劉輝，酈曉霞，樊佳奇

(杭州醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院，浙江省人民醫(yī)院眼科，杭州 310014)

糖尿病是發(fā)達國家常見的內(nèi)分泌疾病，全世界人群患病率約為8.3%，在全球的患病率很高，且處于快速增長階段。隨著經(jīng)濟水平的發(fā)展，我國的糖尿病發(fā)病率也逐年上升[1]。國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計顯示2013年全球的糖尿病患者已有3.82億，其中，中國是全球20～79歲糖尿病患者最多的國家[2-3]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，目前已成為我國僅次于白內(nèi)障的第二位致盲眼病[4]。

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是DR的常見表現(xiàn)，DME是糖尿病患者視力下降的主要原因，視網(wǎng)膜微血管病變是導(dǎo)致DME的主要病理變化，可造成眼內(nèi)血-視網(wǎng)膜屏障損害，血管通透性增加，最終導(dǎo)致黃斑水腫，視力受到損害。DME最重要的病理變化為微血管病變，發(fā)病機制主要與長期存在的糖代謝異常、氧化應(yīng)激以及炎性反應(yīng)有關(guān)。目前關(guān)于DME的臨床治療多采用黃斑格柵激光光凝或玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物。眼底激光治療經(jīng)濟實惠，但治療后患者可能出現(xiàn)視網(wǎng)膜滲漏、視力無明顯改善，臨床未能獲得滿意療效。玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF可提高多數(shù)患者的視力，但也存在黃斑水腫短期反復(fù)發(fā)作、治療費用高等問題。本研究將黃斑格柵激光光凝和口服芪明顆粒治療聯(lián)合起來，觀察該聯(lián)合療法對患者血液流變學(xué)的影響及改善眼底病變的臨床療效，探索一條更為經(jīng)濟、更為適合我國國情的DME的治療方法。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2016年5月至2018年1月在浙江省人民醫(yī)院眼科就診的年齡≥18歲、患1型或2型糖尿病、因DME導(dǎo)致的視力損害的中國患者共56例。按隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合治療組和激光治療組，每組28例。本研究獲浙江省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準同意(批號：2016KY129)，所有參加本研究的患者簽署知情同意書。

患者須滿足以下所有納入標準才有資格入選本研究：1)知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書者；2)年齡≥18歲的中國男性或女性患者；3)根據(jù)1999年的世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)制定的糖尿病診斷標準和糖代謝狀態(tài)分類標準[5]，確診為1型或2型糖尿病者；4)近3個月內(nèi)治療糖尿病的方案療法已穩(wěn)定，研究隨訪定期監(jiān)測血糖，血糖控制穩(wěn)定者；5)根據(jù)2014年最新的《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南》里糖尿病視網(wǎng)膜病變的診斷標準[6]，患者至少有一眼因彌漫性DME視力受損。排除標準：1)不能遵循研究方案或隨訪程序者；2)活動性的增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變；3)篩選時，合并有可能給研究結(jié)果的解釋造成混淆、損害視力或需要藥物或手術(shù)干預(yù)的眼病，如屈光間質(zhì)明顯混濁、任何其他的黃斑病變、眼底血管阻塞性疾病、視網(wǎng)膜脫離及視盤病變等；4)篩選前3個月內(nèi)進行過全身的抗VEGF藥物治療等已知對DME有治療作用的其他藥物治療；5)篩選前3個月內(nèi)研究眼曾行眼部抗VEGF治療或皮質(zhì)類固醇激素治療或黃斑格柵激光光凝治療；6)肝功能異常者、妊娠和哺乳期婦女。

