中藥復(fù)方灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎臨床療效Meta分析*

李鵬帆，羅 月，張玉麗，顧思臻，薛 艷，潘 驥，唐旖旎，薛仕貴，竇丹波

（1上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院傳統(tǒng)中醫(yī)科，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院內(nèi)鏡中心，上海 201203）

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是炎癥性腸?。↖BD）中的一種，其發(fā)病率在國內(nèi)逐年升高，因其反復(fù)發(fā)作、遷延難愈，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，該病的發(fā)病原因仍不明確，目前認(rèn)為與免疫、遺傳、精神、環(huán)境等多因素相關(guān)[1]。西醫(yī)常規(guī)治療以氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等為主，2018年《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》指出氨基水楊酸類為治療UC活動期及緩解期的主要藥物，服用方法包括口服或局部用藥，但長期使用上述藥物均存在一定不良反應(yīng)[2]，且因生物制劑價格高昂，使得患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重，反觀中醫(yī)藥通過辨病、辨證相結(jié)合治療UC，既取得了較為理想的臨床療效，又減輕了西藥的不良反應(yīng)。近年來有關(guān)中醫(yī)藥治療UC的臨床研究報道繁多，針對各臨床類型、發(fā)作緩解期，采取中藥內(nèi)服、中藥灌腸、灌腸內(nèi)服同用、中西藥聯(lián)合等進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)，但研究質(zhì)量高低不一，研究結(jié)果參差不齊。本研究采用循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)評價方法對中藥復(fù)方灌腸治療UC的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格評價和資料綜合，以期獲得中藥復(fù)方灌腸治療UC的臨床療效及安全性證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過檢索以下中英文數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)知識發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)平臺（CNKI）、重慶維普科技數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)知識數(shù)據(jù)庫（Wanfang Database）、Pubmed、Embase、Cochrane電子期刊全文數(shù)據(jù)庫。檢索時間從每個數(shù)據(jù)庫建庫到2019年2月9日。中文檢索將“潰瘍性結(jié)腸炎”“潰瘍性腸炎”“炎癥性腸病”“炎性腸疾病”“慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎”作為關(guān)鍵詞或主題詞（a），將“中醫(yī)”“中藥”“方”“湯”作為關(guān)鍵詞或主題詞（b）；將“灌腸”“腸道保留”作為關(guān)鍵詞或主題詞（c）；英文檢索將“ulcerativecolitis”“colitisgravis”“inflammatoryboweldisease”作為關(guān)鍵詞或主題詞（a），以“Chinese medicine”“Chineseherb”“Decoction”為關(guān)鍵詞或主題詞（b），以“enema”“clyster”“clysis”“enteroclysis”“clysma”為關(guān)鍵詞或主題詞（c），檢索式均為“aandb and c”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對象 符合UC診斷的患者，排除克羅恩、缺血壞死性、放射性等其他腸炎或合并其他重大疾病的患者以及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究。

1.2.2 干預(yù)措施 試驗(yàn)組為使用中藥復(fù)方灌腸；對照組為使用氨基水楊酸類灌腸（包括柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奧沙拉嗪等各劑型）的文獻(xiàn)，排除兩組中存在不同干預(yù)措施的文獻(xiàn)。

1.2.3 設(shè)計方案 納入使用中藥湯藥灌腸與氨基水楊酸類灌腸治療UC的臨床對照試驗(yàn)（RCT），排除病例對照研究、隊列研究等非RCT研究。中醫(yī)RCT由于設(shè)計及質(zhì)控欠佳，如滿足隨機(jī)對照原則即可納入。排除僅有摘要的文獻(xiàn)、個案報道及綜述。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

1.3.1 主要結(jié)局指標(biāo) 臨床總有效率，其療效標(biāo)準(zhǔn)主要參考：1993年制定的《慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]、2002年制定的《中藥新藥治療慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究指導(dǎo)原則》[4]和2012年的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[5]。療效分析時，將治愈、顯效、有效統(tǒng)一歸為有效：治療后典型的臨床癥狀完全消失或部分緩解，經(jīng)結(jié)腸鏡檢查黏膜病變完全消失、或有假息肉形成、或存在輕度的炎癥反應(yīng)。其余歸為無效：患者治療后的臨床癥狀及黏膜病變情況與治療前相比并無改善或加重。

