南方醫(yī)科大學(xué)附屬鄭州人民醫(yī)院（450003）徐玲 方圓 陳楠

1 病史介紹

患者，女，68歲，體重60kg，因“發(fā)熱伴咳嗽咳痰十余天”于2016年10月15日入院。近兩年因吸入性肺炎頻繁住院，三天前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽咳痰，痰多難咳出，自測(cè)體溫39.1℃，伴有胸悶氣促，無胸痛咯血，無盜汗，無腹痛腹瀉，于我院就診。神尚清，精神萎，營(yíng)養(yǎng)良好，大小便正常。入院查體：體溫39.0℃，脈搏90次/min，呼吸20次/min，血壓110/70mmHg，聽診雙肺呼吸音粗，雙肺可及散在濕性啰音。急查血常規(guī)白細(xì)胞20.38×109/L，中性粒細(xì)胞0.91；血?dú)夥治鯬H7.456，PaCO237.8mmHg，PaO270.30mmHg，SaO295.7%；胸部CT平掃：雙肺炎癥，左肺上葉見纖維瘢痕灶伴多發(fā)囊狀影，支氣管擴(kuò)張，左上胸膜增厚。肝腎功能正常。既往病史有帕金森病6年，規(guī)律服用多巴絲肼片0.25g，tid，po，否認(rèn)其他疾病史。否認(rèn)藥物及食物過敏史。入院診斷：重癥肺炎；帕金森??；呼吸衰竭。

2 治療經(jīng)過

入院后給予美羅培南抗感染、氨溴索化痰、吸氧、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑(TPF-D)和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液(TPF-DM)營(yíng)養(yǎng)支持、奧美拉唑護(hù)胃、纖支鏡吸痰等治療。治療2天后患者胸悶咳嗽咳痰癥狀均稍有好轉(zhuǎn)，體溫也有所下降，最高38.0℃。10月18日復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞10.46×109/L，中性粒細(xì)胞0.83，降鈣素原：0.35ng/mL。10月20日咳嗽咳痰好轉(zhuǎn)，體溫最高37.5℃，晚上患者出現(xiàn)腹瀉3次，伴輕微腹痛，無惡心情況，黃褐色稀爛不成形便?？紤]腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)導(dǎo)致腹瀉，停腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液，加用勻漿膳營(yíng)養(yǎng)支持和蒙脫石散止瀉，10月21日患者腹痛消失，腹瀉未緩解，體溫波動(dòng)在37.0～37.5℃之間，腹瀉加重一天6～8次，黃褐色稀水樣便，無膜樣物排出，無嘔吐，急查糞常規(guī)提示紅細(xì)胞、白細(xì)胞及寄生蟲卵均未見。糞常規(guī)球桿比：4∶6，未見真菌孢子及菌絲。糞潛血試驗(yàn)：陰性。血常規(guī)白細(xì)胞10.20×109/L，中性粒細(xì)胞0.78，降鈣素原：0.05ng/mL，急查電解質(zhì)示低鈉低鉀。醫(yī)師給予氯化鉀緩釋片口服及補(bǔ)液等對(duì)癥治療。臨床藥師建議加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片治療。10月22日患者咳嗽咳痰明顯好轉(zhuǎn)，腹瀉進(jìn)一步加重，大便一天10～12次左右，黃色稀水樣便，無腹痛，臨床藥師分析不排除抗生素相關(guān)性腹瀉可能，建議停用美羅培南，改用口服甲硝唑片0.5g，tid，po。10月23日患者腹瀉好轉(zhuǎn)，體溫最高37.0℃，大便一天2～3次，黃褐色稀爛不成形便，10月24日患者大便一天一次，可成形。體溫最高36.8℃。10月28日復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞8.20×109/L，中性粒細(xì)胞0.65，降鈣素原：0.02ng/mL，體溫最高36.8℃，患者咳嗽咳痰明顯好轉(zhuǎn)，聽診未聞及明顯干濕性啰音，大小便正常，患者出院。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)與分析

