唐子健 李樹仁 許文華 申澤雪 陳佳侖

050017 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)研究生院(唐子健)；050051 石家莊，河北省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科(唐子健、李樹仁)；063210 唐山，華北理工大學(xué)研究生院(許文華、申澤雪、陳佳侖)

女性缺血性心臟病死亡率高于男性，但阻塞性冠狀動脈疾病(obstructive coronary artery disease，OCAD)發(fā)病率較男性低[1]。越來越多的證據(jù)表明，OCAD不足以解釋全部心肌缺血的情況[2]。許多具有典型心原性胸痛的女性患者，冠狀動脈造影呈陰性，這類疾病被稱為非阻塞性冠狀動脈疾病(non obstructive coronary artery disease，NOCAD)。Wei等[3]研究證實，NOCAD并非良性疾病，并且容易被誤診，患者往往得不到及時有效的治療，最后可能造成不良心血管事件。有研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈血管舒縮功能障礙[4]及微血管障礙[5](coronary microvascular dysfunction，CMD)是NOCAD的重要機制。何種因素導(dǎo)致NOCAD更傾向于女性群體，目前尚不明確。對這些因素的探索，將增進對NOCAD的認(rèn)識，為后續(xù)疾病的診治及科學(xué)研究提供可能的方向和思路。本文就目前認(rèn)識到的可能危險因素作一綜述。

1 特殊生理

1.1 內(nèi)皮剪切力(endothelial shear stress，ESS)

在不同性別中，冠狀動脈疾病的表現(xiàn)形式不同(男性多表現(xiàn)為OCAD，女性多表現(xiàn)為NOCAD)，這種差異可能與冠狀動脈ESS相關(guān)[6]。較低的ESS易導(dǎo)致局部血管出現(xiàn)脂質(zhì)沉積、病理性重構(gòu)和斑塊不穩(wěn)定[7]，因此，低ESS與OCAD密切相關(guān)。在近期的研究中發(fā)現(xiàn)，微血管和心外膜血管內(nèi)皮功能障礙亦與局部ESS降低有關(guān)[8]。Kumar等[9]證實在NOCAD患者中，與較高的ESS血管段相比，低ESS段在乙酰膽堿作用下更容易表現(xiàn)出血管收縮。因此，低ESS亦與NOCAD發(fā)生發(fā)展相關(guān)。局部低ESS與冠狀動脈粥樣硬化進展有關(guān)，早期出現(xiàn)CMD(臨床表現(xiàn)為NOCAD)，后期可發(fā)展為OCAD[7-8]。生理情況下，女性的冠狀動脈直徑明顯小于男性，而心肌血流量顯著高于男性，這導(dǎo)致女性ESS增加[6]。在病理情況下，女性與男性的ESS均明顯降低[8]，受生理狀態(tài)的影響，此時女性ESS可能仍高于男性，這可能是女性的冠狀動脈疾病更易表現(xiàn)為NOCAD的原因之一，但仍需進一步研究證實。

1.2 遺傳傾向

Ong等[10]單中心入選418例NOCAD患者，33%的患者出現(xiàn)心外膜血管痙攣，30%的患者出現(xiàn)微血管痙攣。在55%的患者中發(fā)現(xiàn)有冠狀動脈痙攣(coronary artery spasm，CAS)家族史，女性患者明顯多于男性。在心外膜血管痙攣患者中，女性CAS家族史的發(fā)生率明顯高于男性，當(dāng)比較具有微血管痙攣的男性和女性時，沒有發(fā)現(xiàn)這種差異。因此，女性發(fā)生心外膜血管痙攣可能具有一定的家族遺傳傾向。在女性中，某些基因型的存在，可能增加其患NOCAD的概率。CYP2C19是細(xì)胞色素P450酶系家族中的重要成員之一，是人體重要的代謝酶。CYP2C19有多個等位基因，其中CYP2C19*2和CYP2C19*3是最常見的等位基因。攜帶上述等位基因的個體，對底物代謝能力將減低，稱之為慢代謝型(poor metabolizer，PM)。Akasaka等[11]比較了CMD患者(81例)與健康受試者(81例)的CYP2C19基因型。相比于健康對照組，在CMD患者中有較高比例表現(xiàn)為CYP2C19 PM，這些患者血清高敏C反應(yīng)蛋白水平亦顯著升高。這些現(xiàn)象在女性CMD患者中尤為常見。此外，在每種CYP2C19基因型中，CYP2C19 PM的CMD患者，高敏C反應(yīng)蛋白水平顯著高于對照組，尤其是女性。CYP2C19 PM基因型介導(dǎo)炎癥的產(chǎn)生，進而導(dǎo)致CMD的發(fā)生，這在女性群體中更為常見。環(huán)氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acids，EETs)是花生四烯酸經(jīng)CYP2C19環(huán)氧酶代謝的產(chǎn)物之一，EETs對冠狀動脈微循環(huán)具有抗炎及舒張血管的作用[12]。CYP2C19 PM引起的EETs產(chǎn)生減少可能通過慢性炎癥導(dǎo)致CMD的發(fā)生[12]。