1.3.2 次要結(jié)局指標(biāo) 1）中醫(yī)證候積分。2）Mayo積分。3）腸黏膜積分。4）安全性評價及不良反應(yīng)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具[6]對納入文獻(xiàn)質(zhì)量從6個方面、7個條目進(jìn)行評價：1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生。2）分配隱藏。3）對研究者和受試者施盲。4）研究結(jié)局盲法評價。5）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性。6）選擇性報告研究結(jié)果。7）其他偏倚。此過程由兩位研究者參照Cochrane偏倚風(fēng)險評估表分別評價文獻(xiàn)質(zhì)量，再互換核對評價結(jié)果，如有分歧，兩人通過討論或由另1位研究者協(xié)商解決。

1.5 資料提取 兩位研究者獨(dú)立提取資料，再由另1位研究者核對、協(xié)商，通過全文評估最終確定納入的文獻(xiàn)，并將以下信息錄入Microsoft Excel軟件中：1）基本情況；2）試驗(yàn)對象特征；3）干預(yù)措施；4）研究特征等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行系統(tǒng)評價及Meta分析。采用Stata15.0軟件進(jìn)行發(fā)表性偏倚定量分析?？傆行?、不良反應(yīng)為計數(shù)資料，證候積分、Mayo積分、腸黏膜積分為計量資料，計數(shù)資料采用相對危險度（RR）作為分析的統(tǒng)計量，計量資料采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)均差（SMD）作為統(tǒng)計量，兩者均計算95%的可信區(qū)間（CI），以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，若各研究結(jié)果異質(zhì)性較小（P＞0.1，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理。繪制Egger回歸圖進(jìn)行發(fā)表性偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索流程及結(jié)果 檢索結(jié)果根據(jù)檢索策略，共檢索到13 638篇文獻(xiàn)，查重后為4 439篇，通過閱讀標(biāo)題、摘要、全文，排除不符合要求的文獻(xiàn)后，最終共納入17篇RCT文獻(xiàn)，全部為中文文獻(xiàn)，篩選過程如圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與Cochrane偏倚風(fēng)險評價 納入的17篇文獻(xiàn)[7-23]的基本特征見表1。共1597例UC患者，其中試驗(yàn)組819例，對照組778例。依據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行評價，所有研究均報告了完整的結(jié)果數(shù)據(jù)并提及隨機(jī)分組，但僅有1項研究[7]提及隨機(jī)序列的產(chǎn)生為隨機(jī)數(shù)字表，評定為低風(fēng)險；1項研究[8]提及根據(jù)患者入院先后順序隨機(jī)分組，此可能存在選擇風(fēng)險的偏倚，故評定為高風(fēng)險；其余研究均未描述隨機(jī)序列的產(chǎn)生，并且所有研究均未描述分配隱藏的具體方法，這提示患者的選擇和分配入組可能存在選擇偏倚的風(fēng)險。所有研究也未提及盲法的實(shí)施，包括對研究者和受試者的盲法，以及對結(jié)局評價者的盲法，兩者可能增加選擇偏倚和報告偏倚的風(fēng)險，同時研究對患者的心理因素是否對用藥的依從性產(chǎn)生負(fù)面影響并未作任何記錄。但7項研究[7-12，20]雖未對研究者和受試者施盲，但試驗(yàn)組與對照組的用藥皆為等量的溶液，且具體實(shí)施過程描述詳細(xì)，結(jié)局不太可能受盲法缺失的影響，故評定為低風(fēng)險。4項研究[13-16]試驗(yàn)組為溶液灌腸，對照組為栓劑納肛，且具體實(shí)施過程描述較簡略，結(jié)局可能受盲法缺失的影響，故評定為高風(fēng)險。1項研究[12]詳細(xì)描述了退出和隨訪情況以及各項評定標(biāo)準(zhǔn)及具體實(shí)施方法，故測量偏倚及其他偏倚評定為低風(fēng)險。其他未有描述的研究可能會將退出的病例作為無效而加以統(tǒng)計，不嚴(yán)謹(jǐn)可能導(dǎo)致假陽性的出現(xiàn)，夸大了中藥治療的效果。由于所有試驗(yàn)并非確定的盲法，這些RCT方法上的不足，均影響了文獻(xiàn)的質(zhì)量，將會影響Meta分析中的檢驗(yàn)效能。因此可見本研究納入文獻(xiàn)的質(zhì)量普遍較低。具體評價結(jié)果見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.3 臨床總有效率分析 17項研究均報道了臨床療效總有效率，各研究間無異質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，P=0.72）采用固定效應(yīng)模型，臨床療效合并效應(yīng)量[RR=1.31，95%CI（1.25，1.37），P＜0.000 01]，顯示試驗(yàn)組臨床總有效率優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 臨床總有效率亞組分析