3.1 抗生素相關(guān)性腹瀉的判定 抗生素相關(guān)性腹瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：在應(yīng)用抗生素過程中或之后出現(xiàn)腹瀉，多次糞檢提示球菌和桿菌比例失調(diào)，糞涂片多次出現(xiàn)陽性球菌或真菌，包括假膜性腸炎、出血性腸炎、真菌性腸炎。但必須首先排除各種類型的感染性腹瀉、胃腸道手術(shù)后1年內(nèi)、腸道功能性與器質(zhì)性急性、其他有明確原因的腹瀉。

抗生素相關(guān)性腹瀉發(fā)生率與抗菌藥物的抗菌譜有關(guān)，對(duì)革蘭陰性菌作用較強(qiáng)的抗菌藥物對(duì)腸道菌群的影響較大[2]?？股叵嚓P(guān)性腹瀉主要表現(xiàn)為腹瀉，以稀水樣便為主，也可有糊狀便、膿血便或粘液便，有時(shí)伴有膜狀物，大便2～20次/d，很少帶血，伴有不同程度的發(fā)熱、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐，嚴(yán)重者出現(xiàn)中毒性休克、中毒性巨結(jié)腸、腸麻痹甚至腸穿孔[3][4]，最常見的致病菌是艱難梭菌[5]。

該患者使用美羅培南治療6天后出現(xiàn)腹瀉，而入院前大小便正常，停用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)后患者腹瀉并未緩解，出現(xiàn)稀水樣便，同時(shí)糞便常規(guī)檢查未見紅、白細(xì)胞，糞檢球桿比失調(diào)提示菌群失調(diào)。美羅培南屬于易引起抗生素相關(guān)性腹瀉抗生素，從時(shí)間和藥物相關(guān)性以及臨床表現(xiàn)來說有抗生素相關(guān)性腹瀉的可能。停用美羅培南后，口服甲硝唑片0.5g，tid，同時(shí)對(duì)癥治療。停用1天后腹瀉好轉(zhuǎn)，2天后腹瀉停止，體溫下降，支持抗生素相關(guān)性腹瀉診斷。

3.2 抗生素相關(guān)性腹瀉發(fā)生的危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制 抗生素相關(guān)性腹瀉的發(fā)生與抗感染藥物的抗菌譜、藥代動(dòng)力學(xué)及給藥途徑有關(guān)，患者因素有糖尿病、鼻飼、心腦血管病、住院時(shí)間、年齡等相關(guān)[6]。廣譜抗生素特別是針對(duì)腸桿菌及厭氧菌和那些腸腔殘留濃度較高的抗生素（抗生素較少吸收或不完全吸收或經(jīng)膽汁分泌）較易引起腸道細(xì)菌的改變[7]。該患者應(yīng)用的抗菌藥物為美羅培南，主要對(duì)各種產(chǎn)酶的腸桿菌細(xì)菌以及非發(fā)酵菌均有較強(qiáng)的抗菌活性，此外，對(duì)脆弱擬桿菌等厭氧菌及許多革蘭陽性菌均有良好的抗菌活性。屬于容易發(fā)生抗生素相關(guān)性腹瀉的抗生素?；颊咚拗饕蛩兀河信两鹕膊〔∈?年，近兩年因吸入性肺炎頻繁住院，本身有鼻飼營(yíng)養(yǎng)，具備發(fā)生抗生素相關(guān)性腹瀉的高危因素?？股叵嚓P(guān)性腹瀉發(fā)病機(jī)制包括腸道菌群紊亂、抗生素干擾糖和膽汁酸代謝和抗生素的直接作用[8]。該患者急查糞常規(guī)提示紅細(xì)胞、白細(xì)胞及寄生蟲卵均未見。糞常規(guī)球桿比：4∶6，未見真菌孢子及菌絲。糞潛血試驗(yàn)：陰性?？紤]具體發(fā)病機(jī)制可能是腸道菌群紊亂，影響大腸糖類代謝異常，使腸內(nèi)正常菌群減少，致病菌異常增值導(dǎo)致腹瀉。

