重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激的不同作用方式對帕金森病運(yùn)動癥狀和非運(yùn)動癥狀作用的進(jìn)展

孫浩杰，金俏通訊作者)

（1.青海大學(xué)，青海 西寧；2.青海省人民醫(yī)院，青海 西寧）

0 引言

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種常見的、以老年人為多發(fā)人群的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，帕金森病的病理表現(xiàn)主要是包括黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元、其他含色素神經(jīng)元在內(nèi)的多種神經(jīng)元大量丟失，從而引起直接通路減弱、間接通路增強(qiáng)，出現(xiàn)運(yùn)動減少、肌張力增高相關(guān)的運(yùn)動癥狀，運(yùn)動癥狀中主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩和姿勢異常，非運(yùn)動癥狀重主要包括吞咽困難、精神癥狀、自主神經(jīng)癥狀、認(rèn)知障礙、以及疼痛。目前的主要治療方式為藥物替代治療、手術(shù)治療，而長期的藥物治療會引發(fā)多種問題，如耐藥性、毒副作用等，上述副作用將嚴(yán)重影響患者的治療效果，還給家庭帶來較重的經(jīng)濟(jì)和精神壓力。目前，一種安全、有效、無創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，即重復(fù)經(jīng)顱磁刺激技術(shù)（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中，且已有較多的研究證實(shí)rTMS 可用于治療PD，有助于緩解PD 的運(yùn)動癥狀及非運(yùn)動癥狀。

1 rTMS 的基本原理

rTMS 應(yīng)用的產(chǎn)生來源于法拉第電磁感應(yīng)理論，即將rTMS 設(shè)備的電磁線圈至于大腦皮層功能區(qū)，當(dāng)電流在線圈通過時產(chǎn)生磁場，使產(chǎn)生的磁場穿透大腦皮層形成生物電改變皮層神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，從而影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動，繼而引起一系列生理生化反應(yīng)的物理神經(jīng)調(diào)控技術(shù)[2]。TMS 的刺激模式分為低頻（≤1Hz）刺激和高頻刺激（≥5Hz），其中低頻刺激抑制大腦皮層的興奮性[3]，高頻刺激則促進(jìn)大腦皮層興奮性[4]。影響rTMS 的參數(shù)包括刺激模式、強(qiáng)度、頻率、間歇、脈沖數(shù)、療程和刺激部位，其中頻率在各項(xiàng)參數(shù)中舉足輕重[5]。rTMS 通過作用于大腦皮層功能區(qū)刺激運(yùn)動皮層的興奮性,可明顯改善PD 患者的運(yùn)動癥狀[6]，通過刺激左前額葉背外側(cè)等腦功能區(qū)可明顯改善PD 患者的非運(yùn)動癥狀[2]。

2 rTMS 治療PD 的機(jī)制

目前研究認(rèn)為PD 的特征是紋狀體中多巴胺水平的顯著減少造成乙酰膽堿系統(tǒng)的相對抗進(jìn)，繼而出現(xiàn)的皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路活動紊亂與PD 的運(yùn)動癥狀有密切聯(lián)系，而中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)的多巴胺水平顯著降低可能與PD 的非運(yùn)動癥狀有關(guān)。而rTMS 治療PD 可行性的依據(jù)為rTMS 能夠誘導(dǎo)多巴胺的釋放、調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性、改善腦內(nèi)局部血流、調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌。Strafella[7]等發(fā)現(xiàn)在前額皮質(zhì)進(jìn)行rTMS，同側(cè)尾狀核產(chǎn)生了內(nèi)生性多巴胺的釋放，這一發(fā)現(xiàn)表明了rTMS 在PD 的研究和治療中具有重要意義，并為rTMS 用于PD 的治療提供了一定的依據(jù)。而Ohnishi[8]等在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在初級運(yùn)動區(qū)(M1)上的rTMS 可以誘導(dǎo)腹側(cè)紋狀體內(nèi)源性多巴胺的釋放。有研究認(rèn)為[9]，rTMS 能影響皮層腦血流、改善局部腦組織能量代謝障礙，其中也包含了基底節(jié)區(qū)的血流，可以改善黑質(zhì)紋狀體等局部區(qū)域的血流情況，因而可以改善其功能[10]；同時改善前額葉皮質(zhì)血流量的則可改善認(rèn)知、抑郁等精神癥狀。

