王華燁，羅和生

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)指胰酶異常激活，導(dǎo)致胰腺水腫、炎癥、出血、壞死等改變，伴或不伴有其他器官功能損傷的疾病[1]。膽石癥、酒精濫用、高三酰甘油血癥是主要病因。臨床上大多數(shù)患者的病程自限性，治療上主要是液體復(fù)蘇、營(yíng)養(yǎng)支持、抗生素應(yīng)用及壞死后治療。因?yàn)樯袩o(wú)特定有效的治療方法，這就強(qiáng)調(diào)了認(rèn)識(shí)可改變的病因或危險(xiǎn)因素對(duì)于該疾病的規(guī)避高危因素、診治、預(yù)后、發(fā)展的重要性。近幾年來(lái)不少的研究發(fā)現(xiàn)生活習(xí)慣(包括飲酒、吸煙、飲食因素)在AP的發(fā)病、發(fā)展中扮演著重要角色。本文就飲酒、吸煙及水果、蔬菜等飲食因素與AP的相關(guān)性作一概述。

1 AP發(fā)病原因及機(jī)制

AP的常見(jiàn)病因有膽石癥、酒精、高甘油三酯血癥，其他包括壺腹乳頭括約肌功能不良、藥物和毒物、外傷、高鈣血癥、胰腺分裂、胰腺癌、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影誘發(fā)等。AP的發(fā)病機(jī)制基本上明確，最初步驟是胰腺腺泡細(xì)胞中蛋白水解酶、胰蛋白酶不受控制的激活，由此產(chǎn)生的胰腺自身消化導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和全身性炎癥[2]。AP發(fā)病機(jī)制中的主要細(xì)胞事件包括病理性鈣信號(hào)傳導(dǎo)[3-4]、線粒體功能障礙[5-6]、腺泡細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)胰蛋白酶原活化過(guò)早[7-8]、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、受損的展開(kāi)蛋白反應(yīng)[6, 9]和自噬受損[6, 10]。這些事件是由常見(jiàn)的腺泡細(xì)胞毒素(例如酒精、尼古丁和膽汁酸)觸發(fā)的。對(duì)AP發(fā)病機(jī)制的這些研究不僅能為規(guī)避高發(fā)危險(xiǎn)因素、診療、預(yù)后提供指導(dǎo)，也能為AP的未來(lái)藥物研究提供潛在的治療靶點(diǎn)。

2 飲酒與AP

飲酒是AP的第二大常見(jiàn)原因。盡管已知酒精及其代謝產(chǎn)物對(duì)胰腺有害，但只有少數(shù)飲酒者發(fā)生AP，與酒精相關(guān)的胰腺炎往往需要長(zhǎng)時(shí)間大量飲酒史。重度飲酒者胰腺炎的總體終生風(fēng)險(xiǎn)為2%～5%，更多的情況是，已經(jīng)發(fā)展為慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)，暴飲暴食等原因誘發(fā)CP的加重。此外，在性別方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，男性患病風(fēng)險(xiǎn)高于女性[11]。一項(xiàng)針對(duì)俄羅斯人群的研究表明：PRSS1基因是俄羅斯男性AP的危險(xiǎn)因素，遺傳易感人群中飲酒與AP之間的關(guān)系復(fù)雜，且存在劑量和時(shí)間依賴(lài)[12]。反映了酒精攝入量或遺傳背景方面的差異，而酒精攝入的類(lèi)型不影響風(fēng)險(xiǎn)大小[13]。