1.2 方法

對照組采用波長577 nm黃色激光(VISION ONE量子芯片多波長激光機，科以人)，依照改良的ETDRS指導(dǎo)原則[7]進行黃斑格柵激光光凝：對距中心小凹500～3 000 μm內(nèi)的黃斑水腫區(qū)域內(nèi)的無灌注區(qū)及其周圍彌漫滲漏采用格柵光凝，光斑直徑＜200 μm，強度為淡灰色，彼此間隔1個光斑直徑。對距中心小凹500～3 000 μm范圍內(nèi)的黃斑水腫區(qū)域內(nèi)的微動脈瘤樣擴張采用光斑直徑50～100 μm，波長577 nm黃光，曝光時間0.1 s，直接對微血管瘤樣擴張部或滲漏區(qū)光凝，對于毛細血管瘤樣擴張采用直徑＞50 μm的光斑直接光凝，直至微血管瘤樣擴張部變暗，激光斑之間的間隔為激光斑寬度的2～3倍。治療區(qū)距離黃斑中心500～3 000 μm范圍內(nèi)，直接針對視網(wǎng)膜增厚區(qū)的微動脈瘤進行光凝。聯(lián)合治療組在激光治療組治療方案的基礎(chǔ)上，在黃斑格柵激光治療的同時，開始口服芪明顆粒(由浙江萬馬藥業(yè)有限公司生產(chǎn))，每次沖服4.5 g，每日3次，連續(xù)口服6個月。治療前后患者使用的基礎(chǔ)降糖藥不變。

1.3 觀察指標

兩組分別在治療前、治療第1個月、3個月及6個月后進行最佳矯正視力(國際標準對數(shù)視力表檢測)、裂隙燈、眼底鏡、眼底照相、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查，在治療前和治療第6個月進行眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)檢查，并記錄黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(macular center thickness，CMT)。對比兩組治療前后的視力恢復(fù)情況、眼底出血點及滲出吸收情況、FFA下黃斑熒光滲漏改善情況和OCT下黃斑厚度減輕程度等情況。在治療前和治療后第6個月分別應(yīng)用血液黏度測試儀檢測兩組患者治療前后的血液流變學(xué)指標，包括全血黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數(shù)和纖維蛋白原等。同時記錄患者在治療期間出現(xiàn)的眼部及全身的不適和可能的并發(fā)癥。

1.4 綜合療效評價標準

在治療后第6個月對DME治療的綜合療效進行評定，評定標準如下：1)顯效。①視力提高≥2行字母；②眼底檢查或照相示眼底出血、滲出、微血管瘤3項中有2項嚴重等級降低1個級別或消失；③FFA顯示視網(wǎng)膜平均循環(huán)時間明顯縮短，或視網(wǎng)膜毛細血管無灌注區(qū)明顯縮小，或血管滲漏和黃斑水腫程度明顯減輕或消失；④OCT顯示黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度較基線減少≥150 μm。2)有效。①視力提高在1行字母以內(nèi)；②眼底檢查示眼底出血、滲出、微血管瘤3項中有1項嚴重等級降低1個級別或消失；③FFA顯示視網(wǎng)膜平均循環(huán)時間縮短，或黃斑水腫減輕，或視網(wǎng)膜毛細血管無灌注區(qū)縮小，或血管滲漏減少或消失；④OCT顯示黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度較基線減少在150 μm以內(nèi)。3)無效。上述指標均未達到顯效、有效或惡化標準。4)惡化。①視力降低≥2行字母；②眼底檢查示視網(wǎng)膜出現(xiàn)新生血管增殖性改變；③FFA顯示黃斑水腫加重，或血管滲漏增加，或毛細血管無灌注區(qū)擴大；④OCT顯示黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度較基線增厚。

1)視力檢查采用國際標準視力表檢查；2)眼底病變變化指標以眼底彩色眼底照片判定；3)眼底微血管瘤、出血及滲出級別定義為：+表示較少、易數(shù)；++表示較多、不易數(shù)；+++表示微血管瘤很多、不可數(shù)，出血及滲出量多、融合成片；4)綜合療效評定時，視力、眼底改變、OCT及熒光造影4項中須至少符合3項。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差()表示，組間比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

治療前聯(lián)合治療組和激光治療組的患者一般資料見表1。

治療前聯(lián)合治療組和激光治療組的患者年齡、性別、糖尿病病程及DR分期等一般資料比較，兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，說明兩組間具有可比性。

2.2 治療前后血液流變學(xué)相關(guān)指標的比較

兩組治療前和治療后6個月的血液流變學(xué)相關(guān)指標詳見表2。

治療后6個月，聯(lián)合治療組患者全血黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數(shù)和纖維蛋白原較治療前顯著降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P＜0.05)，而激光治療組患者全血黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數(shù)和纖維蛋白原和治療前差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)；而在治療后6個月，聯(lián)合治療組全血黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數(shù)和纖維蛋白原較激光治療組顯著降低(均P＜0.05)。

