廖瑞蓮

(中山大學(xué)中山眼科中心臨床研究中心，廣州 510060)

臨床試驗(yàn)是新產(chǎn)品上市的必經(jīng)階段，各期臨床試驗(yàn)的資料是產(chǎn)品審查的關(guān)鍵內(nèi)容，是藥物注冊(cè)上市的主要依據(jù)。臨床試驗(yàn)的質(zhì)量直接關(guān)系到人民群眾的生命安全[1]。2015年7月22日國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA；前身China Food and Drug Administration，CFDA)組織對(duì)已申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品開展臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查工作，當(dāng)時(shí)1 622個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)，其中193個(gè)免臨床，余下的應(yīng)該進(jìn)行自查核查的藥物項(xiàng)目共1 429個(gè)。截至2016年2月22日，企業(yè)主動(dòng)撤回1 136個(gè)，占需要自查核查總數(shù)的79%，撤回和不通過的項(xiàng)目合計(jì)1 184個(gè)，占需要自查核查總數(shù)的83%。截至2016年3月1日，僅剩224個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)(扣除免臨床)[2]，這就是行業(yè)的“722 風(fēng)暴”。722 風(fēng)暴后，行業(yè)內(nèi)逐漸衍生出臨床試驗(yàn)現(xiàn)場管理組織(site management organization，SMO)、稽查等服務(wù)，以提高項(xiàng)目的質(zhì)量。經(jīng)過幾年時(shí)間的沉淀，目前項(xiàng)目的質(zhì)量有了很大的提高，但在項(xiàng)目質(zhì)量控制(以下簡稱質(zhì)控)過程中，仍然發(fā)現(xiàn)很多問題，有待進(jìn)一步解決。中山大學(xué)中山眼科中心于2013年9月被NMPA批準(zhǔn)為國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，2017年5月完成機(jī)構(gòu)復(fù)核，2018年10月完成醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案，2020年1月完成藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案，認(rèn)定專業(yè)為眼科。近幾年眼科出現(xiàn)了很多大型多中心臨床試驗(yàn)，如雷珠單抗治療新生血管年齡相關(guān)性黃斑變性(agerelated macular degeneration，AMD)，康柏西普治療糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)等，有力促進(jìn)了眼科臨床試驗(yàn)的大力發(fā)展，也使眼底病的治療獲得了重大的突破[3]。本文統(tǒng)計(jì)722風(fēng)暴之后本機(jī)構(gòu)承擔(dān)的藥物和醫(yī)療器械(含診斷試劑)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問題，分析和探討其產(chǎn)生的原因，同時(shí)針對(duì)眼科專業(yè)的特殊性，提出整改措施，為規(guī)范臨床試驗(yàn)執(zhí)行做好鋪墊。

1 統(tǒng)計(jì)方法、范圍及內(nèi)容

1.1 統(tǒng)計(jì)方法

本文采用頻數(shù)(百分比)方法來描述質(zhì)控問題。

1.2 統(tǒng)計(jì)范圍

本次統(tǒng)計(jì)2015年1月1日至2020年4月30日，本機(jī)構(gòu)共承擔(dān)臨床試驗(yàn)58項(xiàng)，其中藥物類31項(xiàng)，醫(yī)療器械類27項(xiàng)(含診斷試劑)。收集整理項(xiàng)目實(shí)施過程中質(zhì)控的問題，并將其分類整理(表1，2)。

1.3 統(tǒng)計(jì)內(nèi)容

機(jī)構(gòu)質(zhì)控員在項(xiàng)目啟動(dòng)、首例入組、中期入組(入組例數(shù)達(dá)半數(shù))、結(jié)題及其他節(jié)點(diǎn)質(zhì)控，通過查閱研究者文件夾、受試者文件夾、知情同意書、產(chǎn)品管理等資料來了解項(xiàng)目實(shí)施的篩選、入組、產(chǎn)品發(fā)放、隨訪等環(huán)節(jié)是否按照方案和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operating procedure，SOP)執(zhí)行。通過查閱醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)、實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)(laboratory information management system，LIS)、醫(yī)學(xué)影像信息系統(tǒng)(picture archiving and communication system，PACS)等信息系統(tǒng)溯源各項(xiàng)檢查記錄。根據(jù)醫(yī)囑、產(chǎn)品發(fā)放、回收記錄表等表單檢查產(chǎn)品的使用是否規(guī)范。通過審核生物樣品采集、接收、處理、保存等相關(guān)信息記錄來確認(rèn)是否符合方案和SOP的規(guī)定[1]。

表1 項(xiàng)目數(shù)量Table 1 Number of projects

表2 臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制問題Table 2 Quality control problems in clinical trails

2 統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.1 存在問題

機(jī)構(gòu)質(zhì)控員對(duì)58個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行89次質(zhì)控，主要包括下面問題。

方案依從性：1)受試者不符合入選標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)仍入組；2)訪視缺失或超窗；3)訪視漏查或檢查不符合方案和SOP要求；4)使用方案違禁用藥；5)結(jié)果異常未對(duì)受試者進(jìn)行隨訪。

