羅雪婷 肖厚勤 朱丹琦

[摘要] 糖尿病腎病是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎臟病的常見(jiàn)原因。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑（RAASi）已成為CKD的常規(guī)治療，SGLT-2抑制劑是一種新型降糖藥物，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其在腎臟和心臟方面的獲益，有部分研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合SGLT-2抑制劑和RAAS抑制劑在治療糖尿病腎病方面可能起協(xié)同作用，可以進(jìn)一步延緩腎功能進(jìn)展，并且不明顯增加急性腎損傷、高鉀血癥、骨折、截肢、尿路感染等風(fēng)險(xiǎn)，但是可能會(huì)增加生殖器/泌尿系感染的風(fēng)險(xiǎn)。該文對(duì)近年來(lái)有關(guān)聯(lián)合該2種藥物治療糖尿病腎病的臨床研究進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] SGLT-2抑制劑;RAAS抑制劑;ACEI;ARB;糖尿病腎病

[中圖分類號(hào)] R692 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1672-4062（2020）11（a）-0194-05

[Abstract] Diabetic kidney disease is one of the serious complications of diabetes and a common cause of end-stage renal disease. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor （RAASi） has become a routine treatment for CKD. SGLT-2 inhibitor is a new type of hypoglycemic drug. In recent years， it has been found to have benefits in the kidney and heart. Some studies have found that the combination of SGLT-2 inhibitors and RAAS inhibitors may have a synergistic effect in the treatment of DKD， which can further delay the progression of renal function， and does not significantly increase the risk of acute kidney injury， hyperkalemia， fractures， amputations， urinary tract infections， but may increase the risk of genital or urinary tract infections. This article reviews recent clinical studies on the treatment of diabetic nephropathy with these two drugs.

[Key words] SGLT-2 inhibitor; RAAS inhibitor; ACEI; ARB; Diabetic kidney disease

糖尿病腎?。―KD）是指由糖尿病所致的慢性腎臟?。–KD），其特征是持續(xù)性蛋白尿和腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）下降。一旦出現(xiàn)蛋白尿，惡化的腎功能則不可逆轉(zhuǎn)，DKD發(fā)展為ESRD的進(jìn)展速度約為其他腎臟疾病的14倍[1]。在過(guò)去10余年已經(jīng)證實(shí)了RAASi（主要是ACEI和ARB）可以降低蛋白尿，起延緩腎功能進(jìn)展的作用，但是盡管使用了RAASi，仍有部分DKD患者不能避免發(fā)展為ESRD。據(jù)估計(jì)我國(guó)現(xiàn)有DKD患者2 400萬(wàn)，且近20年來(lái)我國(guó)DKD在ESDN中的比例呈上升趨勢(shì)[2]， DKD患者的治療費(fèi)用，尤其是透析患者給家庭帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)，因此迫切需要發(fā)現(xiàn)更多更好的藥物用于延緩DKD進(jìn)展。近年來(lái)有不少試驗(yàn)證實(shí)了SGLT-2抑制劑的腎臟保護(hù)作用，因此猜測(cè)聯(lián)合SGLT-2抑制劑和ACEI/ARB可能有更有優(yōu)勢(shì)的腎臟保護(hù)作用，但是目前較少關(guān)于聯(lián)合該兩種藥物治療DKD的研究結(jié)果。

1 ?RAAS抑制劑與糖尿病腎病

目前糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制尚不能明確，其中一個(gè)考慮的發(fā)病機(jī)制是RAAS的過(guò)度激活。AngⅡ是RAAS最強(qiáng)的生物活性產(chǎn)物，AngⅡ的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致高血壓和腎臟損傷，并引起腎功能的降低和腎臟結(jié)構(gòu)的改變[3]，血管緊張素Ⅱ可通過(guò)收縮腎小球出球小動(dòng)脈從而增加腎小球內(nèi)壓，腎小球壓力持續(xù)升高可能會(huì)損害腎小球基底膜[4]。ACEI和ARB都會(huì)引起出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，從而降低腎小球內(nèi)壓。這種內(nèi)壓的降低被認(rèn)為是RAAS抑制劑減少糖尿病腎病患者的尿蛋白排泄的原因[4]。既往已有許多臨床試驗(yàn)證實(shí)了ACEI和ARB可以減少蛋白尿，目前認(rèn)為RAS抑制劑是CKD患者降低血壓和減少蛋白尿的常規(guī)療法。