早期研究酒精相關(guān)性胰腺炎的機(jī)制主要集中在Oddi括約肌上，酒精作為導(dǎo)致胰腺炎的導(dǎo)管阻塞的可能機(jī)制影響Oddi括約肌張力變化，或減少或增加。其他研究表明，酒精對(duì)小胰管的影響和腺泡細(xì)胞本身在酒精誘導(dǎo)的胰腺損傷中起作用[14]。酒精會(huì)增加腺泡細(xì)胞內(nèi)的消化酶和溶酶體酶含量，并使含有這些酶的細(xì)胞器不穩(wěn)定，從而增加消化酶和溶酶體酶之間接觸的可能性, 并促進(jìn)消化酶過(guò)早的細(xì)胞內(nèi)活化。這些酒精對(duì)腺泡細(xì)胞的影響可能是細(xì)胞內(nèi)酒精代謝的結(jié)果，導(dǎo)致產(chǎn)生有毒代謝物以及細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的變化[15]。另一項(xiàng)研究[16]表明，酒精對(duì)胰腺星形細(xì)胞(pancreatic stellate cells, PSCs)發(fā)揮毒性作用。PSCs是調(diào)節(jié)健康細(xì)胞外基質(zhì)周轉(zhuǎn)的胰腺的常駐細(xì)胞，被酒精及其代謝產(chǎn)物和氧化應(yīng)激激活，轉(zhuǎn)化為合成細(xì)胞因子的成肌細(xì)胞樣表型，可以促進(jìn)AP的炎癥過(guò)程。腺泡細(xì)胞中Ca2+濃度的病理升高是AP發(fā)生機(jī)制的中心事件[2]，其介導(dǎo)細(xì)胞死亡和促炎途徑，如胰蛋白酶原活化、核因子κB(NF-κB)活化和線粒體功能障礙[17-18]。Ca2+啟動(dòng)胰酶酶原胞吐作用并刺激線粒體中ATP生成的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的重要一部分[19]，Ca2+在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、胞漿、胞外動(dòng)態(tài)平衡維持是胰腺細(xì)胞正常發(fā)揮作用的關(guān)鍵，酒精和膽汁酸等因素可以破壞這種體內(nèi)平衡。病理性胞質(zhì)Ca2+升高，繼發(fā)于細(xì)胞鈣中毒的線粒體功能障礙最終導(dǎo)致腺泡細(xì)胞壞死[2-3,20]。

在AP中，20%～30%的患者出現(xiàn)胰腺外分泌和內(nèi)分泌功能障礙，且33%～50%發(fā)展為明確的CP[21]。轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)發(fā)性胰腺炎和CP的危險(xiǎn)因素包括初次發(fā)作的嚴(yán)重程度、胰腺壞死程度和AP的病因。長(zhǎng)期/重度飲酒作為原因和吸煙作為輔助因素大大增加了轉(zhuǎn)變?yōu)镃P的風(fēng)險(xiǎn)，酒精相關(guān)性AP患者繼續(xù)飲酒則有較高復(fù)發(fā)性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)，最終成為CP,而這些患者戒酒之后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[2, 12-13, 21-22]。

3 吸煙與AP

多項(xiàng)研究[12, 23-26]分析證明吸煙是AP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,吸煙者發(fā)生AP的風(fēng)險(xiǎn)增加,吸煙年數(shù)的增加與該疾病的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān), 而吸煙強(qiáng)度加劇了這種關(guān)聯(lián)[23]。有隊(duì)列分析得出胰腺炎病因46%可歸因于吸煙[27]。另外有研究[28-30]表明，吸煙也可能與復(fù)發(fā)性AP(RAP)相關(guān)(取決于吸煙的嚴(yán)重程度)，甚至可能進(jìn)一步導(dǎo)致從AP到CP的進(jìn)展[29]。一項(xiàng)包含484 624例患者的大隊(duì)列研究[31]闡明，大量吸煙不僅增加了首次發(fā)作AP的風(fēng)險(xiǎn)，而且在年輕時(shí)增加了再次發(fā)作AP(RAP)的可能性。除了是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素外，吸煙還可能是與非膽結(jié)石相關(guān)的AP(NGSAP)的成因[32]。

