應激性心肌病的發(fā)病機制及診治研究進展

陳俠，李佳名，趙慧穎

吉林大學第一醫(yī)院，長春130021

應激性心肌病(TTC)是一種以左心室的短暫性局部收縮功能障礙為特征的綜合征，好發(fā)于絕經(jīng)后女性，通常由情緒或軀體應激誘發(fā)，且患有惡性腫瘤和其他慢性合并癥的患者更容易罹患[1,2]。TTC因其特有的心尖球囊樣而得名，其形狀類似于Tako-tsubo(一種用于捕捉章魚的日本壺)，又稱為Tako-tsubo綜合征。TTC的主要臨床表現(xiàn)為胸痛或呼吸困難，少數(shù)可能出現(xiàn)心力衰竭、室性心動過速、心室顫動、緩慢性心律失常、二尖瓣關閉不全或心臟驟停，另外約有10%的患者會出現(xiàn)心源性休克的癥狀或體征，如低血壓狀態(tài)、肢體發(fā)冷、少尿、呼吸困難或精神狀態(tài)異常。TTC的臨床表現(xiàn)類似于有癥狀的急性冠脈綜合征(ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛)，但無阻塞性冠狀動脈疾病或急性斑塊破裂的血管造影證據(jù)。TTC的心電圖表現(xiàn)為ST段抬高、T波倒置、左束支傳導阻滯或心律失常，心肌酶可正?；蜉p度升高；超聲心動圖或左心室造影是識別室壁運動異常的主要檢查手段，也是診斷TTC的關鍵。以往認為TTC是自限性疾病，且患者預后良好，但最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，TTC可導致持續(xù)的心力衰竭表現(xiàn)，患者預后并不樂觀[3]。本文對TTC的發(fā)病機制及其診斷、治療等作一綜述。

1 TTC的發(fā)病機制

自日本學者Sato報道了Takatsubo心肌病至今，TTC的發(fā)病機制不明，且該病為何好發(fā)于絕經(jīng)后女性、為何主要累及左心室中段及心尖部均不明確，但目前普遍認為過量兒茶酚胺釋放、冠狀動脈痙攣以及微血管功能障礙等均在TTC的發(fā)病中發(fā)揮關鍵作用。

1.1 過量兒茶酚胺釋放 一項關于TTC與情緒及軀體應激的相關性研究表明，TTC可能與兒茶酚胺超負荷導致的心臟毒性和微血管功能障礙，繼而引發(fā)心肌頓抑有關[4]。急性情緒或軀體應激會導致兒茶酚胺急劇釋放，從而導致循環(huán)系統(tǒng)腎上腺素和去甲腎上腺素水平升高，誘導心肌毒性。此外，兒茶酚胺激增與過度的心臟交感神經(jīng)活動均可誘發(fā)心外膜冠狀動脈痙攣或彌漫性冠狀動脈微血管收縮，從而導致急性心肌功能障礙和頓抑[5]。一項動物模型研究顯示，在動物腹腔或靜脈內(nèi)注射兒茶酚胺后心臟出現(xiàn)急性可逆性心尖運動功能障礙，兒茶酚胺的心臟毒性在組織學上表現(xiàn)為心肌收縮帶壞死、中性粒細胞浸潤和纖維化[6]。Marafioti等[7]發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征患者的心肌組織學變化與TTC不同。在急性冠脈綜合征患者中，細胞死亡不伴有肌原纖維損傷，而TTC患者的心內(nèi)膜活檢樣本顯示，其心肌細胞死亡的同時伴有早期肌原纖維損傷。這些被稱為心肌溶解的心臟病變，是由兒茶酚胺對心肌β-腎上腺素能受體的直接作用引起的，而不是由血管收縮介導的。這些病變區(qū)域不是位于血管周圍，而是位于心內(nèi)神經(jīng)末端。但在Shams[8]的一項系統(tǒng)性評價中顯示，TTC患者血漿腎上腺素正?；蜉p中度升高，該研究認為TTC與兒茶酚胺之間并無直接因果關系。總體來說，大部分文獻認可兒茶酚胺在TTC發(fā)生發(fā)展中的毒性作用，也有少數(shù)學者對其作用持質(zhì)疑態(tài)度。