3 rTMS 在PD 運(yùn)動癥狀的應(yīng)用

1994年，Pascual-Leone[11]首次將rTMS 用于PD 患者進(jìn)行對照試驗(yàn)，明顯改善了PD 患者的運(yùn)動癥狀，為PD 患者的治療提供了新的方法。2000年Siebner[12]等對10 例未經(jīng)藥物治療的帕金森病患者在初級運(yùn)動區(qū)(M1)上，進(jìn)行5Hz 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)，實(shí)驗(yàn)前和實(shí)驗(yàn)后1 小時均用帕金森綜合評分量表（unifiedParkinson'sdiseaseratingscale,UPDRS）進(jìn)行評價，得出rTMS 可以改善PD 患者運(yùn)動癥狀的結(jié)論。同時亦有其他專家在研究中發(fā)現(xiàn)在M1 區(qū)進(jìn)行rTMS 對PD 的運(yùn)動癥狀有效[13]。這可能與M1rTMS 刺激誘導(dǎo)了多巴胺的釋放以及調(diào)整運(yùn)動皮層興奮性有關(guān)。國內(nèi)研究人員通過研究得出rTMS 能顯著的改善臨床癥狀，在PD 治療中能發(fā)揮重要作用[14]。有上述資料可以得出rTMS 對于PD 運(yùn)動癥狀的效果是肯定的。

大量實(shí)驗(yàn)證明不僅高頻rTMS 作用于M1 可明顯改善PD患者的運(yùn)動癥狀，其作用于輔助運(yùn)動區(qū)（SMA）也可以起到療效[15]。例如：Hamada[16]、史亞娟[17]，在患者的SMA 區(qū)進(jìn)行5Hz 的高頻rTMS 治療有效改善PD 患者的運(yùn)動癥狀，尤其是遲緩癥狀，但對震顫和僵直沒有太大改善。王麗敏[18]等將76 例PD 患者運(yùn)動癥狀類型分為震顫為主型、姿勢異常步態(tài)障礙為主型、混合型3 組，3 組均在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予低頻rTMS 治療，得出低頻刺激能夠改善姿勢異常步態(tài)障礙為主型和混合型PD 的運(yùn)動癥狀，但對震顫為主型PD 患者的運(yùn)動癥狀改善不明顯。另一組研究表明，高頻rTMS 對強(qiáng)直型PD 效果優(yōu)于震顫型,而低頻rTMS 對震PD 顫型效果優(yōu)于強(qiáng)直型[19]。一項(xiàng)針對rTMS 治療PD 運(yùn)動癥狀進(jìn)行的meta 分析得出：對于初級運(yùn)動皮層的高頻rTMS 和額葉等其他部分的低頻rTMS均可以改善PD 的運(yùn)動癥狀，在一定范圍內(nèi)每組刺激脈沖數(shù)越多或刺激的組數(shù)越多治療的效果越明顯[20]。而Khedr Eman M[21]在實(shí)驗(yàn)中分別以10Hz 和25Hz 的高頻rTMS 對未服用藥物的PD 患者進(jìn)行治療，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)每日反復(fù)多次的rTMS可以產(chǎn)生至少一個月的效果，而25Hz 的rTMS 治療組對患者運(yùn)動癥狀的改善效果高于10Hz 組。但是高頻rTMS 刺激有可能會誘發(fā)癲癇，刺激強(qiáng)度是否越高越好，對于運(yùn)動癥狀的最佳刺激強(qiáng)度仍缺乏足夠的實(shí)驗(yàn)。未來可能需要更多的實(shí)驗(yàn)來制定更科學(xué)、有效的治療處方。

