盧振國， 孫君碟， 向作林， 盧 欣， 王愛華， 袁 駿

同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤放射治療科，上海 200120

肝臟是各類惡性腫瘤中最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移臟器之一。25%～30%消化系統(tǒng)腫瘤患者在發(fā)病時(shí)即有肝轉(zhuǎn)移或隨著疾病發(fā)展出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，尤其在結(jié)直腸癌患者中更為常見。肝轉(zhuǎn)移病灶的首選治療方式是手術(shù)切除，而未經(jīng)治療的肝轉(zhuǎn)移患者1年總生存率<30%，5年總生存率<5%[1-2]。然而，70%～90%的肝轉(zhuǎn)移癌是不可切除的，需要一種安全有效的替代治療方案[3]。立體定向放療(stereotactic body radiotherapy，SBRT)可使腫瘤局部受到高劑量照射，同時(shí)確保周圍正常組織僅受到較低劑量照射，已被廣泛應(yīng)用于各類實(shí)體瘤的治療中。

SBRT技術(shù)對(duì)肝轉(zhuǎn)移癌的治療取得較好療效[4-5]?，F(xiàn)回顧性分析同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤放射治療科收治的28例不可手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移癌患者采用SBRT的治療情況，并將初步結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年3月至2019年11月同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院收治的肝轉(zhuǎn)移癌患者28例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)腫瘤均由病理明確診斷；(2)所有肝轉(zhuǎn)移灶若無法取得病理診斷，均需CT、MRI或PET/CT及血液學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為肝轉(zhuǎn)移；(3)因病期太晚、無法耐受手術(shù)、拒絕手術(shù)等原因無法行肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)Karnofsky(KPS)評(píng)分<70分；(2)有其他嚴(yán)重內(nèi)科疾??；(3)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)大于正常值上限5倍以上；(4)肝轉(zhuǎn)移灶曾接受過任何方式的放療;(5)肝轉(zhuǎn)移灶接受的放療分割模式不是50Gy/10f。本研究經(jīng)同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情且簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均采用仰臥位，真空袋固定，采用4D-CT或呼吸門控技術(shù)進(jìn)行CT模擬定位，圖像掃描層厚為2.5 mm。根據(jù)不同的CT模擬定位方式勾畫影像資料顯示的肝轉(zhuǎn)移灶，分別命名為內(nèi)靶區(qū)(internal target volume, ITV)或腫瘤區(qū)(gross tumor volume，GTV)。采用4D-CT掃描在最低密度投影的CT圖像上勾畫ITV，或采用呼吸門控技術(shù)直接在CT圖像上勾畫GTV，靶區(qū)勾畫均同時(shí)參考MRI或PET/CT的影像資料。在ITV或GTV的基礎(chǔ)上外擴(kuò)3～5 mm形成計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)。所有患者均使用瓦里安公司(美國)的EDGE直線加速器進(jìn)行治療，治療計(jì)劃由Eclipes 13.5軟件系統(tǒng)優(yōu)化完成。采用6 MV的X射線，非均準(zhǔn)模式(flattening filter free，F(xiàn)FF)，容積調(diào)強(qiáng)技術(shù)或適形調(diào)強(qiáng)技術(shù)，采用50Gy/10f的分割模式，處方劑量50 Gy的98%等劑量線覆蓋PTV體積的90%以上，100%等劑量線完全覆蓋ITV或GTV。每次治療前采用錐形束CT(cone beam computed tomography，CBCT)確認(rèn)患者的擺位誤差在允許范圍內(nèi)再開始治療。

1.3 臨床評(píng)價(jià)及隨訪 根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)價(jià)患者肝轉(zhuǎn)移灶的局部反應(yīng)情況。局部進(jìn)展定義為治療病灶大小增加超過20%和/或在目標(biāo)治療部位出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)病灶，局部控制定義為治療病灶消失、縮小或治療病灶大小增加少于20%。局部控制：局部控制時(shí)間為自放療開始至該病灶局部進(jìn)展；生存期為自放療開始至隨訪截止日(2018年3月20日至2020年1月20日)或患者死亡日期。根據(jù)CTCAE 4.0[7]評(píng)估患者治療的不良反應(yīng)。放療后根據(jù)患者情況定期隨訪，隨訪中行腹部B超、CT、MRI或PET/CT及血液學(xué)檢查，了解病灶變化情況及不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行Kaplan-Meier法計(jì)算局部控制率和總生存率，繪制生存曲線。檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析 結(jié)果(表1)顯示：共納入28例肝轉(zhuǎn)移癌患者，年齡36～85歲(中位年齡62歲)，男性18例，女性10例。原發(fā)腫瘤位于消化系統(tǒng)23例，位于肺、乳腺、鼻咽、卵巢、膀胱各1例，共51個(gè)肝轉(zhuǎn)移病灶。4例原發(fā)腫瘤患者未行手術(shù)治療(原發(fā)部位分別為鼻咽、結(jié)腸、膽管、肺)。89.2%患者接受過化療，42.9%患者接受過靶向治療，僅1例患者接受過免疫治療。