2.4.1 對于對照組不同劑型的臨床總有效率亞組分析

中藥復(fù)方灌腸對比氨基水楊酸類溶液灌腸的17項研究中有13項[7-12，17-23]的對照組為氨基水楊酸類溶液灌腸，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，P=0.71，采用固定效應(yīng)模型，臨床療效合并效應(yīng)量[RR=1.31，95%CI（1.24，1.38），P＜0.000 01]，結(jié)果顯示，對于對照組治療方式為氨基水楊酸類溶液灌腸的研究，試驗(yàn)組的臨床有效率優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 納入文獻(xiàn)的一般資料Tab.1 Basic information included in the literature

圖2 中藥復(fù)方灌腸治療UC納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險匯總Fig.2 Summary of bias risk of traditional Chinese medicine compound enema in the treatment of UC included in the literature

中藥復(fù)方灌腸對比氨基水楊酸類栓劑納肛的17項研究中有4項[13-16]的對照組為氨基水楊酸類栓劑納肛，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=16%，P=0.31，采用固定效應(yīng)模型，臨床療效合并效應(yīng)量 [RR=1.32，95%CI（1.16，1.51），P＜0.000 1]，結(jié)果顯示，對于對照組治療方式為栓劑納肛的研究，試驗(yàn)組的臨床有效率優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

亞組分析提示中藥復(fù)方灌腸相比于氨基水楊酸類栓劑納肛或溶液灌腸，都有更好的療效，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4.2 對于對照組不同藥物的臨床總有效率亞組分析

中藥復(fù)方灌腸對比SASP灌腸的17項研究中有 12 項[7-9，11-12，15，17-20，22-23]的對照組為氨基水楊酸類溶液灌腸，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，P=0.71，采用固定效應(yīng)模型，臨床療效合并效應(yīng)量[RR=1.29，95%CI（1.23，1.36），P＜0.000 01]，結(jié)果顯示，中藥復(fù)方灌腸較 SASP灌腸治療UC臨床有效率更高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

中藥復(fù)方灌腸對比美沙拉嗪灌腸的17項研究中有 5 項[10，13-14，16，21]的對照組為美沙拉嗪灌腸，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=4%，P=0.39，采用固定效應(yīng)模型，臨床療效合并效應(yīng)量[RR=1.37，95%CI（1.22，1.54），P＜0.000 01]，結(jié)果顯示，中藥復(fù)方灌腸較美沙拉嗪灌腸治療UC臨床有效率更高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