1.2 冠狀動脈痙攣 交感神經(jīng)介導的心外膜冠狀動脈痙攣被認為是TTC的病機之一，其機制可能類似于偏頭痛或雷諾現(xiàn)象。心外膜冠狀動脈痙攣的原因為血液中乙酰膽堿升高，其在一些TTC患者中得到證實，但并非所有TTC患者均存在乙酰膽堿升高[9]。最近的研究也證明，用乙酰膽堿進行激發(fā)試驗時可引發(fā)冠狀動脈痙攣[10]。

1.3 冠狀動脈微血管功能障礙 Khalid[11]研究表明，與對照人群相比，TTC患者冠脈血管微循環(huán)功能紊亂，且左前降支區(qū)域微循環(huán)功能紊亂更為明顯，相應解釋了為什么心臟頂部較易受到影響。研究表明，在TTC急性期靜脈注射腺苷可暫時改善患者心肌灌注、室壁運動評分指數(shù)和左心室射血分數(shù)(LVEF)，提示微血管功能障礙在TTC的病理生理學過程起關鍵作用[9]。微血管阻力指數(shù)(IMR)為冠狀動脈充盈時其遠端壓力與冠狀動脈內(nèi)血流平均通過時間倒數(shù)之比，可反映冠狀動脈微血管功能。Rivero等[12]對14例TTC患者進行了系統(tǒng)的微循環(huán)侵入性生理評估，結果顯示患者均存在微血管功能障礙，但微血管功能障礙時間與TTC心肌損傷恢復時間并不能建立因果關系，對TTC患者微血管功能障礙提出了新的見解。

1.4 內(nèi)分泌激素水平異常 流行病學顯示，女性TTC發(fā)病率明顯高于男性，尤其是絕經(jīng)后女性，女性與男性之間的比例約為9∶1[13]。由于TTC在絕經(jīng)后婦女中更為常見，因此雌激素可能在TTC的發(fā)病過程中發(fā)揮作用[14]。研究表明，雌激素可通過激活β2AR-Gi蛋白信號通路而降低血漿兒茶酚胺水平，并誘導合成內(nèi)皮型一氧化氮合酶，以保護心肌免受損害[15]。另外，雌激素還可以調(diào)控心肌對兒茶酚胺的敏感性，絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平降低，導致其對兒茶酚胺的敏感性增加，因此絕經(jīng)后女性應激時心肌更易受到兒茶酚胺的毒性損傷。除雌激素外，甲狀腺激素對TTC也有影響。甲狀腺激素對心血管系統(tǒng)的作用已得到充分證明，甲狀腺功能亢進可導致心輸出量、心率和心肌收縮力明顯升高，以及全身血管阻力降低，從而導致腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活。此外，甲狀腺激素還可能引發(fā)心外膜動脈痙攣，導致血管痙攣性心絞痛[16]。