4 rTMS 治療PD 非運(yùn)動癥狀的研究

4.1 rTMS 治療PD 吞咽障礙

吞咽困難是PD 的非運(yùn)動癥狀之一，其發(fā)病率約為35%-82%[22]。伴有吞咽困難的PD 患者出現(xiàn)吸入性肺炎和營養(yǎng)障礙將對患者健康產(chǎn)生極大的威脅，而有研究表明吸入性肺炎是PD 吞咽障礙患者的死亡原因之一[23]。PD 伴吞咽障礙的機(jī)制目前仍不十分清楚，可能與多巴胺的減少以及神經(jīng)肌肉調(diào)控等多個方面異常有關(guān)[24]。Khedr[25]等人的研究認(rèn)為M1 手區(qū)(Cz 側(cè)5 cm, Cz 前1 cm)與食管運(yùn)動區(qū)(Cz 側(cè)6.6 cm, Cz 前3.0 cm)的距離較為接近，使用8 字形線圈(直徑9 厘米的線圈)定位于手部區(qū)域，進(jìn)行10 個療程(每周5 天)治療，研究發(fā)現(xiàn)rTMS 可以改善PD 患者的吞咽困難，且5Hz 的刺激更為有效，若能每月接受5 次rTMS 鞏固治療將有助于維持療效。如今，rTMS 治療PD 吞咽障礙的療效是肯定的，但相關(guān)實(shí)驗(yàn)較少、樣本量相對較小，在治療頻率、強(qiáng)度上未能提供更多個體化的建議。

4.2 rTMS 治療PD 抑郁、焦慮

抑郁癥狀是PD 最常見的精神癥狀之一，其不僅會對患者及家人生活造成影響，還會降低患者在治療過程中的依從性。2014年歐洲專家組制定的rTMS 治療指南中指出，有充分的證據(jù)可以用A 級(確切療效)接受左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)(DLPFC)高頻rTMS 的抗抑郁作用，對右DLPFC 的低頻(LF)rTMS 的抗抑郁作用提出了B 級推薦(可能的療效)[26]。國內(nèi)有大量的rTMS 治療抑郁的案例，其中與常用抗抑郁藥物聯(lián)合治療[27]或者是單獨(dú)用rTMS 控制PD 患者的抑郁癥狀[28]都得出rTMS 能夠有效改善PD 抑郁癥狀的結(jié)果。聯(lián)合生物反饋的治療效果高于單獨(dú)使用rTMS 治療[29]。張峰菊[30]等人對67 例PD 患者進(jìn)行左前額葉背外側(cè)10Hz 的高頻刺激，得出rTMS 不僅可以患者PD 患者的抑郁癥狀，對焦慮癥狀也有療效的結(jié)果。另一組實(shí)驗(yàn)對20 名PD 患者雙側(cè)M1 進(jìn)行1 Hz rTMS 治療，研究結(jié)果得出rTMS 可以改善PD 運(yùn)動功能和抑郁癥狀,但對焦慮狀態(tài)作用不大[31]。不同部位、不同強(qiáng)度的rTMS 治療對PD 抑郁、焦慮狀態(tài)的治療效果有所區(qū)別，PD 患者的抑郁癥狀是否并不是心因性因素導(dǎo)致的呢？Slaughter[32]的研究發(fā)現(xiàn)PD 患者的抑郁比其他類似的醫(yī)學(xué)疾病更容易導(dǎo)致抑郁，他的研究認(rèn)為PD 的紋狀體功能障礙，優(yōu)先導(dǎo)致中側(cè)、腹側(cè)額葉功能障礙，從而導(dǎo)致了抑郁，即PD 患者的抑郁癥狀更可能是非心因性因素所致。尤為需要注意的是左右大腦半球缺乏對抑郁癥狀的交互抑制（并蒂體抑制），因而rTMS 在治療PD 患者抑郁癥狀時，需左側(cè)高頻，右側(cè)低頻同時進(jìn)行治療。