2.3 治療前后最佳矯正視力LogMAR 得分和CMT比較

兩組不同時間點的最佳矯正視力和CMT的結(jié)果見表3。

聯(lián)合治療組在治療后第1，3個月時的視力較基線均有提高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P＜0.05)；聯(lián)合治療組治療后6個月的視力較基線差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；而激光治療組治療前后視力差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)；聯(lián)合治療組在治療后第1，3和6個月時的視力均優(yōu)于激光治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P＜0.05，表3)。聯(lián)合治療組在治療后第1，3，6個月時的CMT較基線均顯著下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P＜0.05)；激光治療組在治療后第1和3個月時CMT較基線顯著降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P＜0.05)；激光治療組在治療后第6個月時CMT較基線差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；在治療后第3和6個月，聯(lián)合治療組的CMT低于激光治療組，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P＜0.05，表4)。

2.4 治療后6 個月兩組綜合治療效果比較

治療后6個月聯(lián)合治療組和激光治療患者綜合治療效果結(jié)果見表5。

聯(lián)合治療組顯效及有效的患者共23 例(82.1%)，顯著高于激光治療組的14例(50%)，Kruskal-Wallis秩和檢驗顯示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 治療前患者一般資料Table 1 Comparison of baseline characteristics

表2 治療前后患者血液流變學(xué)相關(guān)指標比較()Table 2 Comparison of hemorheological parameters before and after treatment ()

表2 治療前后患者血液流變學(xué)相關(guān)指標比較()Table 2 Comparison of hemorheological parameters before and after treatment ()

同一時間點與基線比較，*P＜0.05；同一時間點與激光治療組比較，#P＜0.05。Compared with baseline at same time,*P＜0.05; compared with laser treatment group at same time,#P＜0.05.

表3 治療前后兩組間最佳矯正視力LogMAR的比較()Table 3 Comparison of LogMAR scores in patients before and after treatment ()

表3 治療前后兩組間最佳矯正視力LogMAR的比較()Table 3 Comparison of LogMAR scores in patients before and after treatment ()

表4 治療前后兩組間CMT的比較()Table 4 Comparison of CMT in patients before and after treatment ()

表4 治療前后兩組間CMT的比較()Table 4 Comparison of CMT in patients before and after treatment ()

表5 治療后6個月兩組的綜合治療效果的比較Table 5 Comparison of comprehensive treatment effect between two groups 6 months after treatment

2.5 治療期間兩組并發(fā)癥的情況

在治療過程中，兩組均未出現(xiàn)眼壓增高、玻璃體積血和視網(wǎng)膜脫離等眼部并發(fā)癥。在聯(lián)合治療組中，1位患者在治療第1個月內(nèi)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，癥狀輕微可耐受，在未進行任何對癥治療的情況下自行緩解，隨訪期間未發(fā)生藥物嚴重不良反應(yīng)和并發(fā)癥。

