原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤前哨病變的研究進(jìn)展

何京美 楊揚(yáng) 黃德暉 吳衛(wèi)平

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是一種罕見的原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，該病原發(fā)于腦實(shí)質(zhì)、腦神經(jīng)、軟腦膜、眼或脊髓，無其他部位受累。1996年，Alderson等[1]發(fā)現(xiàn)在明確的PCNSL出現(xiàn)之前，腦組織有時(shí)會(huì)出現(xiàn)極為罕見的、非腫瘤性的炎癥性改變，這些特征性改變隨著疾病進(jìn)展，逐漸形成淋巴瘤實(shí)體，因而對PCNSL具有重要的提示意義，并遂將其命名為“前哨病變”。

起初的“前哨病變”多數(shù)為炎性脫髓鞘。近年來有關(guān)PCNSL“前哨病變”的病例報(bào)道逐年增多，類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS)、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤樣肉芽腫(primary central nervous system-lymphomatoid granulomatosis，PCNS-LYG)等病變也逐漸被認(rèn)為是PCNSL的前哨病變。這提示PCNSL“前哨病變”發(fā)生的比例可能并不低，了解前哨病變的發(fā)病機(jī)制、病理表現(xiàn)以及不同的臨床表現(xiàn)，有助于增加對PCNSL的認(rèn)識(shí)，提高PCNSL的早期診斷率。

1 發(fā)病機(jī)制

PCNSL前哨病變的發(fā)生機(jī)制尚不明確，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前主要有以下幾種假說：(1)前哨病變是機(jī)體針對淋巴瘤的早期免疫反應(yīng)，非腫瘤性炎性細(xì)胞可能提示對臨床隱匿的PCNSL的免疫反應(yīng)，淋巴瘤可能因宿主免疫而處于休眠狀態(tài)[1]；(2)腫瘤細(xì)胞克隆時(shí)，其免疫球蛋白基因不斷發(fā)生突變，只有當(dāng)亞克隆形成時(shí)才能更好地躲避免疫系統(tǒng)，前哨病灶是腫瘤細(xì)胞逃脫被破壞的表現(xiàn)[1]；(3)前哨炎性病變可能是由PCNSL引起的副腫瘤性自身免疫性疾病所致[2]。

2 病理學(xué)表現(xiàn)

現(xiàn)有研究顯示，目前有關(guān)前哨病變的病理報(bào)道主要有以下幾種類型：(1)以炎性脫髓鞘為主要表現(xiàn)的前哨病變：1996年Alderson等[1]描述前哨病變的病理特征為T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤為主，B淋巴細(xì)胞較少[1]，類似多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)或急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)[2]。但T淋巴細(xì)胞在MS的脫髓鞘病變中主要分布在血管周圍，而PCNSL前哨病變的脫髓鞘病變則在腦組織。部分患者初次活檢未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞可能與糖皮質(zhì)激素使用相關(guān)。但經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后的PCNSL(ST-PCNSL)組織學(xué)檢查中，T細(xì)胞的分布更為彌漫，其浸潤數(shù)目是MS中的5倍[3-4]。血管壁增厚，PAS染色及抗CD20抗體陽性有助于提示B細(xì)胞淋巴瘤[5-6]。有研究顯示，在腦組織活檢中發(fā)現(xiàn)大量非克隆性B淋巴細(xì)胞且明顯超過T淋巴細(xì)胞時(shí)，發(fā)展成PCNSL可能性最大[7]。(2)以類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞增殖性炎癥為主要表現(xiàn)的前哨病變：2012年Limousin等[8]首次報(bào)道了CLIPPERS綜合征進(jìn)展為PCNSL的病例，提示部分CLIPPERS綜合征可能是PCNSL的早期或前哨病變。此類前哨病變病理表現(xiàn)主要為腦白質(zhì)、小動(dòng)脈、小靜脈血管周圍間隙內(nèi)出現(xiàn)大量淋巴細(xì)胞浸潤，以CD3+或CD4+淋巴細(xì)胞為主，伴有不同程度巨噬細(xì)胞浸潤，可有軸索損傷伴不同程度脫髓鞘樣表現(xiàn)，對糖皮質(zhì)激素治療十分敏感[9]。顱內(nèi)EB病毒(EBV)感染增加了EBV相關(guān)性自身免疫與CLIPPERS發(fā)病相關(guān)的可能性[10]。(3)以PCNS-LYG為主要表現(xiàn)的前哨病變：淋巴瘤樣肉芽腫是一種罕見的EBV驅(qū)動(dòng)的B淋巴細(xì)胞增生性疾病，被認(rèn)為是由于EBV的免疫監(jiān)控缺陷所致，以惡性潛能不明的B細(xì)胞增殖為特征，伴有廣泛的反應(yīng)性T細(xì)胞浸潤。此類前哨病變組織病理為以血管為中心性和血管破壞性的淋巴細(xì)胞增殖為主要表現(xiàn)，根據(jù)EBV陽性的異形B細(xì)胞數(shù)目及組織壞死程度分為3級(jí)，部分LYG最終演變?yōu)榱馨土鯷11]。