2 ?SGLT-2抑制劑與糖尿病腎病

在正常人體內(nèi)，所有葡萄糖都通過(guò)SGLT在近曲小管中被重吸收。腎臟中發(fā)現(xiàn)SGLT1和SGLT2兩種亞型。SGLT2幾乎僅在腎臟表達(dá)，主要位于近端小管S1段，重吸收原尿中80%～90%的葡萄糖，SGLT1不僅存在于腎臟，還存在于腸道，主要在近端小管S3段，重吸收原尿中剩余的10%～20%葡萄糖[5]。SGTL-2抑制劑是一種近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的降糖藥物，國(guó)內(nèi)上市主要包括達(dá)格列凈、卡格列凈及恩格列凈。在高血糖狀態(tài)下，近曲小管SGLT2重吸收葡萄糖、Na+增加，使得尿液經(jīng)過(guò)致密斑時(shí)Na+濃度降低， 導(dǎo)致入球小動(dòng)脈擴(kuò)張， 引起腎小球高灌注、高內(nèi)壓及高濾過(guò)率[6]，從而增加腎臟受損，當(dāng)尿液中葡萄糖達(dá)到閾值，就會(huì)出現(xiàn)尿糖。SGLT-2抑制劑的降血糖機(jī)制不依賴于胰島素，可通過(guò)抑制腎臟SGLT2，使得近端腎小管吸收葡萄糖減少，增加從尿中排泄葡萄糖來(lái)降低血糖。

SGLT-2抑制劑可以增加Na向致密斑的傳送，激活腎小管腎小球反饋，引起腎入球小動(dòng)脈的收縮，使腎小球內(nèi)壓力及腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）降低，但是這種eGFR的下降是在停藥后是完全可逆的[7]。Woods T等[8]一項(xiàng)小鼠模型試驗(yàn)示卡格列凈可預(yù)防T2DM中腎內(nèi)血管緊張素原的上調(diào)和氧化應(yīng)激，并降低高血壓、減少腎小管纖維化和腎臟炎癥。因此，SGLT2抑制劑的潛在腎臟保護(hù)作用不僅僅是通過(guò)降低血糖來(lái)實(shí)現(xiàn)，目前被認(rèn)為可能通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)、滲透性利尿、降低血壓、減少氧化應(yīng)激及炎癥等來(lái)減慢糖尿病性腎病的進(jìn)展。

目前有不少研究為SGLT2抑制劑在治療DKD中獲得益處提供了證據(jù)。Wanner C等[9]的EMPA-REG OUTCOME是一項(xiàng)跨國(guó)、跨地區(qū)的大型研究，恩格列凈組發(fā)展為大量蛋白尿、血清肌酐加倍和開(kāi)始腎臟替代治療的相對(duì)危險(xiǎn)度降低，分別下降了38%、44%、55%，這表明了恩格列凈對(duì)糖尿病腎病的進(jìn)展起延緩作用。Mahaffey K等[10]的CREDENCE試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者每天使用卡格列凈可使血清肌酐濃度翻倍或因腎臟或心血管原因死亡降低30%的風(fēng)險(xiǎn);Neal B等[11]是一項(xiàng)綜合2個(gè)試驗(yàn)的研究，共有10 142名2型糖尿病及心血管高風(fēng)險(xiǎn)患者，隨機(jī)分成300 mg的卡格列凈組、100 mg的卡格列凈組及安慰組，卡格列凈組中71.4%的參與者（CANVAS-R）在13周后改為300 mg繼續(xù)治療，平均隨訪時(shí)間為188.2周，結(jié)果示卡格列凈組較安慰劑組發(fā)生腎臟惡化結(jié)局的危險(xiǎn)比低，其中CANVAS-R組的發(fā)生大量蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)更低，但是卡格列凈組發(fā)生骨折、截肢的風(fēng)險(xiǎn)較高;Neuen B等[12]一項(xiàng)薈萃分析，納入4項(xiàng)研究，共38 723名參與者，結(jié)果示SGLT2抑制劑顯著降低了腎臟疾病引起的透析，移植或死亡的風(fēng)險(xiǎn)[（RR 0.67，95% CI（0.52～0.86），P=0.002）]，還可以減少終末期腎臟疾病和急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，并且所有eGFR>30 mL/（min·1.73 m2）的亞組均能獲益。

總的來(lái)說(shuō)，目前有一些大型、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較可靠的研究結(jié)果均支持SGLT-2抑制劑有腎臟保護(hù)作用，主要表現(xiàn)在降低UACR、降低發(fā)展成為ESRD及因腎臟病死亡的風(fēng)險(xiǎn)，且安全性良好，Neal B的研究[11]似乎提示大劑量的卡格列凈的療效更為顯著，與低劑量的卡格列凈相比不會(huì)增加其不良反應(yīng)事件，但是需要注意使用者的腎小球?yàn)V過(guò)率，在eGFR<30 mL/min·1.73 m2不應(yīng)開(kāi)始使用卡格列凈。