2 妊娠期

育齡女性在妊娠過程中出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局(adverse pregnancy outcomes，APO)可能與其分娩后出現(xiàn)CMD有關(guān)。APO包括以下任何一種：妊娠期高血壓、先兆子癇(pre-eclampsia，PE)、妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)或子宮內(nèi)生長受限(低出生體重兒童)。冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)是指冠狀動脈接近最大程度擴張時，冠狀動脈血流量或心肌血流量與靜息狀態(tài)下相應(yīng)指標(biāo)的比值，可綜合反映心外膜動脈和微循環(huán)血流儲備情況。在沒有心外膜冠狀動脈梗阻性病變的情況下，CFR下降可反映CMD[13]。Park等[14]在WISE-CVD隊列中入選324例NOCAD患者，其中185例接受了CFR檢測，并回顧其不良妊娠結(jié)局。研究發(fā)現(xiàn)，有APO者與無APO者相比，CFR較低。既往出現(xiàn)APO將增加CMD發(fā)病風(fēng)險。Suhrs等[15]從iPOWER研究隊列中入選613例NOCAD患者，發(fā)現(xiàn)CMD與生殖危險因素史(PE、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、GDM等)之間缺乏相關(guān)性。內(nèi)皮功能障礙是導(dǎo)致CMD的重要機制，PE的發(fā)生可導(dǎo)致全身脈管系統(tǒng)內(nèi)皮功能障礙[16]。?stlund等[16]研究發(fā)現(xiàn)，因PE導(dǎo)致患者出現(xiàn)的外周血管內(nèi)皮功能障礙，在隨訪11年后其功能才恢復(fù)正常。因此，Hannah等研究出現(xiàn)陰性結(jié)果可能的部分原因是入選人群中年齡過大(平均年齡為63歲)，出現(xiàn)冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙的情況減少，減弱了生殖危險與CMD之間的相關(guān)性。Clemmensen等[17]的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，女性妊娠期間出現(xiàn)PE的時間越早，其后期發(fā)生CMD的概率越大并且出現(xiàn)障礙時的年齡可能越小?；加蠵E的女性患者，其CFR的降低與左心室整體縱向應(yīng)變降低有關(guān)。Weissgerber等[18]發(fā)現(xiàn)在早發(fā)子癇患者中，出現(xiàn)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及內(nèi)皮表面糖萼(對血管保護屏障)降解增加與CMD有關(guān)。Caliskan等[19]納入93例有GDM病史的女性與95名健康女性對比，發(fā)現(xiàn)前者CFR顯著降低，多因素分析顯示GDM病史與CFR獨立相關(guān)。因此，具有GDM病史的女性與健康女性相比，出現(xiàn)CMD的風(fēng)險更高。Pacheco等[20]在患有CMD的育齡婦女中觀察到，這類人群既往出現(xiàn)自發(fā)性流產(chǎn)史的比例較高，生育率低于全國平均水平，并且后期出現(xiàn)APO風(fēng)險較高。綜上，孕齡期婦女在妊娠過程中出現(xiàn)PE、GDM、自發(fā)性流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局，可能增加其后期患NOCAD的風(fēng)險。APO與CMD可能通過多種機制相互關(guān)系，還有待進一步研究。

3 絕經(jīng)期

女性絕經(jīng)后發(fā)生內(nèi)皮功能障礙、動脈硬化及微栓塞的風(fēng)險增加，進而導(dǎo)致CMD，臨床表現(xiàn)為NOCAD[21-22]。