原始記錄，病例報(bào)告表(case report form，CRF)：1)填寫不完整、不規(guī)范、不準(zhǔn)確；2)與CRF中數(shù)據(jù)不一致；3)合并用藥漏記或者記錄不全；4)嚴(yán)重不良事件、不良事件漏記；5)日記卡填寫不齊全。

溯源：1)受試者信息不完整，缺少受試者姓名、性別等信息；2)報(bào)告時(shí)間邏輯有誤；3)溯源的實(shí)驗(yàn)室記錄與紙質(zhì)版不一致；4)研究者未對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行閱讀和判斷臨床意義；5)驗(yàn)單無法溯源。

知情同意書：1)信息填寫不完整，倫理聯(lián)系方式未填，受試者和研究者漏填聯(lián)系方式、日期；2)未記錄知情過程；3)受試者和研究者筆跡一樣，代簽；4)特殊人群(包括兒童、弱視受試者等)簽署不符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(good clinical practice，GCP)要求；5)知情簽署日期晚于篩選日期。

產(chǎn)品管理：1)未按要求對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行溫度、濕度監(jiān)控；2)產(chǎn)品超過保存要求后，未按要求上報(bào)及評(píng)估產(chǎn)品可用性；3)產(chǎn)品未經(jīng)過倫理備案就使用；4)處方填寫不完整，藥品管理員未簽字；5)產(chǎn)品進(jìn)銷存不一致；6)產(chǎn)品超過有效期未回收。

人員問題：1)研究者缺少簡歷，GCP，執(zhí)業(yè)證書等文件；2)人員職責(zé)分工不合理，臨床研究協(xié)調(diào)員(clinical research coordinator，CRC)執(zhí)行醫(yī)學(xué)判斷工作；3)研究者未被授權(quán)或授權(quán)時(shí)間晚于參加試驗(yàn)時(shí)間。

從表2可以看出：原始資料，CRF問題的占比最大(＞50%)，質(zhì)控過程中發(fā)現(xiàn)抽查的病例基本存在問題，這反映出執(zhí)行環(huán)節(jié)的不嚴(yán)謹(jǐn)，填寫標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，甚至很多填寫不符合方案的要求，項(xiàng)目沒準(zhǔn)備好就匆忙啟動(dòng)，相關(guān)培訓(xùn)工作不到位；其次是方案依從性和知情同意書問題，這部分問題相較于722風(fēng)暴之前有明顯改善，722風(fēng)暴之前很多項(xiàng)目組為了促進(jìn)度，出現(xiàn)知情同意書代簽，大量受試者誤納，隨訪檢查大比例遺漏、超窗等問題。而現(xiàn)在更多的是規(guī)范性問題。接下來是溯源的問題，隨著這幾年醫(yī)院信息技術(shù)的快速發(fā)展，信息化在醫(yī)院發(fā)揮著越來越重要的地位，系統(tǒng)也趨于完善，無法溯源的比例很少，發(fā)現(xiàn)更多的是不完整、不一致等問題；人員方面，受制于醫(yī)療模式，醫(yī)生更偏重于臨床，對(duì)于研究的投入程度顯然不夠，申辦方/合同研究組織(contract research organization，CRO)求著研究者做項(xiàng)目的困境仍然沒有改善。不過隨著近幾年SMO的大力發(fā)展，CRC成為了項(xiàng)目中不可或缺的角色，協(xié)助研究者分擔(dān)很多工作，這也是項(xiàng)目質(zhì)量提高的重要原因。最后是產(chǎn)品管理問題，隨著各機(jī)構(gòu)GCP藥房的成立，產(chǎn)品的管理有專門的地方、專職人員負(fù)責(zé)，在產(chǎn)品管理上出現(xiàn)的問題較少。

眼科臨床試驗(yàn)的受試者主要來源于門診，住院患者占的比例很低，中心推行日間病房模式，因此較少住院病歷的問題；其次受制于?？漆t(yī)院的原因，檢查項(xiàng)目有限，大部分均為常規(guī)檢查，其他檢查無法進(jìn)行，需要外送至第三方檢測(cè)公司或去其他醫(yī)院進(jìn)行，獲取結(jié)果的時(shí)間延后，從而導(dǎo)致一些方案依從性、結(jié)果無法溯源等問題。

2.2 原因分析

在項(xiàng)目執(zhí)行過程中，研究者對(duì)GCP的理解不夠充分，意識(shí)淡薄，臨床工作繁忙，無暇顧及臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，分工不明確，過于依賴臨床監(jiān)查員(clinical research associate，CRA)和CRC，存在代工現(xiàn)象；申辦者/CRO過于注重入組速度，容易忽視質(zhì)量，CRA素質(zhì)參差不齊，質(zhì)量控制體系缺乏或者不完善；機(jī)構(gòu)監(jiān)管力度不夠，質(zhì)控員無法發(fā)現(xiàn)專業(yè)性問題，質(zhì)控力度有限，使項(xiàng)目的質(zhì)量在各個(gè)環(huán)節(jié)均無法保障，帶來隱患。