3 討論

DME是影響糖尿病患者視力最重要的原因之一。異常血液流變學(xué)如血液黏度增高在引起視網(wǎng)膜微血管病變以及眼內(nèi)血-視網(wǎng)膜屏障損害的機制中發(fā)揮了重要作用。研究認為，DR患者由于機體糖代謝異常、氧自由基及炎性介質(zhì)的釋放，引起血小板激活，血液黏度增高且血流緩慢，微循環(huán)障礙等促進視網(wǎng)膜缺血缺氧從而損害血-視網(wǎng)膜屏障，對患者病情及預(yù)后產(chǎn)生不利影響。抗VEGF治療是最近幾年眼底方面重要的治療新進展之一，已廣泛用于DME的治療。RESRORE研究1年結(jié)果顯示，DME患者在接受雷珠單抗連續(xù)3個月每月給藥1次，之后行PRN模式給藥，可提高患者視力6.1個字母，效果優(yōu)于單獨激光治療[7-8]。但該療法存在費用較高、需反復(fù)多次注射及治療后病情易反復(fù)等不足，在我國廣大的經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)不能按治療規(guī)范推廣運用。在我國目前黃斑格柵激光光凝仍被認為是治療DME的標準治療之一。激光治療主要通過封閉破裂和極度擴張的毛細血管及微血管瘤，減少滲漏和視網(wǎng)膜水腫；通過光凝形成視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜瘢痕，破壞視網(wǎng)膜外層耗氧量高的光感受器細胞及色素上皮細胞，降低代謝耗氧量；同時，光凝后視網(wǎng)膜變薄，視網(wǎng)膜缺氧狀態(tài)改善；封閉毛細血管無灌注區(qū)，減少VEGF產(chǎn)生[9-10]。ETDRS研究[11]顯示早期接受激光治療的患者在第3年時視力下降≥15個字母的比例要顯著低于未早期接受激光治療患者。然而，激光治療本身是破壞性的，可繼發(fā)一系列并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜出血、玻璃體視網(wǎng)膜牽引、黃斑水腫惡化、視野縮小及永久性盲點，且激光治療后多數(shù)患者的視力往往很難提高，新生血管很難完全消退。

糖尿病屬中醫(yī)理論中的“消渴病”，中醫(yī)理論認為糖尿病基本病因是陰虛燥熱[12-13]，由于氣虛血瘀痰飲內(nèi)停所導(dǎo)致，氣虛則引起運血無力，導(dǎo)致血行遲緩進而形成血瘀；氣不行津則導(dǎo)致體內(nèi)痰飲，一旦溢于脈外則致水腫形成，患者目失所養(yǎng)，導(dǎo)致視力降低。故而糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展的重要因素是因虛致瘀而目絡(luò)阻滯。本研究采用的芪明顆粒主要成分為黃芪、地黃、葛根、枸杞子、決明子、水蛭、茺蔚子、蒲黃，芪明顆粒已在多項研究中被證明可用于預(yù)防和治療糖尿病微血管病變[7-8,14-15]。主藥黃芪補氣益中，通條血脈；地黃滋陰涼血，葛根生津止渴[16]；枸杞子滋陰補血，養(yǎng)肝明目；水蛭、茺蔚子疏通眼絡(luò)，明目增視。方劑有利于改善患者視網(wǎng)膜滲漏及黃斑水腫，提高或穩(wěn)定患者視力。藥理學(xué)研究證明芪明顆粒通過抑制血管活性物質(zhì)引起的高通透作用，改善基底膜膠原的生物合成，同時降低血小板高活性，降低血液高黏滯性，改善微循環(huán)，減少微血管瘤，從而改善黃斑水腫。

本研究顯示：聯(lián)合治療組在治療6個月后全血黏度(高切、低切)、血漿黏度、紅細胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原較治療前和激光治療組均明顯降低，提示芪明顆粒具有改善患者血液黏稠度的作用；單純的黃斑格柵激光治療后患者早期黃斑水腫雖可顯著降低，但在激光治療后6個月時，CMT與治療前已相差無幾，黃斑水腫明顯復(fù)發(fā)，且單純激光治療的患者的視力較治療前無提高。芪明顆粒聯(lián)合黃斑格柵治療組的患者黃斑水腫復(fù)發(fā)較慢，在治療后的6個月時，CMT仍明顯低于治療前，且視力較單純激光治療組有顯著提高。這些結(jié)果提示黃斑格柵激光治療基礎(chǔ)上聯(lián)合芪明顆粒治療具有協(xié)同作用，顯著改善患者視力，減少黃斑水腫，降低血液黏稠度，獲得滿意臨床療效。

芪明顆粒價格經(jīng)濟，不會給患者造成明顯的經(jīng)濟負擔(dān)，目前臨床應(yīng)用未見明顯不良反應(yīng)，尤其對體弱多病的老年人用該藥更為安全可靠。黃斑格柵激光聯(lián)合口服芪明顆粒治療臨床上簡易可行，顯著降低DME患者的血液黏度，減輕患者視網(wǎng)膜滲漏及黃斑水腫，延緩黃斑水腫復(fù)發(fā)時間，提高視力。但本研究樣本量偏少，觀察時間較短，還需要在今后的臨床工作中做進一步深入研究。