3 臨床表現(xiàn)

前哨病變的平均發(fā)病年齡為57歲，男女比例為3∶2[7]，妊娠和分娩對其發(fā)展有一定影響[12]?？杉毙曰騺喖毙云鸩?，快速進(jìn)展或逐漸加重。根據(jù)不同的病理表現(xiàn)將“前哨病變”的臨床表現(xiàn)分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變、CLIPPERS綜合征、淋巴瘤樣肉芽腫和其他少見類型。

3.1 表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變的前哨病變“前哨”脫髓鞘病的臨床表現(xiàn)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病基本相同[2，13-15]，可以出現(xiàn)肢體無力、感覺異常、共濟(jì)失調(diào)、視力障礙及自主神經(jīng)功能障礙等臨床表現(xiàn)。病程上可自發(fā)緩解，或經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，影像學(xué)病灶部分或完全消失。若使用糖皮質(zhì)激素治療后，腦MRI增強(qiáng)掃描病變?nèi)猿掷m(xù)強(qiáng)化，則高度提示前哨病變可能。前哨病變多數(shù)在半年內(nèi)復(fù)發(fā)，且快速進(jìn)展，可表現(xiàn)為臨床癥狀的反復(fù)、原有癥狀的加重或出現(xiàn)新的癥狀。前哨病變發(fā)生后，通常在6～12個(gè)月內(nèi)診斷為PCNSL，部分病例可在數(shù)年后發(fā)展為PCNSL。在極少數(shù)情況下，MS和PCNSL可能同時(shí)發(fā)生于同一患者[1]。

“前哨”脫髓鞘病變的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果目前尚未發(fā)現(xiàn)明確的特異性。腦脊液細(xì)胞數(shù)及蛋白可正?；蜉p度升高，淋巴細(xì)胞數(shù)正?；蜉p度升高，目前尚無寡克隆區(qū)帶陽性及EBV相關(guān)報(bào)道，白細(xì)胞介素10(IL-10)和可溶性白細(xì)胞介素2受體(sIL-2R)水平一般無明顯異常，但有病例報(bào)道在“前哨”脫髓鞘病變患者的血清中發(fā)現(xiàn)了抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)抗體[2]。Ikeguchi等[16]研究表明當(dāng)脫髓鞘患者腦脊液IL-10和sIL-2R水平升高時(shí)提示可能為前哨病變。

前哨脫髓鞘病變影像學(xué)多表現(xiàn)為累及大腦皮層和深部白質(zhì)的多灶性病變[13]，脊髓受累少見。幾乎所有的前哨脫髓鞘病變MRI均顯示T2高信號(hào)，T1加權(quán)像增強(qiáng)后無明顯強(qiáng)化或出現(xiàn)多個(gè)不同程度強(qiáng)化[17-18]，類似于MS或ADEM，且病灶大小及強(qiáng)化程度隨時(shí)間波動(dòng)[7]。若病灶持續(xù)強(qiáng)化或多灶性病變累及胼胝體，則提示PCNSL前哨病變的可能[19]。部分前哨病變早期影像學(xué)表現(xiàn)類似腫瘤樣脫髓鞘，累及脊髓可表現(xiàn)為長節(jié)段脊髓炎[15]。Lu等[20]通過研究提出氫質(zhì)子磁共振波譜成像(1H-MRS)分析有助于鑒別腫瘤性脫髓鞘病變和PCNSL。當(dāng)炎性脫髓鞘病變的膽堿峰(Cho)/肌酸峰(Cr)、Cho/N-乙酰天門冬氨酸峰(NAA)、脂質(zhì)和/或乳酸峰值比值升高時(shí)，應(yīng)考慮PCNSL前哨病變的可能。當(dāng)Cho/Cr>2.58，Cho/NAA>1.73，高脂和(或)乳酸峰值分級(jí)>3級(jí)時(shí)，提示為PCNSL可能。因中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變在18氟-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18F-FDG PET)上表現(xiàn)為經(jīng)典的低代謝病變，故Biswas等[21]認(rèn)為，當(dāng)腦部脫髓鞘病變在PET上顯示示蹤劑攝取增加時(shí)，這種脫髓鞘病變可能為PCNSL“前哨病變”。

