新型冠狀病毒肺炎早期ARDS危險(xiǎn)因素的研究

馬廣宇 劉 通 蔡 穩(wěn) 趙文靜

自2019年12月以來，由新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus,2019-nCoV)引起的新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)疫情在中國境內(nèi)迅速蔓延并成為全球大流行疾病，截至2020年5月18日，全球累計(jì)約270萬人感染[1]。部分患者入院后，病情可在短時(shí)間內(nèi)迅速惡化，部分患者出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS) 表現(xiàn)[2]。盡管已對(duì)其治療措施進(jìn)行較多研究，ARDS的病死率仍高達(dá)30%[3]。為了早期預(yù)測預(yù)后可能發(fā)生ARDS的患者，現(xiàn)對(duì)590例相關(guān)病例的臨床資料進(jìn)行研究。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：選擇2020年1月10日～3月15日江蘇省收治的631例COVID-19患者，排除孕婦、年齡<18周歲及3例信息缺失患者，共納入590例病例。所有病例均經(jīng)咽拭子檢查，采用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)方法檢測新型冠狀病毒核酸陽性。ARDS的診斷符合柏林標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病時(shí)間在已知臨床發(fā)病或呼吸癥狀新發(fā)、加重后1周內(nèi)，胸部影像學(xué)呈雙側(cè)致密影，且無法由胸腔積液、肺不張或肺結(jié)節(jié)完全解釋，以及出現(xiàn)無法用心力衰竭或液體超負(fù)荷完全解釋的呼吸衰竭，PaO2/FiO2(氧合指數(shù))≤300 即可診斷ARDS[4]。

2.研究方法：將590例患者按照國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[5]進(jìn)行臨床分型并分組，輕型、普通型為輕癥組(PaO2/FiO2>300mmHg，1mmHg=0.133kPa)，重型、危重型為重癥組(PaO2/FiO2≤300mmHg)。分析患者來院就診后1～3天內(nèi)完善的早期臨床指標(biāo)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LY)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、白蛋白(ALB)(取多次檢查結(jié)果中最差1次)及1～6天內(nèi)使用干預(yù)措施的累積天數(shù)和劑量。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 22統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。非正態(tài)計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(Q1，Q3)]表示，比較用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，比較用χ2檢驗(yàn)。影響因素的分析采用Logistic回歸模型，繪制ROC曲線，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組患者相關(guān)因素比較：重癥患者的平均年齡60.5(52.2～71.0)歲高于輕癥患者46.0(33.0～56.0)歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)；兩組性別比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032)，重癥組男性多于女性,詳見表1。

表1 590例COVID-19患者一般情況比較[M(Q1，Q3)]

兩組NEUT、LY、PLT、ALB、從發(fā)病到住院時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，重癥組男性、NEUT水平、從發(fā)病到住院時(shí)間高于輕癥組；LY、PLT、ALB水平低于輕癥組。兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、糖皮質(zhì)激素和白蛋白早期使用天數(shù)和劑量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2、表3。

表2 不同分組COVID-19患者實(shí)驗(yàn)室基線特征比較[M(Q1，Q3)]

表3 不同分組COVID-19患者干預(yù)措施比較[n(%),M(Q1，Q3)]

2.多因素分析：以研究對(duì)象是否為重癥組為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析。年齡、NEUT、LY、ALB是進(jìn)展為早期ARDS的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，詳見表4。

表4 COVID-19早期ARDS患者影響因素的Logistic回歸分析參數(shù)

3.ROC曲線：針對(duì)年齡、NEUT、LY、ALB制作ROC曲線，其曲線下面積分別為0.775、0.665、0.781和0.755(P均>0.5)，以上指標(biāo)對(duì)于預(yù)測COVID-19患者進(jìn)展為早期ARDS具有診斷價(jià)值,詳見表5、圖1、圖2。

表5 各變量ROC曲線下面積及最佳分割點(diǎn)

圖1 年齡-中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的ROC曲線

圖2 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)-血清白蛋白濃度的ROC曲線

討 論

本研究選取患者入院1～3天內(nèi)的基本臨床指標(biāo)，探討有ARDS傾向的早期危險(xiǎn)因素。重癥患者從發(fā)病到入院的中位時(shí)間為7(3～10)天，與輕癥患者的5(3～10)天比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011)，說明COVID-19患者一經(jīng)確診，應(yīng)盡早進(jìn)行臨床干預(yù)，更有利于患者預(yù)后。重癥組年齡高于輕癥組，目前的研究也證實(shí)，高齡是COVID-19患者預(yù)后不良的潛在危險(xiǎn)因素[6]。原因可能是隨著年齡增加，機(jī)體各器官功能以及免疫能力均有不同程度的下降，肺組織彈性下降、毛細(xì)血管數(shù)量減少，肺泡擴(kuò)散有效面積減少，且高齡患者常合并有心腦血管及呼吸系統(tǒng)疾病，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[7]。高NEUT和低LY也是重癥患者進(jìn)展為早期ARDS的危險(xiǎn)因素，其中，中性粒細(xì)胞參與機(jī)體炎性反應(yīng)，而淋巴細(xì)胞具有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞減輕炎性反應(yīng)的作用，當(dāng)機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)炎性激活因子NEUT水平增高而炎性調(diào)節(jié)因子LY水平降低時(shí)，機(jī)體炎性反應(yīng)增強(qiáng)，嚴(yán)重者會(huì)造成肺部炎性損傷，出現(xiàn)ARDS[8]。