3.3 抗生素相關(guān)性腹瀉的主要治療措施

3.3.1 停止使用廣譜抗菌藥物 懷疑抗生素相關(guān)性腹瀉，首要步驟是盡快停用誘發(fā)抗生素。如果病情不允許，盡量換用抗菌譜相對(duì)較窄的，引起腹瀉幾率較小的抗生素。該患者應(yīng)用美羅培南治療3天后咳嗽咳痰胸悶情況均有好轉(zhuǎn)，體溫也有所下降，結(jié)合血象結(jié)果考慮初始治療有效。患者腹瀉期間，咳嗽咳痰情況明顯好轉(zhuǎn)，患者肺部感染基本得到控制，建議停用美羅培南。

3.3.2 調(diào)節(jié)腸道菌群 腸道菌群是在宿主體內(nèi)長(zhǎng)期形成的定值微生物群落，其構(gòu)成極為復(fù)雜而又相對(duì)穩(wěn)定，且對(duì)宿主營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝、免疫防御、抵御致病菌侵入、分解代謝腸道中有害物質(zhì)等方面起著重要作用[9]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明益生菌能有效減少使用抗生素的患者的腹瀉發(fā)病率[10][11]。益生菌還可以縮短已發(fā)生抗生素相關(guān)性腹瀉患者的腹瀉期[12]。

2016年益生菌臨床應(yīng)用的共識(shí)與實(shí)踐[13]，推薦預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉的益生菌有乳桿菌GG株，干酪乳桿菌DN114 G01，保加利亞乳桿菌，不拉酵母菌散，嗜熱鏈球菌復(fù)方制劑。推薦等級(jí)為A級(jí)。國內(nèi)有報(bào)道應(yīng)用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉，證明雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療抗生素相關(guān)性腹瀉總有效率優(yōu)于對(duì)照組[14]。

針對(duì)該患者，考慮抗生素相關(guān)性腹瀉，臨床藥師建議選用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片2g一天三次用溫開水送服。

3.3.3 抗生素治療 重度的抗生素相關(guān)性腹瀉主要致病菌為難辨梭狀芽孢桿菌[15]。水樣瀉是艱難梭菌的主要臨床癥狀[16]。艱難梭菌感染的治療包括口服甲硝唑或口服萬古霉素[17]。一些隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，甲硝唑和萬古霉素治療療效相當(dāng)。還有一些比較新的藥物，如非達(dá)霉素是一種新型大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物通過抑制RNA聚合酶迅速產(chǎn)生抗艱難梭菌活性。另外新的研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素可明顯減少艱難梭菌芽孢的形成，替加環(huán)素體外抗艱難梭菌活性好，與標(biāo)準(zhǔn)藥物聯(lián)合可作為復(fù)雜艱難梭菌感染的替代治療。

患者腹瀉共持續(xù)4天，最嚴(yán)重時(shí)一天10～12次左右，黃褐色稀水樣便，伴有發(fā)熱，白細(xì)胞升高，屬于重度的抗生素相關(guān)性腹瀉，不能排除艱難梭菌感染。對(duì)于艱難梭菌感染，該患者無低蛋白血癥，懷疑輕中度艱難梭菌感染，2013ACG艱難梭菌診治指南建議甲硝唑仍是輕中度艱難梭菌感染的選擇，結(jié)合該患者肝腎功能正常，無活動(dòng)性中樞系統(tǒng)疾病和血液病，因此建議患者停用美羅培南的同時(shí)口服甲硝唑500mg，一日三次，連用10天。

4 小結(jié)與體會(huì)

本例肺炎患者抗感染治療過程并不順利，在應(yīng)用廣譜抗生素美羅培南治療過程中出現(xiàn)了嚴(yán)重腹瀉。臨床藥師利用自己的專業(yè)知識(shí)，對(duì)患者腹瀉做出了抗生素相關(guān)性腹瀉的判斷，分析抗生素相關(guān)性腹瀉發(fā)生的危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制，并提出了治療方案和具體的用藥建議。最后通過本病例的積極處理，醫(yī)師和臨床藥師共同制定了用藥方案，患者感染和腹瀉均得到控制，病情穩(wěn)定順利出院。