3 ?SGLT-2抑制劑聯(lián)合ACEI/ARB與糖尿病腎病

3.1 ?SGLT-2抑制劑聯(lián)合ACEI/ARB對(duì)腎臟的作用

RAAS抑制劑和SGLT2抑制劑均被發(fā)現(xiàn)有腎臟保護(hù)作用，這兩類藥物均能降低腎小球內(nèi)壓，目前認(rèn)為ACEI和ARB的降內(nèi)壓作用是通過(guò)減少出球小動(dòng)脈收縮的作用來(lái)介導(dǎo)的[12]。相反，SGLT2抑制劑可通過(guò)促進(jìn)入球小動(dòng)脈收縮來(lái)減少腎小球超濾[13]。SGLT2抑制劑可能是與RAAS抑制劑以互補(bǔ)的方式起作用的。Shin S等[14]的大鼠動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果示達(dá)格列凈組的AngⅡ和AGT較伏格列波糖組和對(duì)照組低，表明達(dá)格列凈表現(xiàn)出的對(duì)大鼠腎臟保護(hù)作用可能是通過(guò)抑制RAS活化、減少腎纖維化、炎癥和氧化應(yīng)激來(lái)實(shí)現(xiàn)的。因此猜測(cè)SGLT2抑制劑可能對(duì)已經(jīng)接受腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的DKD者腎臟產(chǎn)生了更加有利的影響。

3.2 ?SGLT-2抑制劑聯(lián)合ACEI/ARB的研究進(jìn)展

有關(guān)聯(lián)合使用該兩種藥物的臨床試驗(yàn)并不多，大部分研究[15-19]是基于eGFR>30 mL/（min·1.73 m2）行的，目前國(guó)外有數(shù)篇研究示聯(lián)合SGLT2抑制劑和RAS抑制劑在治療腎臟方面可以獲益。這幾項(xiàng)研究[15-16，18]均在穩(wěn)定使用RAS抑制劑基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑與單一RAS抑制劑治療做對(duì)比，納入?yún)⑴c者的eGFR標(biāo)準(zhǔn)不同，結(jié)果一致認(rèn)為聯(lián)合該兩種藥物可以降低2型糖尿病腎病者的尿蛋白。Kukidome D等[17]的一項(xiàng)回顧性分析示聯(lián)合SGLT-2抑制劑和RAASi可以降低UACR，而SGLT-2抑制劑單一藥物組治療6個(gè)月后UACR及eGFR無(wú)明顯變化，表明SGLT-2抑制劑可以降低已經(jīng)使用RAAS抑制劑治療的2型糖尿病腎病者的尿蛋白的排泄。Heerspink H等[18]對(duì)兩項(xiàng)為期12周的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行事后分析，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈應(yīng)用于有穩(wěn)定使用ACEI/ARB治療患者中可以減少>30%的尿蛋白，并且其降低尿蛋白與HbA1c、SBP、eGFR的變化無(wú)關(guān)。Jardine M等[19]研究對(duì)30～90 mL/（min·1.73 m2）的eGFR進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)eGFR低的亞組獲益更為明顯;但是Hirai K等[20]的一項(xiàng)試驗(yàn)是對(duì)穩(wěn)定使用RAASi的晚期糖尿病腎病進(jìn)行SGLT-2抑制劑治療，其eGFR基線平均水平為<30 mL/（min·1.73 m2），結(jié)果示不能降低UACR。這說(shuō)明聯(lián)合使用該2種藥物要基于eGFR在3期以上的患者才能獲益，并且在可用藥范圍內(nèi)eGFR低的亞組中降低尿蛋白的作用更為顯著。正在進(jìn)行的大型臨床試驗(yàn)[21]可能可以進(jìn)一步驗(yàn)證SGLT-2抑制劑在使用RAASi的中度至重度慢性腎臟病患者中的有效性和安全性。也有研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用并無(wú)明顯協(xié)同作用，如Scholtes R等[22]的研究是對(duì)13項(xiàng)有關(guān)2型糖尿病合并蛋白尿者的Ⅱ期及Ⅲ期試驗(yàn)進(jìn)行事后分析，發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑聯(lián)用RAASi和不使用RAASi相比，在降低UACR幅度方面無(wú)顯著差別。

