羥考酮在婦產(chǎn)科手術圍術期鎮(zhèn)痛中的應用進展

范家英，吳文峰，黃潔貞

1廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院，廣東廣州 510000；2廣州市婦女兒童醫(yī)療中心

隨著婦產(chǎn)科手術數(shù)量逐年增加，術后疼痛仍嚴重損害患者的身心健康，影響患者術后的生活質量，如何做好婦產(chǎn)科手術圍術期鎮(zhèn)痛，減少婦產(chǎn)科患者的疼痛是一個亟需解決的問題。婦產(chǎn)科手術術后疼痛主要包括切口痛和內臟痛兩種類型，疼痛形式有腹部持續(xù)疼痛和間斷的絞痛。婦產(chǎn)科術后常用止痛藥物有阿片類藥物、非甾體類抗炎藥和局部麻醉藥[1]，鎮(zhèn)痛效應主要集中于緩解圍術期傷口疼痛，對抑制內臟痛的效果不理想。羥考酮是一種半合成的蒂巴因衍生物，是目前臨床上惟一的阿片類雙受體激動劑，可同時激動μ和κ受體，主要作用機制是激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及外周平滑肌的μ受體和κ受體[2-6]。羥考酮可經(jīng)主動轉運方式通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，給藥后起效更迅速，達峰時間更短。羥考酮經(jīng)肝臟代謝后主要生成去氧可酮和羥嗎啡酮，兩者仍具有較強的鎮(zhèn)痛活性，主要通過腎臟排出，體內蓄積小，安全指數(shù)高[7-8]。羥考酮主要用于婦科術后鎮(zhèn)痛，使用方式有超前鎮(zhèn)痛、靜脈自控鎮(zhèn)痛和硬膜外鎮(zhèn)痛。對于產(chǎn)科手術，羥考酮不僅用于術后鎮(zhèn)痛還可完成術中分娩鎮(zhèn)痛[9]。現(xiàn)就羥考酮在婦產(chǎn)科手術圍術期鎮(zhèn)痛中的應用進展情況綜述如下。

1 羥考酮在婦科手術圍術期鎮(zhèn)痛中的應用

婦科手術根據(jù)手術方式主要分為微創(chuàng)腹腔鏡和經(jīng)腹開放兩大類。雖然手術方式不一，但術后都可能存在中至重度疼痛，患者往往訴有無法定位的全腹不適感和或腰骶部脹痛，這種疼痛甚至會長期存在，轉化為慢性疼痛，困擾著患者[9]。這種疼痛不適通常由牽拉、扭轉、壓迫內臟或腸道的擴張引起的，即內臟痛，若不及時控制可能會引起痛覺過敏。于腹腔鏡手術而言，術中要求二氧化碳氣腹提供足夠的手術操作空間，術后更易出現(xiàn)肩部酸痛和膈下、腹部脹痛等非切口性疼痛，這種疼痛稱為腹腔鏡術后疼痛綜合征，屬中等疼痛[10]。因此，不管采用哪種手術方式，婦科術后鎮(zhèn)痛需求都是不容忽視。傳統(tǒng)的阿片類藥物用于婦科術后鎮(zhèn)痛效果并不理想且不良反應多。而羥考酮作為κ和μ雙受體激動劑，兼具較多鎮(zhèn)痛優(yōu)勢：①存在獨特的內臟痛抑制效果，能有效緩解術后疼痛[5]。②術后呼吸抑制、惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)發(fā)生率更低[11]，能提高患者身心舒適度，改善術后恢復質量。③穩(wěn)定甚至促進腫瘤術后患者機體免疫功能恢復[12]。羥考酮鎮(zhèn)痛可改善患者術后免疫功能，減輕炎癥反應，對腫瘤切除術患者有利，尤其適用于婦科腫瘤患者的術后鎮(zhèn)痛。隨著腫瘤手術在婦科手術比例逐年增加，手術切除是主要的治療方法，術后如何平衡鎮(zhèn)痛和免疫功能保護也是臨床難題之一。因此，在ERAS和機體功能保護指導思想下，羥考酮術后鎮(zhèn)痛方案值得在婦科術后患者中推廣。羥考酮用于婦科術后鎮(zhèn)痛的方法包括超前鎮(zhèn)痛、靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)、硬膜外鎮(zhèn)痛[1]。

