王潔冰 唐平陽(yáng) 徐會(huì)選

[摘要] 目的 探究蟻利肝膠囊聯(lián)合替諾福韋對(duì)乙肝肝硬化患者肝功能及肝纖維化的影響。 方法 選取2015年5月—2018年3月于河北省滄州市傳染病醫(yī)院收治的患者90例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各45例。對(duì)照組給予替諾福韋治療，觀察組給予蟻利肝膠囊聯(lián)合替諾福韋治療，比較兩組臨床療效、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。結(jié)果 觀察組的臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后血清總膽紅素（TBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平均低于治療前，凝血酶原時(shí)間（PT）短于治療前，且觀察組TBIL、ALT、AST水平均低于對(duì)照組，PT短于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組治療后透明質(zhì)酸酶、血層粘連蛋白、Ⅳ型膠原、Ⅲ型前膠原水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P < 0.05）。觀察組治療23、46周的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 蟻利肝膠囊聯(lián)合替諾福韋對(duì)乙肝肝硬化患者的臨床療效顯著，可保護(hù)肝細(xì)胞活性，顯著改善患者肝臟功能，減輕肝臟纖維化，提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 蟻利肝膠囊;乙肝肝硬化;肝功能;肝纖維化;臨床療效

[中圖分類號(hào)] R575? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）10（a）-0147-04

Effect of Yiligan Capsules combined with Tenofovir on liver function and liver fibrosis in patients with hepatitis B cirrhosis

WANG Jiebing? ?TANG Pingyang? ?XU Huixuan

Department of Hepatology， Cangzhou Infectious Disease Hospital， Hebei Province， Cangzhou? ?061000， China

[Abstract] Objective To explore the effect of Yiligan Capsules combined with Tenofovir on liver function and liver fibrosis in patients with hepatitis B cirrhosis. Methods Ninety patients from May 2015 to March 2018 in Cangzhou Infectious Disease Hospital of Hebei Province were selected and divided into control group and observation group according to random number table method， 45 cases in each group. Control group was treated with Tenofovir， and observation group was given Yiligan Capsules combined with Tenofovir. Clinical efficacy and laboratory examination indexes of two groups were compared. Results Total clinical effective rate of observation group was higher than that of control group （P < 0.05）. After treatment， serum total bilirubin （TBil）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST） levels of two groups were lower than those before treatment， prothrombin time （PT） of two groups was shorter than that before treatment， and the levels of TBil， ALT and AST in observation group were lower than those in control group， and PT in observation group was shorter than that in control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of hyaluronidase， blood laminin， type Ⅳ collagen and type Ⅲ procollagen in two groups were lower than those before treatment， and those in observation group were lower than those in control group （P < 0.05）. The negative conversion rate of HBV-DNA in observation group was higher than that in control group at 23 and 46 weeks of treatment， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Yiligan Capsules combined with Tenofovir has significant clinical effect on patients with hepatitis B cirrhosis， it can protect the activity of liver cells， significantly improve the liver function， reduce liver fibrosis and improve the quality of life of patients， which is worthy of clinical application.

[Key words] Yiligan Capsules; Hepatitis B cirrhosis; Liver function; Liver fibrosis; Clinical effect