Prasad等[23]入選229例經(jīng)冠狀動脈造影證實為NOCAD的絕經(jīng)后婦女，發(fā)現(xiàn)其中59%的患者出現(xiàn)冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙。其部分原因是女性絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素水平顯著下降，引起血管局部一氧化氮生成減少、氧化物及促炎因子增加，進而導(dǎo)致內(nèi)皮功能的損害[24]。動脈僵硬度是反映動脈彈性及功能的指標(biāo)之一，動脈僵硬度越高，其順應(yīng)性越低。動脈僵硬度是心血管疾病風(fēng)險的獨立預(yù)測因素[25]。我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)男性從青少年開始，動脈就開始硬化，而且隨年齡增加，動脈硬化程度逐漸加重[26]。相比之下，女性在絕經(jīng)后動脈硬化才開始明顯，相同年齡女性動脈硬化程度超過了男性。女性絕經(jīng)后動脈硬化加速，其部分原因在于心血管危險因素與動脈硬化的關(guān)系相較男性，女性更為密切[26]。L?nnebakken等[27]納入125例NOCAD患者，通過頸動脈-股動脈脈搏波速度來評估主動脈僵硬程度。研究發(fā)現(xiàn)，主動脈僵硬程度高的患者，應(yīng)力誘發(fā)心肌缺血更為常見，且缺血程度更大，表明較高的主動脈僵硬度與應(yīng)力誘發(fā)的心肌缺血相關(guān)。女性絕經(jīng)后動脈僵硬度明顯增加，可直接導(dǎo)致NOCAD。動脈硬化可導(dǎo)致心臟重構(gòu)及心室肥厚[28]。Eskerud等[29]納入132例冠狀動脈CT血管造影未發(fā)現(xiàn)有意義狹窄(<50%狹窄)的穩(wěn)定性心絞痛患者，均接受負(fù)荷心肌造影超聲心動圖檢查，發(fā)現(xiàn)52%的患者存在心肌缺血，平均每名患者有(5±3)個缺血性左心室節(jié)段，在心肌缺血患者中左心室肥厚檢出率較高，結(jié)果表明左心室肥厚與心肌缺血相關(guān)。因此，動脈僵硬度亦可通過引起心室肥厚間接導(dǎo)致NOCAD的發(fā)生。

冠狀動脈局部微血栓形成可引起微循環(huán)阻塞、血管收縮及局部炎癥，是導(dǎo)致CMD的原因之一[21-22]。相比于男性，女性更有可能處于血栓前狀態(tài)[30](由高凝狀態(tài)、血小板活化、血小板破裂/侵蝕及血小板聚集導(dǎo)致的微阻塞引起)。Chaudhary等[31]連續(xù)入組134例NOCAD患者，其中女性75例(均為絕經(jīng)后婦女)，男性59例。研究發(fā)現(xiàn)，女性具有更高的凝血酶誘導(dǎo)的血小板纖維蛋白強度[TIP-FCS，(68.0±4.5)mm比(64.5±6.2)mm，P=0.001]，更易導(dǎo)致血栓形成。絕經(jīng)后婦女處于血栓前狀態(tài)，冠狀動脈內(nèi)易形成微血栓，這可能是導(dǎo)致NOCAD發(fā)病傾向于絕經(jīng)后女性的原因之一。

