馮瑩 任斐

在過去的5年中，耐藥結核病診斷和管理發(fā)生了重大變化。作為結核病高負擔國家，2019年11月，南非國家衛(wèi)生部發(fā)布了《利福平耐藥結核病(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)臨床管理指南》(簡稱“南非指南”)[1]，有許多特點值得關注，如對療程選擇、藥品組成和監(jiān)測、預防治療等方面提出了新的意見。筆者將“南非指南”重要內容進行解讀，并與我國《耐藥結核病化學治療指南(2019年)》(簡稱“中國指南”)[2]中關于RR-TB的內容進行對比，以便更好地了解國內外RR-TB治療現(xiàn)狀及未來方向，擴寬思路，提高RR-TB 臨床診治能力。

一、RR-TB抗結核短療程方案制訂

在保證或提高治療成功率的前提下，制定并優(yōu)化縮短療程的化療方案成為國內外關注和研究的熱點[3-5]?！澳戏侵改稀闭J為，符合以下條件的患者均可納入短療程方案治療：(1)既往未使用二線抗結核藥品，或使用時間不超過1個月；(2)沒有證據(jù)表明對氟喹諾酮類(FQs)、二線注射類抗結核藥品、貝達喹啉(Bdq)、利奈唑胺(Lzd)、氯法齊明(Cfz)耐藥；(3)異煙肼(INH)基因突變只存在一種(inhA或katG)或對INH敏感；(4)對二線抗結核藥品耐藥的RR-TB患者無接觸史；(5)無肺外RR-TB(即腦膜炎、心包炎、骨關節(jié)病、腹部疾病)或病灶廣泛的肺RR-TB(3個以上肺葉有明顯纖維化、瘢痕形成或存在雙肺病變或空洞)?！澳戏侵改稀钡募{入標準認為孕婦、≥6歲兒童、HIV 陽性患者(無論CD4+T淋巴細胞計數(shù)如何)，如果符合上述入組標準，也均可接受短療程方案治療。但“中國指南”中短療程方案入組標準更為嚴格，把妊娠、并發(fā)HIV感染的肺外結核并發(fā)器官系統(tǒng)功能不全等不能應用方案中藥品的患者排除在外，與WHO相關指南一致，這是因為：(1)在妊娠期間使用特定抗結核藥品引起的不良反應需要更多更有說服力的證據(jù)，采用個性化的長療程方案可以建立更好的安全性；(2)因藥物不良反應或藥品相互作用產生的并發(fā)癥而導致方案改變的相關數(shù)據(jù)不足；(3)沒有數(shù)據(jù)可證明短療程方案對病灶廣泛的結核病或肺外結核患者的影響[6]。說明我國對于短療程方案適用人群的審慎態(tài)度，應根據(jù)我國研究數(shù)據(jù)，制訂符合我國國情的指南。

“南非指南”短療程方案中推薦藥品包括：Bdq、Lzd、Cfz、左氧氟沙星(Lfx)、大劑量異煙肼(high-dose isoniazid，hdINH)、吡嗪酰胺(PZA)和乙胺丁醇(EMB)。該方案的制定基于2017年以來南非國內電子抗藥性肺結核登記冊(electronic drug-resistant tuberculosis register，EDRWeb)的程序化數(shù)據(jù)。而在我國，兼顧藥品可及性和患者經濟承受能力，“中國指南”推薦方案中并不包括Bdq和Lzd，我國短療程方案中推薦藥品包括：莫西沙星(Mfx)、Cfz、EMB、PZA、hdINH、丙硫異煙胺(Pto)、阿米卡星(Am)。在藥品組成上，“南非指南”舍棄了Pto和Am，選擇了Bdq及Lzd。從理論上，該方案根據(jù)WHO相關指南的原則選藥，療效更優(yōu)，但該方案費用更高，對于中低收入國家廣泛應用并不現(xiàn)實，而Pto、Am多年來在我國普遍使用，并經證實療效可靠，且價格便宜，更適合我國國情，在一段時間內，仍將是我國耐藥結核病治療方案的重要組成部分[7]。