1.1 羥考酮在超前鎮(zhèn)痛中的應用 超前鎮(zhèn)痛是指在傷害性刺激作用于機體前采取干預措施，防止神經(jīng)中樞及外周神經(jīng)敏化，減輕或消除傷害引起的疼痛，從而達到增強術后鎮(zhèn)痛或減輕術后疼痛的目的。超前鎮(zhèn)痛時機通常在切皮或進行其他有創(chuàng)操作前。

超前使用羥考酮可降低術中應激反應和減輕術后內臟疼痛，從而減少術后阿片類藥物消耗量[5]。一項研究發(fā)現(xiàn)，術前靜脈注射0.1 mg/kg羥考酮對卵巢腫瘤腹腔鏡切除術中血流動力學變化、術后疼痛及曲馬多需求都有先發(fā)作用，預先靜脈注射羥考酮是減少術中血流動力學效波動和術后疼痛的有效和安全方法[13]。為了進一步規(guī)范使用劑量，提高使用的安全性和有效性，彭春潮等[14]對比了術前30 min使用不同劑量羥考酮(0.05、0.1、0.15 mg/kg)對經(jīng)腹子宮肌瘤剔除患者的影響。結果證實術前靜脈注射羥考酮能有效緩解術后疼痛和減低術后血糖和皮質醇水平的結論，尤以0.1 mg/kg羥考酮效果最佳且不良反應最少。因此，婦科手術前靜脈注射1 mg/kg羥考酮可作為臨床鎮(zhèn)痛方案的參考。

羥考酮超前用藥還適用于短小手術的過渡性鎮(zhèn)痛，如婦科日間手術宮腔鏡檢查和無痛人工流產(chǎn)術等。此類手術時間短，術中多采用單用丙泊酚或丙泊酚聯(lián)用阿片類藥物的靜脈麻醉方式。若單獨使用丙泊酚鎮(zhèn)痛效果差，術中常常出現(xiàn)體動，影響術者操作，而大劑量用藥則導致呼吸循環(huán)抑制與蘇醒延遲。為了減少丙泊酚用量和不良反應，目前多采用丙泊酚復合阿片類鎮(zhèn)痛藥的方案。其中常用的阿片類藥物有起效快、鎮(zhèn)痛強的芬太尼或舒芬太尼，但阿片類鎮(zhèn)痛的不良反應較明顯，在日間手術使用中存在顧慮。羥考酮是一種新型雙受體激活阿片類藥物，因獨特的優(yōu)勢被關注。研究者對149例日間人工流產(chǎn)術患者隨機使用0.06、0.08 mg/kg羥考酮或者2 μg/kg芬太尼行超前鎮(zhèn)痛，結果顯示術后芬太尼組VAS評分明顯高于羥考酮組[15]。羥考酮治療術后宮縮痛優(yōu)于芬太尼，鎮(zhèn)痛時間長于芬太尼，且羥考酮的呼吸抑制更輕。對于手術時間短的婦科門診手術而言，0.06 mg/kg羥考酮超前鎮(zhèn)痛可能是一個更安全可靠的選擇。仁達等[16]認為，與丙泊酚聯(lián)用舒芬太尼鎮(zhèn)痛組相比，0.1 mg/kg羥考酮組具有更優(yōu)良的VAS鎮(zhèn)痛評分與更小的術后不良反應發(fā)生率。丙泊酚聯(lián)合羥考酮可有效安全用于無痛人工流產(chǎn)術。