肝硬化為臨床常見、多發(fā)又嚴(yán)重的慢性肝損傷疾病，是由多種損傷因素長(zhǎng)期作用于肝臟所致[1]。在中國(guó)，其發(fā)生與乙肝病毒（HBV）感染密切相關(guān)[2]，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)HBV感染者約9000萬，其中肝硬化的發(fā)生率高達(dá)40%[3]，并且該比例在持續(xù)攀升[4]。HBV感染后不斷在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，初期可無明顯臨床表現(xiàn)，故極易被忽視[5]，日久肝細(xì)胞發(fā)生廣泛性壞死，免疫功能嚴(yán)重受損，肝臟纖維組織增生，甚則導(dǎo)致肝癌、肝性腦病等并發(fā)癥及其他系統(tǒng)疾病的發(fā)生[6]，嚴(yán)重威脅患者的生命健康安全。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多以抗病毒及相應(yīng)對(duì)癥治療為主，但長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)、毒副作用明顯，患者依從性差，且治療過程中耐藥性的出現(xiàn)成為了治療本病的難題。隨著祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)本病的不斷深入研究，加之自身獨(dú)具的優(yōu)勢(shì)與特色，在抗纖維化、保護(hù)肝功等方面發(fā)揮了積極作用[7]，并指出該病的發(fā)生與肝、脾、腎關(guān)系密切，以辨證論治為指導(dǎo)原則，靈活用藥，收獲效果顯著。本研究旨在探討蟻利肝膠囊聯(lián)合替諾福韋對(duì)乙肝肝硬化患者肝功能及肝纖維化的影響，為治療本病提供新的思路與方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月—2018年3月于河北省滄州市傳染病醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）肝病科收治的患者90例，根據(jù)收治先后順序按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各45例。對(duì)照組男25例，女20例;年齡45～70歲，平均（58.25±3.65）歲;病程3～8年，平均（4.65±1.15）年。觀察組男30例，女15例;年齡48～68歲，平均（50.23±2.13）歲;病程4～7年，平均（5.21±1.25）年。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過并全程監(jiān)督。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)? 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)2015年頒布的《慢性乙型肝炎防治指南》中制訂乙肝肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。①肝組織活檢示：彌漫性肝纖維化伴假小葉形成;②病原學(xué)檢查示：HBsAg、HBV-DNA陽(yáng)性，存在HBV感染，且HBsAg陽(yáng)性時(shí)間>6個(gè)月。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)? ①符合上述乙肝肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡20～70歲;③依從性好，配合服用藥物治療及相關(guān)檢查者;④患者及其家屬同意參與治療，并簽署知情同意書者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)? ①非乙肝病毒導(dǎo)致的肝硬化者：如丙肝病毒感染、酒精;②合并肝癌、肝臟衰竭、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥及其他系統(tǒng)疾病者;③近2個(gè)月內(nèi)接受過肝硬化相關(guān)治療，可能影響本次指標(biāo)觀測(cè)者;④合并嚴(yán)重心腎功能障礙或其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、發(fā)育不全者;⑤特殊人群：妊娠、哺乳期、惡性腫瘤、精神病及心理障礙患者;⑥對(duì)本試驗(yàn)藥物過敏者。

1.3 治療方法

對(duì)照組：給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯片[商品名：韋瑞德，葛蘭素史克（天津）有限公司，規(guī)格：300 mg，批號(hào)：H20153090]治療，空腹口服，300 mg/次，1次/d。觀察組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合蟻利肝膠囊（石藥控股集團(tuán)河北唐威藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.3 g，批號(hào)：Z20050808）治療，口服，4～5粒/次，3次/d。兩組連續(xù)治療46周后，觀察療效。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效：參照文獻(xiàn)[9]，擬定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，基本痊愈：臨床癥狀基本消失，各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常水平;顯效：臨床癥狀顯著改善，各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)下降超過50%，但仍高于正常水平;有效：臨床癥狀有所改善，各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)下降不足50%，仍高于正常水平;無效：臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無變化，甚則加重?？傆行?（基本痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：分別于治療前后抽取兩組患者空腹肱靜脈血9 mL，低溫離心機(jī)4000 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，取上清液和血漿，立即放置于冰上，并于 -20℃冰箱保存，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清總膽紅素（TBil）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、凝血酶原時(shí)間（PT）等肝功能指標(biāo)水平，使用放射免疫法測(cè)定透明質(zhì)酸酶（HA）、血層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）等肝纖維化指標(biāo)水平，通過PE5700型熒光PCR拓增儀檢驗(yàn)HBV-DNA定量，并記錄各指標(biāo)水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組的臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

兩組治療前TBil、ALT、AST、PT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;兩組治療后TBil、ALT、AST水平均低于治療前，PT短于治療前，且觀察組TBil、ALT、AST水平均低于對(duì)照組，PT短于對(duì)照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

兩組治療前HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;兩組治療后HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較

觀察組治療23、46周的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。

3 討論

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中沒有關(guān)于乙肝肝硬化病名的記載，但根據(jù)發(fā)病部位主要在肝，故將其歸屬為“脅痛”“鼓脹”的范疇。乙肝肝硬化在疾病發(fā)展不同階段，其病機(jī)有所側(cè)重，但總體上多由濕熱疫毒侵襲、憂思忿怒等因素，傷及臟腑，耗損氣血，日久機(jī)體正氣虧損，邪氣內(nèi)伏，氣血瘀滯而發(fā)為本病[10]，與肝、脾、腎等臟腑密切相關(guān)。治療以行氣祛瘀通絡(luò)，養(yǎng)血補(bǔ)虛扶正為大法。