在香煙煙霧中存在的所有化學(xué)物質(zhì)中，尼古丁和亞硝胺酮是胰腺疾病中研究最多的兩種。尼古丁是香煙煙霧中的主要生物活性物質(zhì)[33]。這些代謝物能夠穿透胰腺組織。在患有CP的患者中，長(zhǎng)期吸入香煙煙霧已顯示導(dǎo)致腺泡、胰島和導(dǎo)管細(xì)胞中炎癥標(biāo)志物白細(xì)胞介素6和酶的較高表達(dá)，這有助于增加氧化應(yīng)激[34]。波蘭的外分泌胰腺研究表明，吸煙可能會(huì)影響吸煙者和非吸煙者患有AP的血清和尿液樣本中淀粉酶和脂肪酶活性，從而影響外分泌功能[35]。吸煙可誘導(dǎo)胰腺外分泌部的病理和功能改變，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，大鼠暴露于大量香煙煙霧后會(huì)出現(xiàn)局部炎癥，胰泡狀結(jié)構(gòu)數(shù)量的減少以及消化酶表達(dá)基因的上調(diào)[36-37]，這可能導(dǎo)致消化酶、胰蛋白酶原和抗蛋白酶、胰蛋白酶抑制劑的平衡被打破，這可能正是造成胰腺形態(tài)學(xué)損傷的原因。香煙煙霧也導(dǎo)致大鼠胰腺血液流量減少?gòu)亩挂认偃毖猍38]，此外有研究顯示，香煙煙霧提取物，尼古丁和亞硝胺酮對(duì)胰腺導(dǎo)管或腺泡細(xì)胞有害[39-40]。尼古丁通過(guò)胰腺腺泡細(xì)胞中的信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)損傷，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣釋放水平升高和(或)胰腺血流受損。此外，尼古丁還會(huì)改變胰腺外分泌細(xì)胞中的基因表達(dá)，從而影響胰蛋白酶原與其內(nèi)源性抑制劑的比例[41]。Srinivasan等[42]已證明，小鼠長(zhǎng)期暴露于亞硝胺酮會(huì)導(dǎo)致胰腺腺泡細(xì)胞中硫胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平降低。硫胺參與線粒體三磷酸腺苷(ATP)生產(chǎn)中的多種酶的氧化能代謝和糖皮質(zhì)激素釋放。因此，暴露于亞硝胺酮可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ATP含量降低，從而使它們?nèi)菀谆家认傺住?/p>

積極飲酒和吸煙是AP發(fā)展為RAP和CP的最大風(fēng)險(xiǎn)[43-44]。促進(jìn)飲酒和戒煙的干預(yù)措施可減少AP的復(fù)發(fā)和再入院率[45-46],而且戒煙可以將NGSAP的風(fēng)險(xiǎn)降低到與不吸煙者相當(dāng)?shù)乃?，但這需要長(zhǎng)達(dá)二十年的戒煙。對(duì)于每月飲酒量低于400 g的人，這種風(fēng)險(xiǎn)降低得更快[12]。

4 飲食因素與AP

Setiawan等[47]一項(xiàng)基于美國(guó)人群的前瞻性調(diào)查研究了紅肉、飽和脂肪、膽固醇、纖維、水果和蔬菜在內(nèi)的幾種飲食因素與AP的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。這項(xiàng)研究結(jié)果表明，大多數(shù)飲食因素主要與GSAP的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。 水果、蔬菜等膳食纖維與GSAP和NGSAP呈負(fù)相關(guān)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，內(nèi)毒素可以促進(jìn)胰腺炎的發(fā)展和嚴(yán)重程度[48]。纖維可以改變腸道微生態(tài)，增加腸上皮細(xì)胞緊密度，從而阻止內(nèi)毒素透過(guò)腸黏膜屏障[49-50]。此外，膽結(jié)石是AP的主要原因，不溶性纖維可能有通過(guò)減少膽結(jié)石的發(fā)生、發(fā)展的作用，對(duì)機(jī)體提供保護(hù)。蔬菜和水果具有高含量的抗氧化劑，并且活性氧和氮類(lèi)物質(zhì)與胰腺炎的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[51]。

