鄭逸翔,萸東蘭,朱春江

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 桂林）

Prader-Willi綜合征（PWS）又稱肌張力低下-智力障礙-性腺功能落后-肥胖綜合征，其發(fā)病機理為15q11-q13位點上父原性染色體的表達異常。該病由Prader和Willi在1956年報道并命名， PWS患兒在不同的年齡階表現(xiàn)出的癥狀具有較大的差異性。新生兒及嬰兒期主要表現(xiàn)肌張力低下、喂養(yǎng)困難、生長遲緩等，隨著年齡的增長，患兒可能出現(xiàn)食欲亢進、肥胖、智力落后、生殖器發(fā)育不全及認(rèn)知行為異常等。PWS患兒主要遺傳類型：65%～75%的患者存在父源15q11-q13區(qū)域缺失，20%～30%的患者是母源性單親二倍體（Uniparental Disomy,UPD），約1%～3%的患者是印記區(qū)域基因功能缺陷[1]；還有極少數(shù)（<1%）的患兒是15號染色體平衡易位所致[2]。

近年來分子遺傳學(xué)的快速發(fā)展，為PWS的診斷及分型提供了堅實的技術(shù)基礎(chǔ)，但是關(guān)于PWS的治療研究較少，尚無一定的治療標(biāo)準(zhǔn)及方案。現(xiàn)就PWS的治療進展作一綜述。

1 藥物治療

1.1 催產(chǎn)素（Oxytocin，OXT）

OXT是一種神經(jīng)肽，主要由下丘腦室旁核合成、分泌，儲存在垂體后葉，經(jīng)垂體后葉釋放入血或擴散進入腦脊液，作用于神經(jīng)細(xì)胞或外周器官[3]。既往OXT被用于促進分娩及預(yù)防產(chǎn)后子宮收縮乏力和產(chǎn)后出血，近年有研究表明OXT在食欲、情緒控制及社會交往等方面發(fā)揮重要作用[4]。

PWS患兒在新生兒期及嬰兒期常表現(xiàn)為精神反應(yīng)差、肌張力低下、喂養(yǎng)困難，早期若不采取積極的干預(yù)措施，患兒可因嚴(yán)重的營養(yǎng)不良而影響生長發(fā)育甚至死亡。PWS的動物模型之一為Magel2基因敲除小鼠[4],實驗小鼠下丘腦區(qū)域OXT水平明顯降低，其在生后出現(xiàn)吮吸無力及喂養(yǎng)困難，致死率高達50%，但是在實驗小鼠出生后5小時內(nèi)給予OXT單次注射，全部小鼠恢復(fù)吮吸功能,且小鼠經(jīng)過OXT治療后喂養(yǎng)效果較好[5]。因該動物模型類似PWS患兒早期表現(xiàn)出的吮吸困難，由此推斷OXT缺乏可能與PWS患兒吮吸困難相關(guān)。Tauber等研究發(fā)現(xiàn)，對小于6月齡的PWS患兒短期鼻內(nèi)滴入OXT 后使得88%患兒吸吮能力恢復(fù)至正常水平，且未觀察到不良反應(yīng)發(fā)生。除此之外，OXT治療后的患兒面部表情、眼神接觸及母嬰關(guān)系明顯改善[6]。5-11歲的PWS患兒予OXT治療后可有明顯的焦慮減輕[7]；有學(xué)者對7名患有PWS的成人行OXT或安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)行OXT治療的受試者社交行為有所改善，包括對他人的信任增加及悲傷情緒減少[8]；但也有研究表明[9]，對12-29歲的PWS患者行OXT治療后，患者的情緒激動、脾氣暴躁表現(xiàn)無明顯控制，且隨著治療劑量增加，患者較治療前更易出現(xiàn)情緒失控表現(xiàn)。關(guān)于OXT在PWS的應(yīng)用有較大的臨床價值，OXT 的治療能夠較好改善PWS患兒不同年齡階段出現(xiàn)的吮吸無力、喂養(yǎng)困難、情緒激動、社交困難癥狀，但對于OXT的使用時期、使用療程及最佳劑量的選擇有待進一步研究。

1.2 重組人生長激素（recombinant human growth hormone，rhGH）

PWS患兒肌張力低下、運動發(fā)育遲緩、身材矮小、代謝異常等特點與生長激素缺乏癥患者的表現(xiàn)類似，且PWS患兒中存在GH缺乏者占40%-100%[10]。早在1987年報道了rhGH用于4例PWS治療并取得了的良好治療效果，美國食品與藥品管理局(FDA)于2000年批準(zhǔn)將rhGH用于PWS的治療[11-13]。近年來國內(nèi)也開始嘗試使用rhGH進行干預(yù)治療[10]。雖然rhGH治療PWS的療效得到了一定肯定，但具體作用機制尚未明確。Grugni等[14]研究表明，生長激素/胰島素樣生長因子1(growth hormone/insulin-like growth factor 1，GH/IGF-1) 的定量和定性缺陷可見于大部分PWS患者，這明顯提示GH缺乏，而rhGH的應(yīng)用在一定程度上可改善患者的身高、運動發(fā)育及認(rèn)知行為等。