1.2 羥考酮在靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)中的應用 PCIA因使用方便、劑量可控等優(yōu)點成為臨床上常見的一種鎮(zhèn)痛方式。羥考酮作為一種具有抑制內臟痛優(yōu)勢的阿片類鎮(zhèn)痛藥，近來成為婦科術后PCIA的優(yōu)先選擇。

一項隨機、雙盲、前瞻性研究[17]對127例行腹腔鏡子宮切除術患者術后鎮(zhèn)痛進行了比較，受試者分別接受7.5 mg羥考酮或100 μg芬太尼的PCIA，對比兩組術后的鎮(zhèn)痛效果和不良反應。術后4、8 h，羥考酮組NRS評分明顯低于芬太尼組(P<0.01)。結果顯示與芬太尼相比，羥考酮在腹腔鏡子宮切除后能提供更好的鎮(zhèn)痛[21]。在另外一項隨機、雙盲對照試驗中[18]，隨機對124名腹腔鏡婦科腫瘤切除術患者行等效劑量的舒芬太尼或羥考酮術后PCIA。發(fā)現(xiàn)二者都能提供足夠的術后疼痛鎮(zhèn)痛(NRS<4)，但羥考酮組患者阿片類藥物的累積消耗量明顯少于舒芬太尼，且患者滿意度更高，術后惡心嘔吐、頭暈發(fā)生率更低。另一項研究則證明了羥考酮比地佐辛的鎮(zhèn)痛效果更有效[19]。因此，羥考酮在婦科術后的鎮(zhèn)痛效果是明確的，且鎮(zhèn)痛效果較常用的阿片類藥物芬太尼、舒芬太尼、地佐辛等更勝一籌。

在使用過程中，還需關注另一個問題即不同PCIA輸注模式可能對鎮(zhèn)痛效果產(chǎn)生影響。羥考酮PCIA輸注模式包括：①背景輸注+單次劑量；②單純PCA；③定時減量持續(xù)輸注。其中以去脂體重設置輸注泵運行參數(shù)，羥考酮定時減量持續(xù)輸注模式在腹腔鏡宮頸癌根治術后鎮(zhèn)痛更加合理，鎮(zhèn)痛效果佳，不良反應少，患者滿意度更高[20]。

1.3 羥考酮在硬膜外鎮(zhèn)痛中的應用 羥考酮不僅限于靜脈給藥，還可在硬膜外使用，屬于多模式鎮(zhèn)痛的一個組成部分。目前相關的臨床研究較少，其硬膜外的鎮(zhèn)痛效果和安全性還不完全明確。PIIRAINEN等[21]發(fā)現(xiàn)，與靜脈注射相比，硬膜外單次注射羥考酮具有更好的鎮(zhèn)痛效果，硬膜外注射和靜脈注射后羥考酮血漿濃度相似，但硬膜外注射后腦脊液濃度高100倍。人口模型表明，硬膜外腔注射的羥考酮60%進入腦脊液，而40%的羥考酮被全身循環(huán)吸收。在婦科術后急性疼痛治療中，支持硬膜外給藥較靜脈給藥效果更好，這可能基于硬膜外給藥后滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)能力增強，0.1 mg/kg羥考酮可作為硬膜外麻醉的最佳初始劑量。

2 羥考酮在產(chǎn)科手術圍術期鎮(zhèn)痛中的應用

作為一種雙受體阿片類藥物，羥考酮用藥后呼吸抑制不良反應出現(xiàn)較少，抑制宮縮痛效果良好。近年來在產(chǎn)科鎮(zhèn)痛探索使用中前進，主要集中在分娩鎮(zhèn)痛和產(chǎn)后宮縮痛兩個方面。

