龔廷，羅輝宇，張振，薛佩彤

湖北醫(yī)藥學院附屬襄陽市第一人民醫(yī)院，湖北襄陽441100

利多卡因是一種中效酰胺類局部麻醉藥，于1942年首次合成，并于1948年在瑞典應(yīng)用于臨床[1]。其作為鈉通道阻滯劑，直接作用于細胞膜上的電壓依賴性鈉通道(VGSC)，抑制Na+內(nèi)流，降低動作電位的上升速度使其達不到閾電位，具有起效快、擴散性好和穿透力強等優(yōu)勢，主要用于區(qū)域阻滯麻醉等。利多卡因也是ⅠB類抗心律失常藥，具有膜穩(wěn)定性，可選擇性作用于浦肯野纖維細胞、心室肌細胞，促進K+外流而相對延長有效不應(yīng)期，在臨床中主要用于術(shù)中室性心律失常的防治。隨著藥理學研究及臨床應(yīng)用的不斷深入，靜脈注射利多卡因被證明具有鎮(zhèn)痛作用而不會產(chǎn)生風險，可減少阿片藥物用量，抑制嗆咳反射，降低呼吸抑制，抗炎，減少術(shù)后惡心嘔吐(PONV)發(fā)生，加速患者術(shù)后康復的作用。隨著加速康復外科(ERAS)及去阿片多模式鎮(zhèn)痛理念的發(fā)展，靜脈注射利多卡因在全身麻醉中可起到關(guān)鍵作用[2]。本綜述分析了靜脈注射利多卡因在全身麻醉中各方面的應(yīng)用，探索其更廣闊的應(yīng)用價值。

1 靜脈注射利多卡因在全身麻醉中的應(yīng)用

1.1 預(yù)防全身麻醉藥物注射痛 全身麻醉在誘導時，常用麻醉藥物如丙泊酚、依托咪酯、羅庫溴銨等均易引起注射痛，給患者造成不適和麻醉滿意度降低。有研究報告，注射疼痛的發(fā)生率可高達28%～90%[3]。在眾多預(yù)防注射疼痛的措施中，靜脈注射利多卡因預(yù)處理是目前認為最有效的方法[4]。

丙泊酚作為臨床最常用的麻醉藥，可引起皮膚和黏膜刺激，導致注射部位疼痛。目前，丙泊酚引起注射痛的機制尚不清楚，但主要有局部刺激和中樞刺激。研究認為，注射痛與高水平游離丙泊酚濃度有關(guān)，解離的丙泊酚穿過血管并刺激傷害感受器或神經(jīng)末梢引起疼痛[5]。Wong等[6]研究認為，解離的丙泊酚可通過激活血漿激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)，釋放緩激肽、前列腺素等引起中樞性疼痛。

基于以上作用機制，利多卡因作為局部麻醉藥直接作用與血管平滑肌，抑制傷害性刺激傳遞；在兩者混合應(yīng)用時，可能因為利多卡因鹽酸鹽是一種弱的游離堿陽離子溶液降低了丙泊酚pH值。除局部作用外，利多卡因在中樞性抗傷害作用機制包括：激活C傳入神經(jīng)元、脊髓背角相關(guān)神經(jīng)元，使N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體介導的突觸后去極化減少，以及阻斷外周背根神經(jīng)節(jié)和中樞鈉離子電壓門控通道[7]。

丙泊酚內(nèi)混合利多卡因、預(yù)先給予利多卡因均可減輕注射痛，目前丙泊酚-利多卡因混合液不良反應(yīng)未見報道。但離體研究中觀察到40 mg利多卡因與丙泊酚混合時間﹥30 min后，可見直徑﹥5 μm的液滴，而20 mg利多卡因混合時未出現(xiàn)，表明兩者混合液的穩(wěn)定性呈時間-劑量依賴；當時間過長或者利多卡因劑量過大時，可導致肺栓塞等不良反應(yīng)[8]。

研究表明，在預(yù)防注射痛方面，不論是混合給藥還在預(yù)先給藥，利多卡因均可顯著降低注射痛，且低劑量與高劑量之間無差異，推薦劑量為利多卡因劑≤20 mg或0.2 mg/kg[9]。

1.2 抑制氣管插管、拔管及阿片類藥物引起的嗆咳反應(yīng) 嗆咳本身是一種氣道保護性反射，但在急診或者全身麻醉深度或鎮(zhèn)痛欠佳行氣管插管、拔管時，嗆咳可能導致不良反應(yīng)發(fā)生，如喉痙攣、支氣管痙攣、顱內(nèi)壓增高、高血壓、心動過速甚至心跳驟停等，可造成氣管插管困難甚至失敗而導致低氧血癥[10]。