在治療療程上，兩個指南推薦的短療程方案治療均為9個月，必要時可延長至11個月?！澳戏侵改稀蓖扑]的方案為4～6 Bdq-Lzd-Cfz-Lfx-hdINH-PZA-EMB/5 Lfx-Cfz-PZA-EMB(其中Lzd只使用2個月，Bdq至少6個月，具體根據(jù)治療結果而定，若治療4個月后痰結核分枝桿菌培養(yǎng)仍為陽性，則繼續(xù)使用hdINH至滿6個月，同時需積極排查痰菌未陰轉的原因)。該指南強調，在短療程方案治療中若中途停用PZA或EMB，則無需引入新的藥品，若同時停用PZA和EMB，則可適當延長Bdq、Lzd的使用時間，若需要停用方案中的其他藥品，則應轉為長療程方案治療。所有不符合短療程治療標準的RR-TB患者均納入長療程治療?！爸袊改稀蓖扑]的方案為4～6Am-Mfx-Pto-Cfz-PZA-hdINH-EMB/5Mfx-Cfz-PZA-EMB，這與WHO推薦的方案一致。與“南非指南”不同的是，“中國指南”認為，一旦患者出現(xiàn)新的耐藥或需要停用方案中的任何藥品，均應轉入長療程方案治療。

Liu等[8]報道在我國56.3%的MDR-TB患者既往接受過一線抗結核藥品治療，這表明許多患者已經暴露于PZA和EMB，并且很可能對這兩種藥品產生抗藥性，這些患者可能不適合短療程方案治療。因此可能只有少數(shù)RR-TB患者能從含hdINH的短療程方案治療中獲益。

二、RR-TB抗結核長療程方案的制訂

兩國指南均認為所有不符合短療程治療標準的RR-TB患者應納入長療程治療。

“南非指南”對長療程方案制訂更為細化。對于≥6歲的兒童及成人：(1)無中樞神經系統(tǒng)(central nervous system，CNS)感染的RR-TB患者：①對FQs敏感：6Bdq-Lzd-Lfx-Cfz-特立齊酮(Terizidone，Trd)/12Lfx-Cfz-Trd(如果存在Trd使用禁忌證，或對Trd不耐受，則無需替代Trd，除非既往使用過二線抗結核藥品或存在廣泛部位的結核病)；②對FQs耐藥：6Bdq-Lzd-德拉馬尼(Dlm)-Cfz-Trd/12Cfz-Trd-[Lzd/Bdq和(或)Dlm](如果病灶廣泛，或者存在并發(fā)癥，在繼續(xù)期可選用4種藥品)。(2)CNS感染的RR-TB患者：12Bdq-Lzd-Dlm-Lfx-Cfz-Trd-PZA-[hdINH或Eto(取決于INH突變基因)]/6Lfx-Cfz-Trd-PZA-[hdINH或Eto(取決于INH突變基因)]。對于<6歲患兒的治療應個體化，療程取決于疾病的部位及嚴重程度，以及疾病的臨床進展。非重癥患兒可接受9～15個月的治療，重癥患兒則需要接受12～18個月的治療(2019年WHO將未滿15歲兒童重癥定義為“胸部X線顯示有空洞或雙肺病變或除淋巴結腫大以外的肺外疾病”)。兒童長療程治療方案并沒有明確的強化期和繼續(xù)期，方案中至少包括4種有效藥品，對于重癥兒童，在治療最初幾個月中添加第5種藥品。所有藥品原則上在整個治療過程中持續(xù)使用，除非因不良反應及無法耐受而停用：(1)FQs敏感，且無CNS感染：①3～6歲：Lfx-Lzd-Cfz-Trd-[Dlm或對氨基水楊酸(PAS)]；②<3歲：Lfx-Lzd-Cfz-Trd-[PAS 或Eto/hdINH(取決于INH突變基因)]。(2)對FQs耐藥：①3～6歲：Lzd-Cfz-Trd-Dlm-[PAS或Eto]；②<3歲：Lzd-Cfz-Trd-Dlm-[PAS和(或)Eto/hdINH(取決于INH突變基因)]。(3)CNS感染的RR-TB：Lfx-Lzd-Trd-Dlm-[Eto/hdINH(取決于INH突變基因)]-PZA。