2.1 羥考酮在分娩鎮(zhèn)痛中的應用 椎管內麻醉分娩鎮(zhèn)痛效果滿意，是目前世界上應用最廣的分娩鎮(zhèn)痛方式。但對于部分合并凝血功能異?；蚣怪蔚茸倒軆茸铚勺C的產(chǎn)婦而言，阿片類藥物靜脈鎮(zhèn)痛就是分娩鎮(zhèn)痛的一種可行的補充途徑。

2.1.1 羥考酮在椎管內分娩鎮(zhèn)痛中的應用 分娩期疼痛主要由子宮強烈收縮引起的宮縮疼痛，屬于內臟疼痛的一種。羥考酮對內臟疼痛的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于其他阿片類藥物，適合分娩鎮(zhèn)痛。研究[22]認為，硬膜外使用羥考酮處理產(chǎn)科疼痛效果更優(yōu)于靜脈注射。羥考酮復合局麻藥用于椎管內分娩鎮(zhèn)痛不僅可以增強局麻藥的鎮(zhèn)痛效果、延長鎮(zhèn)痛時間，還具備抑制宮縮疼痛的優(yōu)勢。為了證明羥考酮在椎管內分娩鎮(zhèn)痛中的優(yōu)勢，研究[23]顯示，羥考酮能加快硬膜外鎮(zhèn)痛起效時間，明顯延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時間，增強硬膜外鎮(zhèn)痛效果，且不影響產(chǎn)程，也不增加母嬰并發(fā)癥。所有新生兒中未觀察到呼吸抑制等不良反應，硬膜外使用的羥考酮僅有少量能進入血液循環(huán)，認為羥考酮可安全用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛。

2.1.2 羥考酮在靜脈自控分娩鎮(zhèn)痛中的應用 當產(chǎn)婦不適宜采取硬膜外鎮(zhèn)痛時，靜脈鎮(zhèn)痛就成為分娩鎮(zhèn)痛的一種有效手段。而分娩期間選用靜脈止痛藥是一個非常謹慎的問題，妊娠期間機體生理變化對藥物代謝動力學的影響及止痛藥能否透過胎盤屏障對新生兒安全產(chǎn)生威脅是靜脈分娩鎮(zhèn)痛的主要關注點。目前，靜脈分娩鎮(zhèn)痛的用藥比較單一，主要使用起效迅速、作用時間短、母嬰體內代謝完全、安全性高的瑞芬太尼[24]。而單獨使用瑞芬太尼分娩鎮(zhèn)痛時常常達不到滿意的臨床效果，給藥劑量偏小則出現(xiàn)鎮(zhèn)痛不足，給藥劑量偏大又導致產(chǎn)婦明顯的胸壁僵硬和呼吸抑制，患者往往仍訴下腹部明顯的宮縮疼痛。尋找另一種安全、鎮(zhèn)痛效果充分的靜脈止痛藥是產(chǎn)科靜脈分娩鎮(zhèn)痛的迫切需求。羥考酮對κ受體親和力強，對內臟痛抑制效果顯著，且呼吸抑制、軀體依賴性和胃腸道蠕動抑制作用較輕，瑞芬太尼復合羥考酮在分娩鎮(zhèn)痛使用中具有廣闊的臨床前景。

為了驗證羥考酮在分娩鎮(zhèn)痛的安全性，研究人員對分娩期間使用羥考酮靜脈鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦和出生后新生兒進行了血液檢查，結果顯示分娩婦女較非孕狀態(tài)婦女體內羥考酮藥物分布容積更低、清除率更高、平均半衰期更短，約2.6 h(從未懷孕的3.8 h降低至2.6 h)[25]。妊娠晚期肝臟CYP3A4和CYP2D6活性升高，腎小球濾過率增加，都加快了羥考酮的代謝速度及其代謝產(chǎn)物的排出，可能解釋了羥考酮在產(chǎn)婦中半衰期相對較短的問題[26]。將羥考酮用于分娩期鎮(zhèn)痛，結果顯示比傳統(tǒng)的腰硬聯(lián)合麻醉鎮(zhèn)痛效果和單獨使用瑞芬太尼鎮(zhèn)痛更好，且不增加產(chǎn)婦及新生兒分娩期的不良反應[27]。瑞芬太尼復合羥考酮分娩鎮(zhèn)痛能提高產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛的舒適度和滿意度，可作為椎管內分娩鎮(zhèn)痛的有效替代和補充方法。