阿片類藥物是全身麻醉誘導中不可或缺的藥物之一，但在誘導過程中尤其是兒童，極易誘發(fā)明顯的嗆咳反應(yīng)[11]。其作用機制可能是對迷走神經(jīng)核的直接刺激，增強迷走神經(jīng)活性，甚至引起肌肉強直；同時肺黏膜中刺激性受體的激活、肺泡C纖維感受器以及μ阿片受體激活后神經(jīng)肽、組胺等物質(zhì)釋放等[12]。利多卡因可通過抑制肺泡和支氣管C纖維感受器的激活，選擇性抑制脊髓中的疼痛傳遞，減少活性外周纖維的強直神經(jīng)放電以及神經(jīng)肽釋放和繼發(fā)性神經(jīng)變化，從而降低氣道反應(yīng)性[13]。目前研究表明，靜脈注射利多卡因在0.5～2.0 mg/kg呈劑量依賴性抑制氣管插管、氣管拔管及阿片類藥物引起的嗆咳[14，10]。

1.3 減少術(shù)中阿片類藥物劑量 圍手術(shù)期疼痛管理是麻醉科醫(yī)生最關(guān)注的問題之一。目前，強效純激動阿片類藥物在圍手術(shù)期疼痛管理中仍起著舉足輕重的地位，但大劑量阿片類藥物的應(yīng)用伴隨著如惡心嘔吐、呼吸抑制、皮膚瘙癢、肌僵、肌陣攣等嚴重不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)嚴重影響患者的預(yù)后，使患者醫(yī)療費用增加、住院時間延長[15]。因此，去阿片多模式鎮(zhèn)痛與ERAS理念相契合，通過利多卡因等藥物產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，以減少阿片類藥物的用量。

靜脈注射利多卡因具有鎮(zhèn)痛、抗高血壓和抗炎特性。它不僅可以阻斷Na+通道，還可以解偶聯(lián)G蛋白，阻斷NMDA受體，減少循環(huán)炎性細胞因子，防止繼發(fā)性痛覺過敏和中樞敏感化[16，17]，從而降低術(shù)中阿片類藥物使用。靜脈注射利多卡因可能對老年人群更有益，因為這些患者可能對阿片類藥物的呼吸抑制作用高度敏感。

目前，靜脈注射利多卡因的最佳劑量及給藥方式尚有爭議。但大量研究表明，在全身麻醉誘導時，靜脈給予利多卡因負荷量0.5～2.0 mg/kg；術(shù)中持續(xù)靜脈泵注利多卡因1.5～2.0 mg/(kg·h)可顯著降低術(shù)中阿片類藥物用量，且未出現(xiàn)局麻藥中毒反應(yīng)[18，19]。

目前，大多數(shù)研究為靜脈注射利多卡因在腹部微創(chuàng)手術(shù)及腸道鏡檢中降低阿片類藥物使用劑量，然而在其他類別手術(shù)或者操作中并未見報道，其鎮(zhèn)痛效果有待進一步研究。

1.4 減少全身麻醉中鎮(zhèn)靜藥物使用劑量 丙泊酚具有起效時間短、恢復速度快、患者滿意度高等特點，但其呼吸及血流動力學方面的并發(fā)癥也相對較多。研究表明，丙泊酚麻醉期間，靜脈注射利多卡因1.5 mg/kg通過降低Cp50值顯著增加丙泊酚的作用效果，而靜脈注射利多卡因0.5 mg/kg對丙泊酚的Cp50值沒有任何影響[20]。這就意味著靜脈注射利多卡因1.5 mg/kg降低了丙泊酚的用量，同時也影響了麻醉深度。靜脈注射利多卡因還可有效緩解內(nèi)臟痛，可使揮發(fā)性麻醉藥需求量降低30%～40%[21]。在無痛胃腸鏡全身麻醉過程中，靜脈注射利多卡因可使丙泊酚用量降低50%，同時利多卡因可增加人體對二氧化碳的敏感性，從而改善通氣，降低低氧血癥的發(fā)生概率[18]。

