中O藥和K藥的臨床應(yīng)用較為廣泛。

3.1 納武利尤單抗 納武利尤單抗是第一種被用于治療晚期肝癌的PD-1單克隆抗體。CheckMate-040研究[19]是一項(xiàng)多中心單臂 Ⅰ/Ⅱ 期臨床研究，262例晚期肝癌患者被分為劑量遞增組(48例，0.1 mg～10 mg/kg)與劑量擴(kuò)展組(214例，3 mg/kg)，結(jié)果顯示，總體ORR為16.8%，未經(jīng)索拉非尼治療的患者mOS為28.6個(gè)月，經(jīng)索拉非尼治療失敗的患者，mOS在劑量遞增組和劑量擴(kuò)展組分別為15.0個(gè)月和15.6個(gè)月。該研究還發(fā)現(xiàn)，無論P(yáng)D-L1是否表達(dá)，腫瘤均有一定程度的緩解。2017年，納武利尤單抗被FDA批準(zhǔn)用于晚期肝癌的二線治療。

3.2 帕博利珠單抗 帕博利珠單抗是一種抗PD-1人源化的單克隆抗體。KEYNOTE-224研究[20]為一項(xiàng)非隨機(jī)、國際多中心Ⅱ期臨床研究，納入索拉非尼治療失敗的肝癌患者中有104例接受帕博利珠單抗治療，結(jié)果顯示，完全緩解1%(1例)及部分緩解 16%(17例)，疾病穩(wěn)定44%(46例)和疾病進(jìn)展 33%(34例)，不可評估為6%(6例)，mPFS、mOS分別為4.9個(gè)月、12.9個(gè)月，不良反應(yīng)主要是ALT、AST水平升高、疲勞等。綜上所述，帕博利珠單抗對既往接受過索拉非尼治療的晚期肝癌患者有效，且耐受性較好，提示該藥可能成為晚期肝癌患者的二線治療方案之一。

4 中醫(yī)中藥

中藥是綜合治療癌癥的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，雖然起效較為緩慢，但不良反應(yīng)輕，適合長期使用[21-22]。目前，國家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)多種中藥用于晚期肝癌的治療，包括華蟾素、欖香烯、槐耳顆粒等。陳曉樂等[23]在150例肝癌患者中發(fā)現(xiàn)健脾理氣方聯(lián)合華蟾素較未使用華蟾素者mPFS和mOS明顯延長。周廣磊等[24]將78例晚期肝癌患者隨機(jī)分為2組，對照組服用索拉非尼，治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合欖香烯注射液0.6g，1次/d，2個(gè)月后治療組mOS、ORR、DCR、肝功能指標(biāo)改善均明顯優(yōu)于對照組。槐耳顆粒對肝癌術(shù)后具有一定的調(diào)控作用。蔣蕊[25]觀察44例肝癌栓塞化療后患者發(fā)現(xiàn)，槐耳顆粒組的并發(fā)癥發(fā)生率較對照組明顯降低，治療組IgA、IgG、IgM、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的改善情況也優(yōu)于對照組，提示槐耳顆粒在調(diào)節(jié)免疫功能、控制腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移方面有一定作用。但上述研究仍缺乏嚴(yán)密設(shè)計(jì)、多中心的臨床試驗(yàn)資料。此外，丹參酮Ⅱ[26]、復(fù)方苦參注射液[27]目前亦有研究表明具有抑制肝癌細(xì)胞增殖作用，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

5 內(nèi)分泌治療

有報(bào)道[28]稱，長期口服避孕藥的女性其肝局灶結(jié)節(jié)性增生、肝腺瘤和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，提示性激素可能參與肝癌的發(fā)生、發(fā)展。部分肝癌患者雌激素受體(ER)表達(dá)陽性，因此有學(xué)者[29]認(rèn)為肝癌是一種雌激素依賴性腫瘤。他莫昔芬(tamoxifen, TAM)為人工合成的非甾體類抗雌激素藥，通過與雌激素競爭ER發(fā)揮抗雌激素作用。臨床上，TAM常用于ER陽性乳腺癌的輔助治療，但其在肝癌的應(yīng)用研究較少，療效尚不明確。針對部分肝癌組織中可見ER陽性，已有學(xué)者開展了肝癌內(nèi)分泌治療的觀察研究。Farinati等[30]將38例肝細(xì)胞癌患者分為TAM治療組與對照組，TAM組與對照組12個(gè)月存活率分別為22%和5%，53%TAM組患者的AFP水平下降，在該亞組中，存活期進(jìn)一步延長，腫瘤體積、乳酸脫氫酶和堿性磷酸酶水平緩慢升高，表明疾病進(jìn)展緩慢但持續(xù)，提示抗雌激素治療似乎對緩解無法切除或無法治愈的肝癌有益。鄭天榮等[31]將51例中晚期肝癌分為TAM治療組和對照組，治療組ER陽性與治療組ER陰性、對照組ER陽性及ER陰性相比，AFP水平下降50%、病灶縮小50%者明顯增加。一項(xiàng)來自亞太地區(qū)329例肝癌患者的多中心雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)[32]顯示，安慰劑、TAM(60 mg/d)和TAM(120 mg/d)組的3個(gè)月生存率分別為44%、41%和35%，提示TAM不僅不能延長無法手術(shù)的晚期肝癌患者的生存期，而且隨著劑量的增加可能會對其產(chǎn)生越來越嚴(yán)重的影響。一項(xiàng)關(guān)于TAM薈萃分析[33]納入7項(xiàng)試驗(yàn)的898例患者，結(jié)果顯示，TAM未顯示出抗腫瘤作用，也未見生存獲益，僅有低質(zhì)量的試驗(yàn)顯示存活率可提高1年。因此，目前尚無有力證據(jù)將TAM作為肝癌管理的一部分，仍需高質(zhì)量的、多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

6 姑息支持治療

晚期肝癌患者往往合并腹水、消化道出血等多種并發(fā)癥，精神和身體均飽受折磨，因此臨床應(yīng)高度重視姑息支持治療，主要包括積極給予鎮(zhèn)痛、糾正貧血、低蛋白血癥、加強(qiáng)營養(yǎng)及心理治療等。在我國，肝癌大多由“肝炎-肝硬化-肝癌三部曲”進(jìn)展而來，因此臨床還應(yīng)高度重視基礎(chǔ)肝病，積極開展抗病毒、保肝、利膽等治療。在選擇鎮(zhèn)痛、保肝藥物時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者病情需要、肝功能狀態(tài)、藥物毒副作用等因素綜合考慮。

7 小結(jié)

本文主要對晚期肝癌患者的藥物治療方面進(jìn)行了概述，包括化療、靶向、免疫、中藥及內(nèi)分泌治療，尤其是靶向藥物和免疫藥物的問世為肝癌患者帶來了新的希望，能夠改善患者生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間。臨床上，應(yīng)結(jié)合患者的具體情況選擇最佳的治療方案，最大程度地使患者受益。