2.2 羥考酮在緩解剖宮產(chǎn)術后疼痛中的應用 剖宮產(chǎn)術后常伴隨著明顯的疼痛，其中包括了切口痛，子宮生理性收縮痛。為了促進子宮恢復和防止術后子宮收縮不良引起大出血，臨床上常常會選用高劑量的縮宮素，進一步加劇宮縮痛。既往剖宮產(chǎn)術后鎮(zhèn)痛多以硬膜外自控鎮(zhèn)痛為主，可以有效抑制切口痛和宮縮痛，但常伴有低血壓、尿潴留、延遲下床活動等不良反應，因此近年來靜脈自控鎮(zhèn)痛的應用更加廣泛。羥考酮抑制內臟痛效果突出，可緩解術后宮縮痛，逐漸成為剖宮產(chǎn)術后靜脈鎮(zhèn)痛的優(yōu)選配方。

目前研究認為，剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術后55～56 h才開始泌乳[28]。而剖宮產(chǎn)術后止痛泵常規(guī)使用48 h，靜注羥考酮清除率0.7～0.8 L/min，消除半衰期2～3 h[29]，開始哺乳時母乳中羥考酮的濃度可能非常低，很少羥考酮會轉移至新生兒體內，使用羥考酮術后鎮(zhèn)痛相對于母乳喂養(yǎng)是安全的。國外一項前瞻性研究也表明，剖宮產(chǎn)術后口服或靜注羥考酮疼痛總體評分低，子宮觸診引起的疼痛抑制效果好，阿片類攝入總量較低，且都未出現(xiàn)嚴重的母嬰并發(fā)癥[30]。國內外研究證明，羥考酮PCIA在減輕剖宮產(chǎn)術后疼痛方面更有優(yōu)勢，對宮縮痛抑制效果良好，滿意度明顯升高，可能與術后48 h鎮(zhèn)痛藥總用量減少和羥考酮主要通過興奮κ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用有關[31-32]。

綜上所述，羥考酮鎮(zhèn)痛效果好，生物利用度高，不良反應較少[11,33]。羥考酮在婦產(chǎn)科手術中的應用也取得了顯著成效，有效性和安全性逐漸得到認同。但有關在婦產(chǎn)科圍術期鎮(zhèn)痛中的效應及不良反應的發(fā)生仍存在較大的差異和爭議，部分研究報告了羥考酮致惡心、嘔吐、呼吸抑制和鎮(zhèn)靜等不良反應發(fā)生率更高的情況[17,34]，這可能與目前各項研究間給藥途徑(口服、靜脈給藥、硬膜外給藥)和給藥劑量的不同有關。藥物效應也受基因型的影響，研究納入患者的種族差異在不良反應發(fā)生上也會產(chǎn)生很大的影響。為解決這方面的問題，未來需要多中心、大樣本臨床研究去解決。目前同類型的臨床研究數(shù)量仍較少，且都存在樣本量不足，說服力不強的問題。這與羥考酮上市時間短，臨床經(jīng)驗偏少有關。相信隨著羥考酮在婦產(chǎn)科的應用越來越廣泛，更多臨床數(shù)據(jù)的補充和完善，羥考酮在婦產(chǎn)科的使用將會更加成熟和規(guī)范。同時羥考酮與其他止痛藥物的聯(lián)合互補作用也值得關注，羥考酮絕不僅僅適用于婦產(chǎn)科手術，在其他合并內臟痛的胸腹部手術也應發(fā)揮良好的作用，這都值得未來進一步探索和發(fā)現(xiàn)。