1.5 抑制炎癥反應(yīng)，延長術(shù)后鎮(zhèn)痛，減少痛覺敏感發(fā)生 利多卡因也是細胞膜穩(wěn)定劑，可抑制中性粒細胞(PMN)黏附、聚集，減少氧自由基和蛋白水解酶釋放，穩(wěn)定細胞膜，調(diào)節(jié)細胞因子，抑制過度的炎癥反應(yīng)[22]。很多研究結(jié)果表明，靜脈注射利多卡因可以減少細胞促炎性因子的表達[23]。Giraldes等[24]在研究肌纖維病變患者中發(fā)現(xiàn)，靜脈注射利多卡因可明顯降低血漿IL-1、 IL-6、IL-8、IL-10等炎癥因子水平，然而這些炎癥因子往往與器官損傷(如肺損傷、腦缺血缺氧損傷)、術(shù)后疼痛、睡眠障礙、認知功能障礙等密切相關(guān)。其機制均可能與利多卡因?qū)β樽硎中g(shù)創(chuàng)傷的抗炎調(diào)節(jié)作用有關(guān)[22]。

1.6 減少PONV的發(fā)生 靜脈注射利多卡因可使PONV發(fā)生率降低10%～20%[25]，這似乎部分歸因于減少了阿片類藥物用量，而減少了相應(yīng)不良反應(yīng)。然而，研究表明減少的阿片類藥物與PONV沒有相關(guān)性。其降低PONV可能歸功于靜脈注射利多卡因抑制了機體炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，增加了胃腸道蠕動，降低腸梗阻發(fā)生概率，減少了術(shù)后內(nèi)臟疼痛所致患者不適感受[26]。

2 靜脈注射利多卡因在全身麻醉應(yīng)用中的禁忌證及不良反應(yīng)

利多卡因主要通過肝臟代謝清除，通過CYP3A4酶代謝為單乙基甘氨酸二酰亞胺(MEGX)；MEGX占代謝產(chǎn)物的80%，影響著利多卡因的療效和毒性，可用作評價患者肝功能的動態(tài)指標。僅有約10%的利多卡因被腎臟消除，并且研究表明腎功能下降時，并不需要降低利多卡因用量。根據(jù)利多卡因藥代動力學及藥效學特點，臨床中以下人群在全身麻醉中輸注利多卡因務(wù)必謹慎：①心臟傳導異常的患者；②癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的患者；③肝功能異?；颊?；④利多卡因過敏的患者等。

利多卡因的不良反應(yīng)一般是神經(jīng)感覺相關(guān)反應(yīng)，通常劑量的利多卡因輸注所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性并不常見，毒性反應(yīng)相對溫和，且呈濃度依賴性和可逆性[27]。靜脈注射利多卡因最常見的不良反應(yīng)是精神混亂、惡心、口周麻木，耳鳴和頭暈逐漸發(fā)作，并隨著輸注的減慢或停止而迅速逆轉(zhuǎn)；嚴重者可出現(xiàn)癲癇發(fā)作、昏迷和(或)心律失常和心臟驟停等。

當發(fā)生嚴重利多卡因中毒時，建議靜脈輸注20%脂質(zhì)乳劑[28]，例如Intralipid 等。其可將血漿中游離利多卡因螯合在脂質(zhì)乳劑中，使其從水性漿液相中除去，從而起到解毒作用。美國區(qū)域麻醉和疼痛醫(yī)學學會(ASRA)指南建議靜脈推注1.5 mL/kg的20%脂質(zhì)乳劑，在心血管穩(wěn)定性恢復后至少10 min輸注0.25 mL/(kg·min)直至中毒癥狀完全消失[29]。

綜上所述，在全身麻醉過程中靜脈注射利多卡因，能夠減輕靜脈麻醉對穿刺部位血管的刺激，提高患者舒適度，降低氣管插管及拔管過程中的嗆咳反應(yīng)，減輕機體炎癥反應(yīng)，以及保護重要臟器的作用。靜脈注射利多卡因可減少全身麻醉藥物及阿片類藥物用量，降低藥物相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，節(jié)約了相應(yīng)的醫(yī)療資源；同時，靜脈注射利多卡因可以緩解術(shù)后內(nèi)臟痛，促進胃腸功能早期恢復，減少PONV發(fā)生率，降低了再入院概率，縮短住院時間，提高患者就醫(yī)滿意度。在ERAS及去阿片化多模式鎮(zhèn)痛的理念指導下，利多卡因作為一種廉價易得的臨床一線用藥，除了局部麻醉作用外，其在全身麻醉中所具有的良好應(yīng)用價值，值得我們進一步深入探索和研究，更加全面地開拓利多卡因在臨床應(yīng)用中的潛能。