Dibia Liz Pacoricona Alfaro等人[15]調(diào)查了2004年至2014年法國死亡的104例PWS患者，死亡患者中呼吸道原因所致占50%以上。曾有PWS患者使用rhGH治療數(shù)月后出現(xiàn)死亡的報道，引發(fā)學(xué)者對于使用rhGH治療PWS安全性的擔(dān)憂，但報道的相關(guān)死亡的病例絕大部分合并肥胖或呼吸系統(tǒng)疾病[16]。也有報道指出PWS患者的病死率與是否使用rhGH治療并無差別[17]，但是在開始應(yīng)用rhGH治療前，應(yīng)對PWS患者進行多學(xué)科的綜合評估，在開始治療后密切監(jiān)測有無不良反應(yīng)，做好隨訪、評估工作。開始行rhGH治療前需評估PWS患者的呼吸、心臟、內(nèi)分泌、代謝功能及血液中IGF-1水平，排除重度肥胖(BMI>40 kg/m2)、嚴(yán)重阻塞性呼吸暫停、活動性腫瘤、活動性精神病、增生性或非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變及過敏反應(yīng)[18]。值得一提的是部分PWS患者存在脊柱側(cè)凸現(xiàn)象，青少年期明顯加重，這可能與PWS患者的生長發(fā)育加速及異常的椎盤肌發(fā)育有關(guān)，隨年齡不同，發(fā)生率為30%-80%，且不受rhGH治療的影響，所以脊柱側(cè)凸不是rhGH治療的禁忌[19-20]，但需要定期行X線檢查，必要時采取手術(shù)等干預(yù)措施，避免脊柱畸形的發(fā)生。

國內(nèi)外研究表明，在PWS患兒4-6個月齡開始行rhGH治療是有益的，有的患兒在3個月就開始治療[21]。rhGH治療PWS的初始年齡尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但在肥胖發(fā)生前、通常在2歲以前進行干預(yù)是必要的[10,22-23]。

2 綜合治療

PWS患兒早期吮吸困難、吞咽功能欠佳，而積極進行口腔運動治療在一定程度上能夠改善患兒的吮吸困難、吞咽功能欠佳表現(xiàn)?？谇贿\動治療[24]通過刺激口腔內(nèi)各肌群，使咀嚼、吞咽反射協(xié)調(diào)進行。若該療法效果較差，患兒不能自主吮吸、吞咽，可予患兒胃管喂養(yǎng)。胃管喂養(yǎng)可跳過患兒的吮吸、吞咽環(huán)節(jié)，直接將奶汁送入胃內(nèi)，刺激胃腸道的正常蠕動及胃腸激素的分泌，促進代謝產(chǎn)物的正常排出。但是患兒早期食管及胃粘膜屏障較為脆弱，長時間進行胃管喂養(yǎng)可導(dǎo)致食管、胃黏膜的損傷，可誘發(fā)胃食管反流，嚴(yán)重者導(dǎo)致吸入性肺炎甚至窒息。因此，在患兒病情允許下，對患兒進行口腔運動訓(xùn)練使患兒自主吮吸及吞咽具有重要意義。

隨著年齡增長，PWS患兒逐漸由喂養(yǎng)困難向病態(tài)攝食過度，因此營養(yǎng)管理對PWS患兒十分重要，需要在PWS方面有豐富治療經(jīng)驗的營養(yǎng)科醫(yī)生定期指導(dǎo)。對患兒實施營養(yǎng)干預(yù)，要根據(jù)患兒的年齡、生長發(fā)育狀態(tài)及攝食習(xí)慣的不同，對營養(yǎng)的攝入進行個體化的調(diào)整，確定及控制總熱卡。PWS患兒早期喂養(yǎng)困難，生長遲緩，可適當(dāng)?shù)囟嘟o予一些熱卡，生長遲緩時期結(jié)束后，熱卡的計算應(yīng)根據(jù)患兒的本身需求而改變。當(dāng)貪吃階段開始后，患兒通常在2-4歲體重增長迅速，家屬需密切監(jiān)護，避免患兒暴飲暴食。采取控制總熱量的低脂飲食治療，有助于控制PWS患兒的體重，改善血脂和血糖異常，而分餐和正餐間加餐有助于強化已有糖尿病患者餐后的血糖控制[25]。部分患兒,尤其是那些飲食及生活方式干預(yù)不足的兒童，可能出現(xiàn)嚴(yán)重肥胖、糖尿病、睡眠呼吸暫停等并發(fā)癥。因此必須使家庭成員認(rèn)識到肥胖是影響健康的危險因素，不要過度依賴藥物治療。有研究發(fā)現(xiàn)，在青少年及成人PWS患者中(90%未使用rhGH治療)，進行規(guī)律的體能訓(xùn)練和嚴(yán)格飲食控制可使患者的BMI下降[26]。一些體重控制不佳出現(xiàn)嚴(yán)重肥胖的患者行減肥手術(shù)，初期體重可下降，但不久出現(xiàn)體重反彈，且有腸吸收不良、感染、胃穿孔甚至死亡等不良反應(yīng)發(fā)生，因此并不提倡減肥手術(shù)[27-28]。

部分PWS患兒生后可發(fā)現(xiàn)生殖器發(fā)育不良，男性患兒常見睪丸位置下降不良、隱睪及小陰莖?；純嚎稍?月齡內(nèi)可采用人絨毛膜促性腺激素（human Chorionic Gonadotropin,hCG）和睪酮治療，促進陰囊及陰莖發(fā)育，甚至使睪丸下降至陰囊正確位置[29]。若藥物治療效果不好，可由?？漆t(yī)生評估行手術(shù)治療。

PWS患兒在治療過程中還需做好隨訪工作，密切關(guān)注患兒的體格發(fā)育、精神神經(jīng)狀態(tài)，動態(tài)監(jiān)測患兒的血生化、生長激素水平及骨齡等。

總之，PWS的發(fā)病率不是很低，隨著臨床診療水平的提高和分子遺傳學(xué)技術(shù)發(fā)展，對PWS患兒的診斷已不是遙不可及。由于PWS是涉及多系統(tǒng)損害的遺傳病，盡早對確診患兒進行對癥、支持及綜合治療，對改善患兒預(yù)后及提高生活質(zhì)量有重要意義。