表1 28例肝轉(zhuǎn)移癌患者一般資料分析

2.2 局部控制情況 結(jié)果(圖1)表明：所有患者3個(gè)月的局部控制(local control，LC)率為100%，6個(gè)月的LC率為97.1%，1年和1年半的LC率均為92.2%。患者行SBRT治療前后是否接受過化療、靶向治療、免疫治療對(duì)局部控制率的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 28例肝轉(zhuǎn)移癌患者局部控制情況

2.3 生存情況 結(jié)果(圖2)顯示：截至本研究結(jié)束，未達(dá)中位生存時(shí)間，所有患者3個(gè)月的總生存率(overall survival，OS)為100%，6個(gè)月的OS為95.0%，1年的OS為70.1%,1年半的OS為58.4%?；颊咝蠸BRT治療前后是否接受過化療、靶向治療、免疫治療對(duì)總生存率的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 28例肝轉(zhuǎn)移癌患者Kaplan-Meier法生存曲線

2.4 不良反應(yīng) 結(jié)果(表2)顯示：所有患者均順利完成全程放療，總體不良反應(yīng)的發(fā)生率很低，所有患者均未出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上的不良反應(yīng)。

表2 28例肝轉(zhuǎn)移癌患者主要不良反應(yīng) n(%)

2.5 隨訪情況 28例患者均順利完成治療，中位隨訪期為7.4(1.3, 22.0)個(gè)月，隨訪率為100%。

3 討 論

近30年來，肝轉(zhuǎn)移癌的局部治療已成為常規(guī)治療方法。目前公認(rèn)的肝轉(zhuǎn)移病灶的最佳治療方式是手術(shù)切除，手術(shù)治療的5年總生存率可達(dá)35%，而姑息治療僅5%[8]。Creasy等[9]報(bào)道的經(jīng)選擇的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的手術(shù)治愈率達(dá)20%。但是不可手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移癌的綜合治療包括全身和介入化療、分子靶向治療及針對(duì)肝臟病灶的局部治療[10]。這些局部治療手段包括射頻消融、微波消融、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞、放療、冷凍消融和乙醇注射等[11]。通常射頻消融是最常用的替代方案，但是與SBRT相比，兩者在原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌的治療中療效相當(dāng)，而對(duì)于轉(zhuǎn)移性肝腫瘤，SBRT療效更佳[12]。而且目前射頻消融術(shù)的適應(yīng)證僅限于遠(yuǎn)離重要危及器官的相對(duì)較小腫瘤。

早期研究[13-14]結(jié)果顯示，全肝放療可能導(dǎo)致放射性肝病。迄今為止，除了使用類固醇或利尿劑保守治療外，放射性肝病尚無有效的治療方法，相當(dāng)一部分出現(xiàn)放射性肝病的患者會(huì)死于肝衰竭。這就限制了放療劑量的提高，使治療達(dá)不到理想效果。但是隨著放療計(jì)劃軟件的改進(jìn)，呼吸門控、4D-CT模擬定位技術(shù)及圖像引導(dǎo)技術(shù)的出現(xiàn)與發(fā)展，使得SBRT技術(shù)得以開展。

本研究所有病例1年的局部控制率為92.2%，1年的總生存率為70.1%，Ⅲ級(jí)以上的不良反應(yīng)為0。大量研究[15]報(bào)道，原發(fā)性肝癌或肝轉(zhuǎn)移癌患者經(jīng)SBRT治療后，1年的局部控制率為49.8%～96.0%，1年的總生存率為63%～95%，Ⅲ級(jí)以上的不良反應(yīng)為0～48%。故本研究療效不劣于國外研究結(jié)果。在RTOG 0438研究[16]中，以50Gy/10f的分割模式治療肝轉(zhuǎn)移癌患者的中位生存期為22.3(9.7,47.1)個(gè)月，且均未發(fā)生劑量限制性不良作用，證明50Gy/10f的分割模式是可行和安全的。由于隨訪時(shí)間較短，本研究暫無2年局部控制率和總生存率的數(shù)據(jù)。而肝轉(zhuǎn)移癌患者姑息治療1年的總生存率約為20%。本研究中不少患者同時(shí)伴有肝外其他部位轉(zhuǎn)移或肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，完全沒有手術(shù)或射頻消融的機(jī)會(huì)，在沒有明顯增加患者放療不良反應(yīng)的情況下，局部控制率和總生存率仍較高。本研究病例在接受肝轉(zhuǎn)移灶SBRT治療前后有不同比例的患者接受過化療、靶向治療、免疫治療，然而這些治療對(duì)患者的局部控制率或總生存率的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是因?yàn)楸狙芯坎±龜?shù)偏少，隨訪時(shí)間較短。進(jìn)一步將設(shè)計(jì)前瞻性、多中心的臨床研究以驗(yàn)證本研究結(jié)論及其他相關(guān)治療對(duì)患者的局部控制率、總生存率的影響。

綜上所述，采用直線加速器實(shí)施50Gy/10f分割模式的SBRT技術(shù)治療肝轉(zhuǎn)移癌患者可取得較高的局部控制率和總生存率，是不可手術(shù)患者或不適合進(jìn)行其他局部治療患者的很好的可替代方案。此外，SBRT聯(lián)合靶向、免疫等治療手段也有可能提高療效，尤其是SBRT與免疫治療有明顯的協(xié)同作用[17-20]。但兩者如何結(jié)合可達(dá)到最佳效果，還需要更多的前瞻性、多中心的臨床研究來驗(yàn)證。