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      放射性分子影像引導(dǎo)的活體生物正交剪切系統(tǒng)揭示細胞焦亡的抗腫瘤免疫功能

      2020-12-25 01:35:12尹航
      物理化學(xué)學(xué)報 2020年11期
      關(guān)鍵詞:焦亡氨酸剪切

      尹航

      清華大學(xué)藥學(xué)院,清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心,北京 100082

      (a) PET-CT分子影像在活體內(nèi)示蹤“雙靶向”生物正交剪切系統(tǒng)。(b)硼氨酸介導(dǎo)的生物正交剪切系統(tǒng)可在腫瘤內(nèi)選擇性釋放Gasdermin焦亡蛋白,在動物模型上顯著抑制腫瘤生長。

      功能蛋白調(diào)控是癌癥治療的關(guān)鍵,但其作用位置、引發(fā)機制及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)之間的關(guān)系錯綜復(fù)雜,研究難度很大1。事實上,實現(xiàn)腫瘤特異的蛋白功能調(diào)控,是對目標蛋白在腫瘤中進行表型-功能-機理研究的有力工具和必要條件,對生命科學(xué)研究和臨床藥物開發(fā)都很有意義。近年來,研究人員借助光切斷化學(xué)和金屬催化反應(yīng),已經(jīng)在體外實現(xiàn)細胞選擇性的蛋白功能調(diào)控1,2。但是,受限于金屬催化劑的生物毒性以及光在組織中有限的穿透力,這些策略在活體內(nèi)的應(yīng)用還非常有限3。在活體內(nèi)的,特別是腫瘤特異的蛋白功能調(diào)控,目前仍鮮有報道2,4。

      為解決這一難題,北京大學(xué)劉志博研究組與北京生命科學(xué)研究所邵峰研究組一起,通過發(fā)展新型生物正交反應(yīng),賦予18F-硼氨酸腫瘤探針激活功能,實現(xiàn)腫瘤特異的蛋白功能調(diào)控5。在前期工作中,劉志博課題組發(fā)展了基于三氟化硼的 F-18放射性標記策略6,7,并以此為基礎(chǔ)將氨基酸上的羧基(―COO-)替換為三氟化硼(―BF3-),得到了一類新的含硼氨基酸探針—硼胺酸8。經(jīng)細胞及動物實驗證實,硼胺酸經(jīng)特定氨基酸轉(zhuǎn)運載體進入細胞,在腫瘤內(nèi)有很高的特異性攝取。研究人員發(fā)現(xiàn)硼氨酸上的三氟化硼基團可直接用于硅烷的脫除反應(yīng),進而賦予18F-硼氨酸探針激活的功能(Probing-to-Perturbing),并在細胞以及活體水平上構(gòu)建了硼氨酸介導(dǎo)的生物正交剪切系統(tǒng)。結(jié)合PET分子影像,研究人員發(fā)現(xiàn)18F-硼氨酸主要在腫瘤和腎臟富集,而Zr-89標記的蛋白載體和抗體前藥主要在腫瘤和肝臟富集,兩者體內(nèi)分布只在腫瘤處重合(圖a),基于前述脫硅剪切反應(yīng)及二級反應(yīng)的物理化學(xué)特性,進而實現(xiàn)了腫瘤特異的定點藥物釋放。

      該系統(tǒng)具有普適性,但對于需要在腫瘤細胞內(nèi)選擇性釋放的蛋白更具優(yōu)勢,而 Gasdermin蛋白就是一個范例。邵峰實驗室近年研究發(fā)現(xiàn)Gasdermin家族蛋白是細胞焦亡的執(zhí)行分子9。Gasdermin蛋白在細胞內(nèi)被激活后,其 N端結(jié)構(gòu)域在細胞膜上寡聚成孔,最終導(dǎo)致細胞裂解性死亡,誘導(dǎo)強烈的炎癥反應(yīng)9。有證據(jù)顯示,正常組織上發(fā)生細胞焦亡將會帶來嚴重的副作用10。研究人員在動物模型上系統(tǒng)評估了放射性分子影像導(dǎo)航的“雙靶向”腫瘤細胞焦亡,發(fā)現(xiàn)其有顯著的腫瘤抑制效果(圖 b),且沒有引發(fā)可見的副作用。同時,發(fā)現(xiàn)低于 15%腫瘤細胞焦亡足以清除整個4T1乳腺腫瘤,且腫瘤細胞焦亡可使腫瘤對免疫治療更敏感。由此,該“雙靶向”剪切系統(tǒng)在國際上首次揭示了細胞焦亡的抗腫瘤免疫功能,并證實其可與免疫治療抗體協(xié)同用于癌癥治療。

      上述研究工作近期在Nature上在線發(fā)表5。該研究工作一方面展現(xiàn)了放射性分子影像導(dǎo)航的“雙靶向”生物正交剪切系統(tǒng)效率高、腫瘤靶向性好的優(yōu)勢。利用這個新穎的生物正交化學(xué),該研究揭示少部分的腫瘤細胞發(fā)生焦亡,就足以有效調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境,為腫瘤免疫治療藥物研發(fā)提供了新的思路。同時,該研究也展現(xiàn)了將分子探針改造為激活劑(Probing-to-Perturbing)這一設(shè)想在體內(nèi)可控釋放上的巨大潛力,為蛋白偶聯(lián)藥物等前藥及載藥體系的發(fā)展提供了新方向。

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