“中國指南”長療程方案藥品選擇更為個體化，并無年齡及病變部位區(qū)分：(1)對FQs敏感: ①6 Lfx(Mfx)-Bdq(Lzd)-Cfz-環(huán)絲氨酸(Cs)-Z(E，Pto)/12 ～14Lfx(Mfx)-Cfz-Cs-Z(E，Pto)；②6Mfx(Lfx)-Cfz-Cs-Am[卷曲霉素(Cm)]-Pto(EMB，PZA)/12 ～14Mfx(Lfx)-Cfz-Cs-Am(Cm)-Pto(EMB，PZA)。(2)對FQs耐藥：①6Bdq-Lzd-Cfz-Cs-PZA(Pto)/14～18Lzd-Cfz-Cs-PZA(Pto)；②6Lzd(Bdq)-Cfz-Cs-Am(Cm)-PZA-Pto/14～18Cfz-Cs-PZA-Pto。值得注意的是“中國指南”推薦方案中保留了針劑，但“南非指南”中明確強調了由于聽力損失等不良反應，務必對兒童采取無針劑療法。雖然國際上認為hdINH與治療MDR-TB患者治療成功率密切相關[9-10]，但我國學者認為，hdINH與PZA、Pto長期共用可能影響患者的依從性和安全性，故“中國指南”長療程方案中并不推薦hdINH。另外，WHO推薦Dlm治療≥3歲兒童及成人，“南非指南”方案制訂中遵循了這一原則，但因Dlm在我國使用數(shù)據(jù)有限，該藥并未納入我國推薦方案。

三、RR-TB抗結核治療的選藥依據(jù)

“南非指南”和“中國指南”均根據(jù)WHO相關指南的原則結合本國實際情況進行編寫，其推薦藥品類似，但在一些細節(jié)上仍有不同。

“南非指南”認為Bqd、Cfz、Mfx合用會加大心臟毒性，影響QT間期，所以選擇使用Lfx而不是Mfx。另外，認為針劑發(fā)生嚴重不良反應，尤其是聽力損害和腎衰竭的風險大于改善治療效果的收益，所以棄用。Pto不良反應較多，胃腸耐藥性差，且如果存在inhA突變，則使用Pto無法組成有效抗結核方案，故Pto也并未納入該國RR-TB治療推薦方案。但是，由于我國耐藥結核病治療在藥品可及性、患者耐藥譜、不良反應等與南非不同，所以“南非指南”的選藥方案并不完全適合我國。我國社區(qū)活動性肺炎將Lfx作為推薦藥品行經驗性抗感染治療，應用廣泛，在我國MDR-TB患者中Lfx耐藥率很高，所以如果選擇加用FQs，Mfx更有可能組成有效抗結核方案。Lzd不良反應多，和Cfz均存在藥品生產和供應問題。雖然南非有報道發(fā)現(xiàn)Bdq組12 個月療效優(yōu)于注射劑組，且未出現(xiàn)病亡率增加的風險，已用于FQs耐藥MDR-TB長療程方案治療，但是，Bdq在我國大多數(shù)地區(qū)仍難以獲得，而且Bqd使用超過6個月的安全性及有效性證據(jù)不足[11]，所以在我國并未得到廣泛使用。另外，國際上越來越多的證據(jù)不推薦使用注射劑，認為其與治療失敗、復發(fā)及病亡率增高有關[12]，但在我國，兼顧藥品可及性、患者耐藥譜、治療過程中不良反應及患者依從性等諸多因素，全口服方案尚需在臨床實施的條件下進行密切觀察。此外，大部分注射劑價格便宜，醫(yī)療保險可以報銷，且多年來在我國普遍使用，臨床醫(yī)生積累了較為豐富的監(jiān)測和應對不良反應的經驗,所以針劑仍是耐藥結核病治療方案的重要組成部分[7]。因此，目前我國從A、B兩組中選擇4種確定有效的抗結核藥品在臨床實施中存在較大難度，為組成有效抗結核方案，可酌情使用PZA、EMB、Pto及針劑。

四、特殊人群RR-TB治療

“南非指南”認為妊娠期女性，若符合短療程方案治療標準，則應選取短療程方案。而中國指南將妊娠作為短療程方案排除標準。“南非指南”認為Bqd在妊娠RR-TB患者中較安全，應用經驗越來越多，故可選用，Lzd、FQs、Cfz、Trd、Dlm雖不安全，但由于其能改善治療效果，所以并不拒絕這些藥品使用。鑒于對胎兒有耳毒性，禁用Am，Eto影響神經管發(fā)育，所以盡可能避免使用。而“中國指南”對藥品的選擇更加謹慎，更加嚴格：考慮到FQs抑制軟骨發(fā)育，Pto有致畸作用，在我國妊娠患者中屬禁用藥品，同時認為Dlm、Bdq在妊娠患者中安全性有待評估。與“南非指南”不同，在我國，妊娠婦女可酌情使用藥品包括PZA、PAS、Cs、Pto、阿莫西林-克拉維酸(Amx-Clv)。并建議在分娩后應加用一種注射類抗結核藥品和其他有效藥品，以確保方案中含有4種有效藥品，強化期和繼續(xù)期的順序可適當模糊，保障注射用藥期限至少達到相關耐藥治療方案的基本要求。