4 特定疾病

4.1 精神心理疾病

焦慮、抑郁和壓力等精神心理癥狀是OCAD發(fā)展和加重的重要危險因素，這在女性NOCAD患者中表現(xiàn)得更為明顯。Wheeler等[32]的一項前瞻性隊列研究顯示，與健康及OCAD患者相比，NOCAD患者中抑郁比例高(63%比24%和53%)。Daniel等[33]發(fā)現(xiàn)，非阻塞性心肌梗死(myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries，MINOCA)患者的抑郁患病率高于健康對照組(35%比9%，P=0.006)，與冠心病患者相似(30%，P=0.954)。MINOCA患者的焦慮患病率高于健康對照組(27%比9%，P=0.002)，與冠心病患者相似(21%，P=0.409)。這些研究表明，精神心理因素與NOCAD有一定的相關(guān)性。Hung等[34]的一項回顧性研究采用傾向評分匹配法，進行1∶1∶1比例分層，納入無CAS或OCAD的10 325名健康者作為對照組，10 473例CAS患者，10 473例OCAD患者。即使在傾向評分匹配后，新發(fā)CAS患者的焦慮和抑郁患病率也明顯高于新發(fā)OCAD和無CAS/OCAD對照者。與無CAS/OCAD對照組相比，焦慮和抑郁的診斷明顯增加了患CAS的風(fēng)險(OR=5.20，95%CI：4.72～5.74，P<0.001；OR=1.98，95%CI：1.50～2.62，P<0.001)。因此，精神心理因素可能通過引起CAS，進而導(dǎo)致NOCAD。女性患抑郁癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等與壓力有關(guān)的精神障礙的概率是男性的兩倍，而且在人生早期遭遇逆境的幾率更高[35]。精神心理癥狀導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂、神經(jīng)內(nèi)分泌軸紊亂、全身炎癥/氧化應(yīng)激，進而引起內(nèi)皮功能障礙、血管平滑肌反應(yīng)性改變，臨床可表現(xiàn)為NOCAD[36]。相比于男性，女性的冠狀動脈血管對兒茶酚胺、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)更敏感[37]，在同等精神-心理應(yīng)激情況下，更易導(dǎo)致血管痙攣。精神心理癥狀在女性NOCAD的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，一方面，女性容易出現(xiàn)精神心理癥狀，另一方面，女性對精神壓力期間釋放的活性物質(zhì)更敏感。

4.2 自身免疫性風(fēng)濕病(autoimmune rheumatic diseases，ARDs)

ARDs更傾向于女性發(fā)病，并且也是NOCAD的危險因素。Ishimori等[38]在18例冠狀動脈無阻塞病變合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)的患者中發(fā)現(xiàn)，44%患者出現(xiàn)負(fù)荷心肌灌注異常；SLE的存在是心肌灌注儲備指數(shù)異常的重要預(yù)測因素。Amigues等[39]在無臨床心血管疾病的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid Arthritis，RA)患者中，發(fā)現(xiàn)有三分之一的患者出現(xiàn)心肌血流儲備降低。ARDs導(dǎo)致的CMD，可能是出現(xiàn)上述臨床現(xiàn)象的部分原因。ARDs以全身炎癥和免疫系統(tǒng)失調(diào)為特征。全身炎癥導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(如細(xì)胞間粘附分子1、血管細(xì)胞粘附分子和E-選擇素)的表達增強，炎癥激活上調(diào)了內(nèi)皮細(xì)胞中的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2，從而導(dǎo)致過氧化氫水平升高、一氧化氮合成酶解耦、一氧化氮生物利用度降低和3-硝基酪氨酸的形成。通過全身性炎癥誘導(dǎo)炎癥性內(nèi)皮激活和氧化應(yīng)激，將影響冠狀動脈微血管功能，這在SLE和RA的患者中尤其常見[40]。ARDs異質(zhì)性高，除SLE與RA外，還包括多種疾病，如系統(tǒng)性硬化癥，在這類患者中，炎癥似乎與其出現(xiàn)的CMD關(guān)系不大，可能有其他機制介導(dǎo)ARDs導(dǎo)致的CMD。ARDs引起NOCAD的具體機制需要進一步研究。對于ARDs導(dǎo)致的NOCAD患者，適當(dāng)予以免疫抑制劑和(或)生物制劑可恢復(fù)患者微血管功能[40]。

5 小結(jié)

NOCAD異質(zhì)性高，尋找并控制危險因素才能實現(xiàn)個體化治療。NOCAD發(fā)病具有明顯的性別差異，女性常見或特有的非傳統(tǒng)危險因素(精神心理疾病、妊娠期、絕經(jīng)期、自身免疫疾病)是導(dǎo)致差異的部分原因。診斷過程中，針對女性胸痛患者可能需要新的風(fēng)險評估體系(考慮與女性獨特心臟病風(fēng)險相關(guān)的情況)。治療過程中，需要多學(xué)科合作，積極尋找病因，消除可以逆轉(zhuǎn)的危險因素。針對NOCAD，目前還沒有有效的生化檢測方法及特異性的治療藥物。更深入地了解導(dǎo)致NOCAD發(fā)病出現(xiàn)性別差異的潛在機制，可能為NOCAD的診治提供新方法、新思路。

利益沖突：無