進(jìn)行性肝纖維化作為肝硬化病情進(jìn)展過程中不可逆轉(zhuǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其纖維結(jié)締組織的異常增生直接導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)的完整性被破壞，通過影響肝臟內(nèi)物質(zhì)的生成與代謝，影響肝細(xì)胞活性，致肝臟功能的減退和纖維化的進(jìn)一步發(fā)展[11]。故本研究選取TBil、ALT、AST、PT等肝功能指標(biāo)和HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ等肝纖維化指標(biāo)評(píng)估蟻利肝膠囊聯(lián)合替諾福韋的臨床療效，結(jié)果提示，蟻利肝膠囊聯(lián)合替諾福韋較單純替諾福韋可顯著降低TBil、ALT、AST、PT水平，提示蟻利肝膠囊具有保肝的作用。蟻利肝膠囊由黑螞蟻、制何首烏、鱉甲、黃芪、丹參、三七、五味子等藥物組成，《中國(guó)藥典》記載，螞蟻主入肝、腎經(jīng)，功擅補(bǔ)腎益精，主治肝腎虧所致的疾病效佳?，F(xiàn)代藥理研究表明，黑螞蟻中含有多種人體所需的必需氨基酸及豐富的蛋白質(zhì)，可調(diào)節(jié)肝臟蛋白質(zhì)的合成及代謝，其含有的三萜類化合物及其皂基可抑制細(xì)胞活性氧簇、非吞噬細(xì)胞氧化酶的生成，降低谷胱甘肽水平[12]，同時(shí)抑制動(dòng)物模型肝脂質(zhì)過氧化[13]，具有抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞活性的作用。黃芪具有補(bǔ)氣健脾、利尿消腫之功，補(bǔ)益機(jī)體正氣，健脾利濕的同時(shí)，通過增加患者尿量減輕腹水等并發(fā)癥?，F(xiàn)代研究表明[14]，利尿消腫藥可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，抑制細(xì)菌的繁殖，從而減輕肝損傷。丹參、三七活血化瘀，可通過調(diào)整肝臟內(nèi)物質(zhì)代謝，改善血液循環(huán)，促進(jìn)代謝產(chǎn)物的排泄保護(hù)肝細(xì)胞[15]。研究表明，蟻利肝膠囊聯(lián)合替諾福韋較單純替諾福韋可顯著降低HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平，具有抗肝臟纖維化的作用。鱉甲長(zhǎng)于軟堅(jiān)散結(jié)，藥理研究表明其通過抑制星狀細(xì)胞的不斷增殖，有效減少纖維化膠原的合成，并且通過誘導(dǎo)凋亡，起到降解膠原的作用，發(fā)揮抗纖維化[16]。丹參、三七通過促進(jìn)肝臟代謝，防止代謝產(chǎn)物沉積，從而消除纖維化發(fā)生的肝內(nèi)誘因[17];同時(shí)丹參有助于保持肝細(xì)胞活性，促進(jìn)再生，維持肝臟基本結(jié)構(gòu)單位的完整[18]。乙肝肝硬化失代償期，HBV高度活躍，肝細(xì)胞作為其靶點(diǎn)，可定向損傷誘發(fā)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)纖維化膠原的生成能力[19-22]，因此抗病毒治療尤為關(guān)鍵。研究表明，蟻利肝膠囊聯(lián)合替諾福韋較單純替諾福韋可促進(jìn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，提示蟻利肝膠囊具有抗HBV的作用。研究指出，螞蟻中含有的草體蟻醛具有殺滅HBV的作用[23]，并通過增強(qiáng)動(dòng)物吞噬細(xì)胞吞噬功能、促進(jìn)脾臟分泌白細(xì)胞介素-2，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，激發(fā)機(jī)體自愈功能。蟻利肝膠囊補(bǔ)通兼施，使補(bǔ)而不滯，扶正祛邪，標(biāo)本兼顧，整體調(diào)節(jié)機(jī)體功能，臨床治療效果顯著。

綜上，蟻利肝膠囊聯(lián)合替諾福韋對(duì)乙肝肝硬化患者的臨床療效優(yōu)于單純替諾福韋，可保護(hù)肝細(xì)胞活性，顯著改善患者肝臟功能，減輕肝臟纖維化，提高患者生活質(zhì)量。運(yùn)用中醫(yī)辨證理論針對(duì)病機(jī)配藥治療，安全高效，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2019-12-16）