4.3 rTMS 治療PD 睡眠障礙

PD 患者睡眠障礙,主要表現(xiàn)為入睡困難、白天過度嗜睡、快速動眼睡眠行為障礙、夜尿等[33]，TMS 治療睡眠障礙的機(jī)制可能與低頻 (≤1 Hz) r TMS 抑制大腦皮層的興奮性、促進(jìn)γ-氨基丁酸 (GABA) 的釋放[34]有關(guān), 而GABA 又是人腦中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。吳卓華[35]等對58 例PD 伴睡眠障礙的患者進(jìn)行低頻rTMS 治療，得出低頻rTMS 是治療PD 睡眠障礙的一種無創(chuàng)、有效的方法。且低頻(LF)rTMS 刺激右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(DLPFC)或后頂葉皮質(zhì)(PPC)可有效降低皮質(zhì)興奮性，改善睡眠質(zhì)量[36]。

4.4 rTMS 治療PD 認(rèn)知障礙

有相關(guān)研究表示，前額葉與記憶、認(rèn)知有關(guān)[37]，尤其是前額葉背外側(cè)區(qū)皮層(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) 。于雯雯[38]等以5Hz 高頻rTMS 對31 例PD 伴認(rèn)知障礙的患者進(jìn)行治療，選擇雙側(cè)DLPFC 進(jìn)行標(biāo)記刺激，連續(xù)10 天每天治療1 次，在治療前后及治療后1 個月采用簡易智能量表(minimental state examination, MMSE) 對患者認(rèn)知功能進(jìn)行評價,得出5Hz 高頻rTMS 刺激治療能夠有效改善PD 患者的認(rèn)知障礙。其他研究者亦得出rTMS 能夠?qū)颊哒J(rèn)知障礙有治療意義的結(jié)論[39][40]。其機(jī)制可能與rTMS 影響神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放、調(diào)節(jié)突觸可塑性。改善前額葉區(qū)域血流等有關(guān)。

5 安全性研究

國內(nèi)學(xué)者對rTMS 治療PD 安全性進(jìn)行了Meta 分析，證實(shí)經(jīng)顱磁刺激治療PD 是一種安全有效的治療方法[41]，但仍有一些無法避免的不良反應(yīng)，如頭痛、耳鳴、惡心、頭皮不適、頸背痛等[42]，這些癥狀多為暫時性、可防控的，如治療前佩戴耳塞可有效減輕耳鳴、選擇舒適的體位可緩解頸背痛等。雖然高頻rTMS 可以緩解PD 運(yùn)動癥狀及非運(yùn)動癥狀,但也增加了PD 患者的幻覺的發(fā)生率[43]，甚至是誘發(fā)癲癇，而癲癇是目前rTMS 治療最嚴(yán)重的副作用[44]，專業(yè)操作人員嚴(yán)格遵循安全指南，制定合理的個體化治療方案，可降低癲癇的發(fā)生率，而治療中監(jiān)測運(yùn)動功能和大腦皮層興奮性，可預(yù)防癲癇發(fā)作[44]。低頻治療是否也有類似不良反應(yīng)尚未見到明確的實(shí)驗(yàn)結(jié)論，未來我們?nèi)孕柙诖碳?qiáng)度、頻率、部位等方面進(jìn)行更多的研究，以此提升rTMS 治療PD 的療效、減少不良事件的發(fā)生率。

6 小結(jié)

隨著經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療技術(shù)、公民對疾病認(rèn)知等的不斷提高，患者不僅要求生命存活得到保障，也對生活自理能力、生活的尊嚴(yán)有更多的渴望和要求，目前單藥物治療過程中無法避免的毒副作用及耐藥性等問題為患者帶來了極大的痛苦，而多項(xiàng)研究證實(shí)了rTMS 對PD 患者的運(yùn)動癥狀及非運(yùn)動癥狀均有療效，但是在治療過程中仍有一些問題尚不明確，比如，高低頻刺激時最佳刺激頻率、治療后多久進(jìn)行鞏固治療、更規(guī)范的治療處方制定等問題需要更多進(jìn)一步研究。