國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中有數(shù)篇關(guān)于聯(lián)合該兩種藥物治療的研究[23-28]大部分為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，均為對(duì)照組使用單一ACEI/ARB藥物治療，實(shí)驗(yàn)組予SGLT-2抑制劑和ACEI/ARB治療，除了隋超等[23]研究外，其余研究均使用達(dá)格列凈，結(jié)果均表明聯(lián)合SGLT-2抑制劑和RAS抑制劑可以改善尿蛋白或微量白蛋白水平，并且安全性良好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 ?SGLT-2抑制劑聯(lián)合ACEI/ARB的安全性

聯(lián)合該兩種藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括急性腎損傷（AKI）、尿路感染、生殖器感染、高鉀血癥、骨折、截肢等，主要為SGLT-2抑制劑的不良反應(yīng)。Pollock C等[16]的一項(xiàng)DELIGHT研究示達(dá)格列凈組發(fā)生1例糖尿病酮癥酸中毒，其余不良事件發(fā)生與安慰劑無(wú)明顯差異。Sha S等[29]發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈組的AKI及生殖器/泌尿道感染發(fā)生率較高，但是該研究樣本量偏?。拷M僅18位患者），可能存在偏倚。Zinman B等[30]一項(xiàng)中位觀察時(shí)間為3.1年的研究及Wanner C[9]的EMPA-REG OUTCOME結(jié)果示恩格列凈組出現(xiàn)生殖器感染風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組高，其余風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率無(wú)明顯差異。Scholtes R等[22]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組較單獨(dú)使用SGLT-2組發(fā)生AKI風(fēng)險(xiǎn)高，可能與聯(lián)合治療組的病程較長(zhǎng)、年齡較大有關(guān);Petrykiv S等[15]的臨床試驗(yàn)研究期間有出現(xiàn)尿路感染、骨折等不良反應(yīng)，但認(rèn)為與該藥物無(wú)關(guān)?？偟膩?lái)說(shuō)，加用SGLT-2抑制劑可能會(huì)增加了生殖器或泌尿系感染的風(fēng)險(xiǎn)，這可能與藥物劑量、樣本量有關(guān)，大部分研究示聯(lián)合使用該兩種藥物不會(huì)增加其他嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有文獻(xiàn)提及到卡格列凈發(fā)生骨折、截肢的風(fēng)險(xiǎn)較高[11]，最新版FDA說(shuō)明書刪除了卡格列凈下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)黑框警告，并提出對(duì)于白蛋白尿者合并eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）可以繼續(xù)使用卡格列凈100 mg[31-32]。

綜上所述，大部分研究支持SGLT-2抑制劑聯(lián)合ACEI/ARB降低2型糖尿病腎病患者的尿蛋白更為明顯，并且在可用范圍內(nèi)腎小球?yàn)V過(guò)率低的情況下獲益更顯著，聯(lián)合使用具有良好的安全性，除了可能會(huì)增加生殖器或泌尿系感染的風(fēng)險(xiǎn)外，不會(huì)明顯增加其他嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。歐洲藥品管理局指出不應(yīng)在低eGFR時(shí)使用SGLT2i，因?yàn)楫?dāng)腎小球過(guò)濾的葡萄糖較少時(shí)，尿糖的程度會(huì)降低。SGLT-2抑制劑在使用前及使用期間均需要評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率，恩格列凈、達(dá)格列凈在GFR<45 mL/（min·1.73 m2）時(shí)應(yīng)禁用，卡格列凈則在GFR<30 mL/（min·1.73 m2）時(shí)應(yīng)禁止啟用。聯(lián)合使用不僅能降低2型糖尿病腎病的尿蛋白，有學(xué)者提出還可以降低Ⅰ型糖尿病患者患糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)。目前在國(guó)內(nèi)外有關(guān)在應(yīng)用ACEI/ARB基礎(chǔ)上聯(lián)合使用SGLT-2抑制劑的臨床實(shí)驗(yàn)并不多，大部分研究的結(jié)論偏向獲益，但是目前的臨床試驗(yàn)并無(wú)聯(lián)合組、單獨(dú)使用的SGLT-2抑制劑組和單獨(dú)使用RAAS抑制劑組做對(duì)比，至于聯(lián)合SGLT-2抑制劑和ACEI/ARB使用是否真的能起協(xié)同作用，接下來(lái)的研究還需要進(jìn)行多分組對(duì)比、大樣本、高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合使用對(duì)于治療糖尿病腎病是否起協(xié)同作用。

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（收稿日期：2020-08-02）