亞組分析提示中藥復(fù)方灌腸相比于SASP或美沙拉嗪灌腸，都有更好的療效，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 中醫(yī)證候積分 17項研究中有3項研究[10-12]報道了中醫(yī)癥狀積分改善情況，中醫(yī)癥狀積分異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（I2=23%，P=0.27），采用固定效應(yīng)模型，加權(quán)均數(shù)差 MD=-1.42，95%CI（-2.38，-0.46），P=0.004，中藥復(fù)方組比氨基水楊酸類組的中醫(yī)證候積分改善更明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.6 Mayo積分 17項研究中有2項研究[8，13]報道了Mayo積分改善情況，Mayo積分異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（I2=89%，P=0.002），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，加權(quán)均數(shù)差 MD=-2.50，95%CI（-4.25，-0.75），P=0.005，中藥復(fù)方組比氨基水楊酸類組的Mayo積分改善更明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.7 腸黏膜積分 17項研究中有2項[11，17]報道了腸鏡下黏膜積分改善情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（I2=0%，P=0.61），采用固定效應(yīng)模型，加權(quán)均數(shù)差MD=-0.29，95%CI（-0.50，-0.07），P=0.01。中藥復(fù)方組比氨基水楊酸類組的腸黏膜積分改善更明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見圖 8。

2.8 不良反應(yīng)分析 17項研究中有5項研究[12-16]報道了安全性觀察結(jié)果，其余研究均無不良反應(yīng)相關(guān)報道。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=59%，P=0.06，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，總體不良反應(yīng)合并效應(yīng)量[RR=0.41，95%CI（0.05，3.29），P=0.40]，說明試驗(yàn)組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。針對對照組藥物的不同進(jìn)行亞組分析，具體如下。

2.8.1 中藥復(fù)方灌腸對比美沙拉嗪栓納肛 5項研究中有3項[13-14，16]的對照組為美沙拉嗪栓劑納肛，亞組[8-12]異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，P=0.79，不良反應(yīng)合并效應(yīng)量[RR=0.14，95%CI（0.02，1.11），P=0.06]，結(jié)果顯示，中藥復(fù)方灌腸對比美沙拉嗪栓劑納肛的研究，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.8.2 中藥復(fù)方灌腸對比SASP灌腸 5項研究中有2項[12，17]的對照組為SASP溶液灌腸，亞組異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=82%，P=0.02，不良反應(yīng)合并效應(yīng)量[RR=1.20，95%CI（0.02，77.88），P=0.93]，結(jié)果顯示，中藥復(fù)方灌腸對比SASP灌腸的研究，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

亞組分析提示中藥復(fù)方灌腸相比于氨基水楊酸類灌腸，不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.9 復(fù)發(fā)率分析 17項研究中有2項研究[11，17]報道了復(fù)發(fā)率的觀察結(jié)果，其余研究均無復(fù)發(fā)率相關(guān)報道。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，P=0.81，采用固定效應(yīng)模型，復(fù)發(fā)率合并效應(yīng)量[RR=0.34，95%CI（0.16，0.72），P=0.005]，說明中藥復(fù)方灌腸治療UC較對照組復(fù)發(fā)率更低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.10 敏感性和發(fā)表偏倚分析 經(jīng)敏感性分析依次剔除單個研究后，得到的RR都比較穩(wěn)定，范圍為1.29～1.32，說明納入的各項研究無明顯異質(zhì)性，結(jié)論較為可信。Egger檢驗(yàn)結(jié)果示 P=0.068＞0.05，且bias的 95%CI為（-0.093 816 4，2.374 980）中包含0。說明納入的研究無明顯發(fā)表發(fā)表偏倚。