COVID-19重癥組(氧合指數(shù)≤300mmHg)患者約占10.1%，入院6(3～7)天病情進(jìn)展迅速，發(fā)展為ARDS，收集590例患者入院6天內(nèi)采取的臨床干預(yù)措施，在糖皮質(zhì)激素和白蛋白的累積使用天數(shù)和劑量上兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明在患者入院早期補(bǔ)充白蛋白和使用激素對(duì)其預(yù)后是否進(jìn)展為ARDS并無影響，過早補(bǔ)充白蛋白和激素對(duì)于發(fā)病初期預(yù)防ARDS是沒有意義的。

COVID-19患者的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，有研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)很可能是2019-nCoV感染細(xì)胞的介導(dǎo)受體[9～11]。ACE2是機(jī)體的負(fù)調(diào)節(jié)因子，能夠降低血管緊張素Ⅱ水平，這與另一研究提出的2019-nCoV感染患者血漿樣本中血管緊張素Ⅱ水平顯著升高結(jié)果一致，且該研究認(rèn)為血管緊張素Ⅱ的水平與病毒載量和肺損傷呈線性相關(guān)[12]。正常肺組織中ACE2主要由Ⅰ和Ⅱ肺泡上皮細(xì)胞表達(dá)，且大多數(shù)(約83%)集中表達(dá)于Ⅱ型肺泡細(xì)胞[13]。因此，2019-nCoV感染會(huì)損傷機(jī)體大多數(shù)Ⅱ型肺泡細(xì)胞。

肺泡細(xì)胞損傷后，組織釋放轉(zhuǎn)化生長因子-β，將促進(jìn)肺的修復(fù)，而病毒感染往往會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)化生長因子-β通路的過度激活，一旦病情進(jìn)展到后期，將使肺部正常結(jié)構(gòu)消失，形成彌漫性肺纖維化，最終導(dǎo)致頑固性低氧血癥。1例COVID-19死亡患者的病理解剖報(bào)告顯示，死者肺組織切面可見大量黏稠分泌物從肺泡溢出，并可見大量纖維條索[14]。其他團(tuán)隊(duì)的病理解剖也發(fā)現(xiàn)下呼吸道內(nèi)黏液栓的形成和肺泡腔巨噬細(xì)胞的聚集活化是COVID-19與以往肺炎的不同之處[15]。

糖皮質(zhì)激素的主要作用是減輕肺泡滲出，以及降低毛細(xì)血管通透性而沒有直接抑制病毒復(fù)制的作用，根據(jù)2019-nCoV感染的發(fā)病機(jī)制和病理解剖，COVID-19患者肺部病變主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡損毀、肺泡間隔纖維組織增生、纖維組織增生所導(dǎo)致的實(shí)變，以及深部氣道黏液栓的形成。這可能是早期使用激素干預(yù)病程進(jìn)展為ARDS無意義的原因。這也提示筆者研究是否可以針對(duì)ACE2進(jìn)行治療，以及早期關(guān)注黏液栓的形成和影響，合理使用霧化和相應(yīng)給氧療法。

雖然糖皮質(zhì)激素作為COVID-19的輔助治療是否合理尚無定論，但激素應(yīng)用于重癥病毒性肺炎的治療比較普遍[16]。一項(xiàng)針對(duì)COVID-19的描述性研究發(fā)現(xiàn)，將甲潑尼龍1～2mg/(kg·d)應(yīng)用于嚴(yán)重混合感染的重癥患者，可以縮短治療時(shí)間[17]。目前沒有針對(duì)COVID-19療效確切的抗病毒藥物，合理的使用激素可以幫助重癥患者度過呼吸衰竭、炎性滲出期，但對(duì)于使用時(shí)長和劑量要謹(jǐn)慎把握，避免對(duì)機(jī)體造成過強(qiáng)的免疫抑制，引起二次感染。

綜上所述，高齡、高NEUT、低LY、低ALB對(duì)COVID-19患者預(yù)后進(jìn)展為早期ARDS有警示作用，這些指標(biāo)臨床獲取方便，檢測費(fèi)用低，且報(bào)告時(shí)間短，利于盡早判斷患者預(yù)后；發(fā)病初期過早使用糖皮質(zhì)激素和補(bǔ)充白蛋白對(duì)預(yù)防ARDS是沒有意義的，重癥患者激素的使用應(yīng)該嚴(yán)格把握劑量和使用時(shí)長，以減輕不良反應(yīng)。