1.5 神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)失常 急性情緒或生理觸發(fā)因素會激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，誘導兒茶酚胺釋放，兒茶酚胺可激活多種病理生理機制，如對心肌細胞的損害和微血管功能障礙等[17]。杏仁核是控制交感神經(jīng)系統(tǒng)對壓力反應的關鍵大腦結構之一。Tawakol等[18]研究發(fā)現(xiàn)，杏仁核活性增加與心血管疾病的發(fā)生風險升高有關。因此，杏仁核是介導壓力與心血管疾病之間相互作用的主要大腦結構。Templin等[19]以15例TTC女性患者和39例年齡相仿的健康女性志愿者為研究對象，并評估其大腦靜息狀態(tài)下功能區(qū)域的連通性(兩個大腦區(qū)域同時激活表示其正在通信)；結果顯示，與健康志愿者相比，TTC患者副交感神經(jīng)網(wǎng)絡和交感神經(jīng)網(wǎng)絡中的靜止狀態(tài)功能連接性降低，而大腦交感神經(jīng)網(wǎng)絡靜息狀態(tài)下的功能連接性降低可使杏仁核活性增加，從而增加心血管疾病發(fā)生風險。此外，TTC的誘因除不良情緒和軀體應激外，還包括中風、短暫性腦缺血發(fā)作、蛛網(wǎng)膜下腔出血和癲癇發(fā)作。研究表明，蛛網(wǎng)膜下腔出血患者住院期間TTC發(fā)生率可達4.4%[20]。研究顯示，急性冠脈綜合征患者精神和神經(jīng)疾病發(fā)生率為25.7%，TTC患者為55.8%，表明精神和神經(jīng)疾病與TTC之間存在潛在聯(lián)系，但有待進一步的前瞻性研究證實[21]。

2 TTC的診斷及鑒別診斷

2.1 TTC診斷標準 TTC診斷標準最早多采用梅奧診所修訂的標準，需滿足以下全部4條：①短暫性左心室收縮功能障礙，室壁節(jié)段性運動異常，且延伸至心外膜單支冠狀動脈供血以外的范圍；也有少數(shù)患者表現(xiàn)為在某支冠狀動脈供血范圍內(nèi)或延及整個左心室。②冠狀動脈造影顯示不存在急性斑塊破裂的證據(jù)或阻塞性冠狀動脈痙攣，如果存在冠狀動脈疾病，但室壁運動異常不在冠狀動脈疾病范圍內(nèi)，仍然可以作出TTC診斷。③心電圖顯示新發(fā)的ST段抬高或T波倒置，或者出現(xiàn)肌鈣蛋白輕度升高。④無嗜鉻細胞瘤或心肌炎。但近年來廣泛使用的是歐洲心臟病學會心衰協(xié)會的診斷標準[22]：①短暫的左心室或右心室節(jié)段性室壁運動異常，發(fā)病前并非一定伴有情緒或軀體誘發(fā)因素；②節(jié)段性室壁運動異常通常超出單個心外膜血管分布范圍；③無急性冠狀動脈粥樣硬化性疾病，包括急性斑塊破裂、血栓形成和其他病理情況；④新出現(xiàn)的可逆性心電圖異常(ST段抬高、ST段壓低、左束支傳導阻滯、T波倒置或QTc延長)；⑤急性期血清利鈉肽(BNP或NT-proBNP)顯著升高；⑥肌鈣蛋白升高水平與心肌功能障礙程度間不呈正比；⑦隨訪3～6個月時，心室恢復收縮功能。

2.2 鑒別診斷 TTC的臨床表現(xiàn)酷似伴或不伴ST段抬高的急性冠脈綜合征，可通過冠狀動脈造影進行鑒別。急性冠脈綜合征患者可見與冠狀動脈供應區(qū)一致的室壁運動障礙，而在TTC患者中缺少關鍵冠狀動脈病變或急性斑塊破裂的證據(jù)，即使并發(fā)嚴重冠脈疾病時，其病變部位與室壁運動異常的范圍不符。另外急性冠脈綜合征好發(fā)于老年吸煙男性，患者心肌酶水平顯著升高，心功能恢復耗時較長；而TTC好發(fā)于絕經(jīng)后女性，發(fā)病前常存在強烈的軀體或精神應激，心肌酶水平正?；蜉p度升高，室壁運動異?；謴涂?。此外，TTC還需與心肌炎、急性腦外傷、嗜鉻細胞瘤等鑒別。