Meta分析結(jié)果森林圖參見開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）。

3 討論

本研究共納入了17項研究，評估了中藥復(fù)方灌腸治療UC的療效及安全性，中藥復(fù)方灌腸治療UC的臨床總有效率優(yōu)于對照組（I2=0%，P＜0.000 01）；為了探索中藥灌腸與特定藥物以及特定治療方式相比的療效性，對所有研究進(jìn)行了亞組分析。亞組分析藥物成分的不同，12 篇文獻(xiàn)[7-9，11-12，15，17-20，22-23]對照組采用 SASP，5 篇文獻(xiàn)[10，13-14，16，21]對照組采用美沙拉嗪，臨床研究表明[24]柳氮磺吡啶的活性成分主要是5-氨基水楊酸（5-ASA），磺胺吡啶一部分屬于載體分子，5-ASA主要作用于結(jié)腸炎癥黏膜，抑制引起炎癥的前列腺素合成和炎癥介質(zhì)白三烯的形成，顯著減輕腸壁炎癥，主要為抑制自然殺傷細(xì)胞的活性、抑制花生四烯酸代謝產(chǎn)物環(huán)氧合酶和脂氧化酶的活性，使前列腺素、白三烯水平降低、抑制各種炎性細(xì)胞的活化，保護(hù)腸道黏膜免受破壞等[25]。美沙拉嗪的主要活性成分同樣是5-ASA，但其可有效替代柳氮磺吡啶中不具活性的，僅僅是載體分子的磺胺吡啶，也就是說通過偶氮連接兩個5-ASA，比柳氮磺吡啶要多出一個分子，該藥物在腸胃內(nèi)無法被吸收和分解，它的偶氮連接鍵在進(jìn)入結(jié)腸后才會被其內(nèi)部的細(xì)菌分裂成具有雙重效果的5-ASA，進(jìn)而達(dá)到積極的抗炎效用[26]。其次，分析了對照組用藥方式不同可能造成的影響，即藥物溶液灌腸或藥物栓劑納肛，栓劑直接作用于直腸局部，尤適用于累及直腸的潰瘍性結(jié)腸炎，而藥物溶液灌腸能直接作用于結(jié)腸。文章亞組分析顯示，中藥復(fù)方灌腸較氨基水楊酸類溶液灌腸（I2=0%，P＜0.000 01）或栓劑納肛（I2=16%，P＜0.0001）或 SASP 灌腸（I2=0%，P＜0.000 01）或美沙拉嗪灌腸（I2=4%，P＜0.000 01）都有更好的療效。改善UC患者的中醫(yī)癥狀積分、腸黏膜積分、以及Mayo積分對療效評定起著重要作用，結(jié)果顯示積分改善均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），中藥復(fù)方灌腸不良反應(yīng)發(fā)生率較美沙拉嗪栓納肛（I2=0%，P=0.06）或 SASP 灌腸（I2=82%，P=0.93）皆無明顯差異，表明中藥復(fù)方灌腸較氨基水楊酸類灌腸并不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。中藥復(fù)方灌腸治療UC 的復(fù)發(fā)率較對照組更低（I2=0%，P=0.005），本研究結(jié)果表明中藥復(fù)方灌腸治療UC較氨基水楊酸類藥物的臨床療效更佳且安全性更高。

UC在中醫(yī)屬于“腸瓣”“瀉泄”“痢疾”“腹痛”“便血”等疾病范疇。濕熱內(nèi)蘊(yùn)，血肉腐敗是UC局部的主要病理變化，濕邪貫穿UC的始終。中藥復(fù)方灌腸利用健脾利濕、清熱解毒、活血化癖、祛腐生肌等方法進(jìn)行辨證論治能取得良好療效，同時減少不良反應(yīng)。中藥灌腸法主要通過局部和整體兩個方面發(fā)揮作用[12]，局部用藥，效宏力專，藥物高濃度地直接作用于病變部位，有利于發(fā)揮藥物的局部作用；藥物經(jīng)直腸吸收后大部分繞過肝臟進(jìn)入全身循環(huán)，對全身發(fā)揮治療作用，減少了肝臟對藥物的首過效應(yīng)；還能避免胃腸消化液和消化酶的影響，可以使藥物更好的發(fā)揮其作用。

本研究在一定程度上證明了中藥復(fù)方灌腸治療UC的有效性和安全性，但依然有局限性，比如研究的總數(shù)和樣本量太小，納入的所有研究文獻(xiàn)質(zhì)量不是較高，缺乏對于隨機(jī)、盲法、脫落等具體實(shí)施進(jìn)行詳細(xì)描述，此外，缺乏長期隨訪以獲得長期療效證據(jù)，因此，未來還需要更多的大樣本、高質(zhì)量的RCT研究來進(jìn)一步評估其安全性和有效性。