富含飽和脂肪和膽固醇的飲食(例如雞蛋和紅肉)與更高的GSAP風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。愛(ài)荷華州婦女健康研究表明，總攝入量和飽和脂肪含量與AP風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[52]。而且有研究發(fā)現(xiàn)，高脂肪和膽固醇飲食是膽結(jié)石形成的危險(xiǎn)因素[53]；Zhang等[54]研究發(fā)現(xiàn)，慢性高脂飲食增加胰腺游離脂肪酸和脂質(zhì)過(guò)氧化，與胰腺損傷和大鼠活化PSCS合成膠原蛋白有關(guān)。但是目前尚無(wú)研究表明飽和脂肪和膽固醇的飲食會(huì)導(dǎo)致AP。這說(shuō)明高脂肪和膽固醇飲食可能作為輔助因子在GSAP的病因中發(fā)揮直接或間接作用，這有待進(jìn)一步的研究。

許多國(guó)家/地區(qū)的膳食指南中建議食用魚(yú)，瑞典對(duì)此進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[55]表明魚(yú)類(lèi)的消耗與NGSAP的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。其中每周2.0～3.0次的攝入頻率與NGSAP的風(fēng)險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)。而Mas等[56]對(duì)所有種族攝入魚(yú)的研究發(fā)現(xiàn)，NGSAP與魚(yú)類(lèi)的攝入并無(wú)關(guān)系，然而在種族特異性分析中，在高加索人中觀察到魚(yú)攝入量和NGSAP呈負(fù)相關(guān)，這部分高加索人同樣包含在瑞典的隊(duì)列研究中。 生物學(xué)上兩者關(guān)系是可信的，魚(yú)油中含有豐富的LCn-3 PUFA。攝入魚(yú)類(lèi)可以降低促炎癥細(xì)胞因子(例如IL-1+、TNF-α和IL-6)、細(xì)胞黏附分子-1[57-58]，以及F2-異前列烷(氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物)的濃度[56]。魚(yú)攝入與GSAP的相關(guān)性是否與種族相關(guān)還需要更多的調(diào)查研究，但LCn-3 PUFA的抗炎和抗氧化特性可以解釋Oskarsson等[55]的發(fā)現(xiàn)。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

AP作為消化系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，飲酒、吸煙、飲食習(xí)慣均會(huì)對(duì)其發(fā)病有一定的影響。飲酒、吸煙作為不良的生活習(xí)慣，其與AP的相關(guān)性被研究了很多。酒精作為AP的病因已經(jīng)很明確,但往往是長(zhǎng)期、重度飲酒患者患胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)較普通人高。而且，這些飲酒者更可能是已經(jīng)發(fā)展為CP，暴飲暴食、再次飲酒等誘因加重CP發(fā)展。吸煙作為NGSAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，持續(xù)時(shí)間與AP呈正相關(guān)，而吸煙強(qiáng)度加劇了這種關(guān)聯(lián)。飲酒、吸煙還存在協(xié)同作用，飲酒、吸煙的AP患者有很高復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)變?yōu)镃P的風(fēng)險(xiǎn)，而戒煙、戒酒可以顯著降低這些風(fēng)險(xiǎn)。最近幾年才充分關(guān)注飲食因素，相關(guān)研究基本上是歐美國(guó)家完成的。高脂、高膽固醇飲食主要增加GSAP的風(fēng)險(xiǎn)，可能是通過(guò)促進(jìn)膽結(jié)石形成而承擔(dān)著輔助因子的作用。水果、蔬菜與AP呈負(fù)相關(guān)，膳食纖維除了減少膽結(jié)石的進(jìn)展，還含有大量的抗氧化劑。

因?yàn)锳P治療尚無(wú)特定有效的方法，提高對(duì)飲酒、吸煙、飲食因素這些可改變生活習(xí)慣與AP相關(guān)性的認(rèn)識(shí)，可以有效規(guī)避AP發(fā)生的高危因素，為臨床診治、改善預(yù)后提供一定思路。戒煙、戒酒不僅可以明顯降低AP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，還能顯著減少AP復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)變?yōu)镃P。飲食因素與AP存在一定的相關(guān)性，但需要更多的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。