3 TTC的治療及預后

TTC治療前首先應進行危險分層，主要根據(jù)LVEF進行分層，即LVEF>45%且無并發(fā)癥的輕度患者可及早出院；LVEF為35%～45%者應考慮使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑(BBs)等抗心力衰竭的藥物[23]，利尿劑或硝酸甘油可用于減輕充血癥狀[24]。TTC急性并發(fā)癥的治療應根據(jù)美國心臟病學會(ACC)和歐洲心臟病學會的報告，給予積極的藥理學和血液動力學支持，迅速逆轉(zhuǎn)左心室功能[23,25]。大多數(shù)TTC通常是一過性的，保守治療、減輕身體或情緒應激多可快速緩解癥狀，也有部分患者會出現(xiàn)急性并發(fā)癥，如休克和急性心力衰竭(AHF)，需要積極治療。如果患者出現(xiàn)繼發(fā)于心源性休克的低血壓，則需給予血管升壓劑，如多巴胺、多巴酚丁胺，必要時可使用主動脈內(nèi)球囊反搏。由于左心室節(jié)段性運動功能障礙可能引起腔內(nèi)血栓，Santoro等[26]認為如果是心尖部氣球樣改變(典型模式)和入院時肌鈣蛋白Ⅰ水平> 10 ng/mL，應考慮口服抗凝藥物；而非典型模式改變和入院時肌鈣蛋白Ⅰ水平<10 ng/mL，可以不口服抗凝藥物。對于沒有流出道梗阻的癥狀性低血壓患者，可給予兒茶酚胺治療。肺水腫者可采取半臥位或坐立位，吸氧和利尿劑治療，也可使用嗎啡鎮(zhèn)靜。當左心室功能逆轉(zhuǎn)后應繼續(xù)給予長達3個月的序貫治療，包括雙重抗血小板聚集、抗凝藥物、ACEI、BBs或醛固酮受體阻滯劑和他汀類藥物等[27]。

TTC患者左心室及心尖部的收縮功能障礙短暫可逆，一般在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)恢復正常，且在心肌磁共振成像中沒有明顯的心肌損傷，因此最初研究多認為TTC患者預后良好。但是Scally等[3]研究顯示，88%的TTC患者心力衰竭癥狀持續(xù)存在，其中70%的患者NYHA分級為Ⅰ級、27%的患者為Ⅱ級、剩余3%為Ⅲ級。另外有學者認為，TTC患者的院內(nèi)死亡率與急性冠狀動脈綜合征患者相近，而TTC患者出院后的長期生存率要高于急性冠脈綜合征患者[28]。因此，在TTC患者的預后方面應重新認識并引起足夠重視。

綜上所述，TTC類似于急性冠狀動脈綜合征，但沒有阻塞性冠狀動脈疾病或急性斑塊破裂的血管造影證據(jù)，且大多數(shù)TTC患者節(jié)段性室壁運動異常的范圍超過心外膜單支冠狀動脈的灌注范圍。TTC好發(fā)于絕經(jīng)后女性，通常由強烈的軀體或情緒應激所誘發(fā)。TTC的發(fā)病機制較為復雜，尚未完全明確，目前公認的發(fā)病機制為過量兒茶酚胺釋放、冠狀動脈痙攣及微血管功能障礙，但有待進一步大規(guī)模、多中心臨床研究證實。TTC的診斷標準近年來多采用歐洲心臟病學會心衰協(xié)會的診斷標準，需與急性冠狀動脈綜合征、心肌炎、急性腦外傷、嗜鉻細胞瘤等鑒別。TTC的治療方面，首先應在發(fā)病早期進行危險分層，根據(jù)分層結果給予ACEI、ARB、BBs等抗心力衰竭藥物治療；如果出現(xiàn)休克或急性心力衰竭等急性并發(fā)癥,則應給予積極的藥理學和血液動力學支持治療。以往認為該病預后良好，但近期研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者病情進展會伴隨心力衰竭。因此，對于TTC的診斷及治療應給予足夠重視，以降低患者并發(fā)癥發(fā)生率及病死率。目前，TTC的確切發(fā)病機制及其明顯性別傾向的原因、精準醫(yī)療等問題仍有待深入研究。