對于兒童RR-TB患者，兩國指南均強調了參考密切接觸者的抗結核藥品使用史和藥物敏感性試驗(drug susceptibility test，DST)結果的必要性?！爸袊改稀闭J為FQs治療作用利大于弊，但原則上仍不推薦≤5歲及體質量低于10 kg的兒童使用。Am、Cm由于耳毒性、腎毒性，在輕癥患者中不建議使用，推薦使用Pto、Cs，酌情選用Lzd、Cfz，由于缺少在中國兒童中有效性和安全性數(shù)據(jù)，所以“中國指南”不推薦使用Bdq、Dlm。不同的是“南非指南”提倡盡可能優(yōu)先考慮A組和B組藥品，即包括FQs、Lzd、Bdq(≤6歲患者不推薦)、Trd、Dlm。保證選取至少4種有效藥品，同樣,“南非指南”也提到Bdq在≤6歲兒童中的劑量和安全性數(shù)據(jù)尚未建立，所以對于3～5歲兒童，“南非指南”建議使用Dlm替代Bdq，對于≤3歲的患兒可選擇PAS替代。兒童是處于生長發(fā)育期個體，在抗結核治療，尤其是耐藥結核病治療期間，應嚴密監(jiān)測藥物不良反應。因此，亟需我國RR-TB患兒的抗結核藥品藥代動力學/藥效學研究，為制訂我國患兒有效抗結核治療方案提供依據(jù)。

五、RR-TB密切接觸者的管理

WHO于2018年發(fā)布的指導意見建議對經病原學確診的肺結核患者的家庭密切接觸者進行結核病預防性治療。聯(lián)合國結核病問題高級別會議確定了 2018—2022年5年期間 3000萬人接受結核病預防性治療的目標，其中包括2400萬名家庭密切接觸者(400萬名≤5歲兒童，2000萬名其他家庭密切接觸者)?？傮w而言，從 66 個有相關數(shù)據(jù)的國家來看，當前結核病預防性治療的覆蓋率為49%[13]?！澳戏侵改稀苯ㄗh對RR-TB患者密切接觸的潛伏感染者,即無臨床癥狀和體征，但結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)或γ-干擾素釋放試驗(interferon gamma release assays，IGRAs)陽性者，進行隨訪或預防性治療，是對WHO上述指南的更新及推進。如果選擇隨訪，則應在初次接觸2年內，至少每6個月(兒童每2～3個月)評估接觸者體征和癥狀。RR-TB密切接觸者中，任何并發(fā)HIV感染的兒童和非HIV感染、但<5歲的兒童均應接受預防性治療。而其他密切接觸者，如醫(yī)務工作者、≥5歲的兒童、并發(fā)HIV感染的成人可酌情選擇是否進行預防性治療。如果選擇預防性治療，則以FQs為基礎，首選多藥治療方案：Lfx和hdINH或Lfx，hdINH和EMB。 對耐FQs的RR-TB密切接觸者可選用hdINH 或DLm。療程至少6個月。這對控制RR-TB的傳播具有重大意義。我國地域遼闊，地區(qū)間結核病疫情差異巨大，結核感染的預防性服藥在我國處于剛剛開啟的階段，同時，我國MDR-TB/RR-TB患者例數(shù)多[14]，且FQs耐藥率較高，耐藥患者的發(fā)現(xiàn)及有效治療尚存在較多困難，對耐藥結核病患者密切接觸者進行預防性治療的研究極少，其可行性有待評估，所以“中國指南”并未提及RR-TB預防性治療的內容。

總之，“南非指南”就該國RR-TB診斷、治療、預防、感染控制及管理等方面提出了推薦意見，內容詳實，有很多值得我們學習和借鑒的地方，但由于國情不同，我們不可完全照搬，“中國指南”是對我國耐藥結核病防控實踐經驗和研究結果的更新，面對復雜的國情和疫情，應充分利用我國的患者資源，開展針對性的基礎和臨床研究，獲得更多我國患者的科學依據(jù)，包括Bdq等新藥在我國應用的循證醫(yī)學依據(jù)，更好地服務于臨床防治工作，進一步控制疫情。