3 解決措施

3.1 加強(qiáng)培訓(xùn)，強(qiáng)化計(jì)劃-執(zhí)行-檢查-處理循環(huán)的應(yīng)用

臨床試驗(yàn)離不開培訓(xùn)，無論是基礎(chǔ)的GCP培訓(xùn)，還是項(xiàng)目的培訓(xùn)都影響著項(xiàng)目的質(zhì)量。臨床試驗(yàn)的實(shí)施是個(gè)計(jì)劃-執(zhí)行-檢查-處理(Plan-Do-Check-Action，PDCA)循環(huán)的過程[4]，總結(jié)失敗的教訓(xùn)并制訂糾正措施，再培訓(xùn)讓循環(huán)不斷運(yùn)轉(zhuǎn)，從而達(dá)到保證項(xiàng)目質(zhì)量的目的。

3.2 加強(qiáng)質(zhì)控，豐富質(zhì)控模式

目前常規(guī)質(zhì)控停留在資料檢查、整改和反饋的流程，其問題獲取有一定滯后性，效率有待提高，在現(xiàn)有模式的基礎(chǔ)上，可以根據(jù)項(xiàng)目和中心實(shí)際情況，增加現(xiàn)場質(zhì)控、協(xié)同訪視等新模式，提前根據(jù)項(xiàng)目特殊性、既往項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)制定質(zhì)控計(jì)劃，有針對(duì)性的進(jìn)行質(zhì)量控制。

3.3 構(gòu)建質(zhì)量控制體系

項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)是不可避免的，每個(gè)項(xiàng)目均有其特殊性，例如住院的項(xiàng)目，需要重點(diǎn)關(guān)注住院病歷；再如隨訪頻繁的項(xiàng)目，需要重點(diǎn)預(yù)防失訪、超窗等。實(shí)際質(zhì)控過程中卻發(fā)現(xiàn)不同項(xiàng)目組的處理方法大相徑庭，分析其原因無非是人或體系的問題，一定程度上人員的選擇是被動(dòng)的，體系的建立卻是主動(dòng)。近幾年質(zhì)量控制體系建立的理念已經(jīng)在行業(yè)內(nèi)流行，無論是機(jī)構(gòu)還是申辦方，都逐步建立了自己的質(zhì)量體系，但仍然有很多新機(jī)構(gòu)、規(guī)模小的申辦方單靠幾個(gè)人撐起項(xiàng)目；也有很多建立了質(zhì)量體系，但流于形式，沒有與實(shí)際情況接軌。因此應(yīng)當(dāng)建立具備可操作性、適配性、時(shí)效性、基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理體系。借助體系的力量規(guī)范項(xiàng)目、人員，以達(dá)到提高項(xiàng)目質(zhì)量的目的。

3.4 加強(qiáng)產(chǎn)品管理

從申辦方發(fā)出產(chǎn)品，至中心產(chǎn)品管理員接收、保存、發(fā)放、回收，到最后產(chǎn)品的回收和銷毀，全流程加強(qiáng)管理，確保每個(gè)環(huán)節(jié)有復(fù)核，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題[5]。

3.5 培訓(xùn)專業(yè)研究團(tuán)隊(duì)，明確人員分工

制度，SOP和具體事務(wù)都需要人去完成，要保證有足夠經(jīng)過GCP培訓(xùn)的研究人員投入，否則一切都是空談[6]。項(xiàng)目的運(yùn)行是團(tuán)隊(duì)工作，單靠質(zhì)控員或研究者的努力和一時(shí)熱情是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，需要在項(xiàng)目實(shí)施前，按照試驗(yàn)合同、醫(yī)院管理制度明確各試驗(yàn)人員(包括主要研究者、協(xié)調(diào)研究者、產(chǎn)品管理員、協(xié)調(diào)員、監(jiān)查員等)職責(zé)和分工，項(xiàng)目實(shí)施過程中監(jiān)督，保證各司其職。

4 結(jié)語

臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理一直是個(gè)討論不完的話題，伴隨著今年4月份新版GCP的出臺(tái)，里面對(duì)于項(xiàng)目質(zhì)量有更新的要求。質(zhì)量控制體系、監(jiān)查計(jì)劃、稽查計(jì)劃、基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查[7]等來源于三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則-藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(ICHGCP)的詞語寫入規(guī)范中，意味著對(duì)于項(xiàng)目的質(zhì)量有著更高的要求，無論是申辦方/CRO還是機(jī)構(gòu)，都要沉淀下來去學(xué)習(xí)GCP，按照新的要求去梳理SOP、體系，從而提高質(zhì)量管理能力。嚴(yán)格執(zhí)行規(guī)范化管理和質(zhì)量控制，才能保證臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，數(shù)據(jù)和結(jié)果的科學(xué)、真實(shí)、可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益和安全，才能保證臨床試驗(yàn)的高質(zhì)量完成。我們努力做好臨床試驗(yàn)各個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制，保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性和真實(shí)性，才能保障藥品上市后的安全性。