2016年Kvarta等[2]提出當(dāng)出現(xiàn)腦白質(zhì)病變時(shí)，應(yīng)考慮PCNSL及其前哨脫髓鞘病變的可能診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)臨床方面：中老年人，既往無臨床發(fā)作或影像學(xué)損害的疑似MS患者，迅速出現(xiàn)病情惡化，對糖皮質(zhì)激素呈反應(yīng)依賴性且缺乏脊髓受累；(2)影像方面：隨著時(shí)間的推移，病灶或強(qiáng)化病變體積增大，占位效應(yīng)更明顯；(3)腦脊液檢查：細(xì)胞學(xué)異常(克隆性IgG基因重排分析)；前哨病變患者腦脊液寡克隆區(qū)帶陰性。

前哨脫髓鞘病變主要需要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病相鑒別，尤其是50歲后出現(xiàn)癥狀的晚發(fā)型多發(fā)性硬化(late onset multiple sclerosis，LOMS)。LOMS患者平均年齡為53.8歲，主要癥狀是運(yùn)動(dòng)、感覺和視覺障礙[22]，多數(shù)患者以單一運(yùn)動(dòng)功能障礙為主要表現(xiàn)，殘疾進(jìn)展快，預(yù)后差[23]。視神經(jīng)炎引起的視力障礙在LOMS患者中較少見[24]，相比之下PCNSL及其前哨病變患者的視力障礙更為常見?！扒吧诓∽儭被颊叩膹?fù)發(fā)-緩解病程較LOMS常見[25]，多數(shù)在半年內(nèi)復(fù)發(fā)，可表現(xiàn)為臨床癥狀的反復(fù)、原有癥狀的加重或出現(xiàn)新的癥狀，且影像學(xué)病灶較LOMS大，早期強(qiáng)化明顯，有些呈團(tuán)塊樣強(qiáng)化，多無MS開環(huán)樣強(qiáng)化的特征。LOMS患者的腦室擴(kuò)張較為明顯[26]，80%出現(xiàn)脊髓受累，而前哨病變出現(xiàn)脊髓受累少見(<2%)[2]。ADEM通常是單相病程，如停用糖皮質(zhì)激素后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，需重新考慮該病是否為PCNSL的前哨病變[27]。腦脊液或腦組織克隆性基因重排有助于發(fā)現(xiàn)惡性淋巴細(xì)胞[24]。

病理活檢依然是疾病最終診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，對高度懷疑PCNSL前哨病變的患者，應(yīng)選取MRI上強(qiáng)化程度最高的區(qū)域進(jìn)行活檢[28]。即使組織學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，且治療后顱內(nèi)病變消失，但在廣泛的炎癥和不完全、不均勻的脫髓鞘存在的情況下，也應(yīng)進(jìn)行至少5年的密切隨訪。前哨病變活檢與PCNSL診斷之間的中位時(shí)間為9個(gè)月，部分患者間隔可長達(dá)2～4年[7，12]。腫瘤可能與前哨病變共存，并在不同部位生長，部分研究顯示甚至在前哨病變部位無PCNSL證據(jù)[2，7]。

3.2 表現(xiàn)為CLIPPERS綜合征的前哨病變CLIPPERS綜合征是一種糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性和糖皮質(zhì)激素依賴性的復(fù)發(fā)-緩解性慢性炎性疾病，病因不明，可能與自身免疫介導(dǎo)相關(guān)。通常發(fā)病年齡在中年(16～86歲，中位年齡45.5歲)，多數(shù)報(bào)道認(rèn)為沒有明顯的性別偏向。臨床特征主要表現(xiàn)在腦干和小腦，最常見的臨床特征包括共濟(jì)失調(diào)步態(tài)、復(fù)視、構(gòu)音障礙和面部感覺障礙，可伴有認(rèn)知下降、頭暈、惡心等表現(xiàn)。癥狀通常會(huì)在幾周或幾個(gè)月內(nèi)演變，一般很少在幾天內(nèi)快速進(jìn)展[29]。2012年Limousin等[8]首次報(bào)道了CLIPPERS綜合征進(jìn)展為PCNSL的病例，此后關(guān)于CLIPPERS綜合征發(fā)展為PCNSL的病例報(bào)道逐漸增加，故認(rèn)為CLIPPERS綜合征可能是PCNSL的前哨病變。

此類前哨病變實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果目前尚未發(fā)現(xiàn)明確特異性。腦脊液檢查最常見的是蛋白質(zhì)輕度升高，部分病例出現(xiàn)寡克隆條帶和IgG指數(shù)升高。高度炎癥性腦脊液有核細(xì)胞明顯增多(總有核細(xì)胞數(shù)>150個(gè)/mL)，蛋白顯著升高，和/或低血糖，抗MOG抗體可為陽性[30]。目前尚無CLIPPERS患者水通道蛋白-4抗體(AQP4-IgG)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白抗體(GFAP-IgG)或其他特異性神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性抗體陽性結(jié)果的報(bào)道[29]。

此類前哨病變特征性的影像表現(xiàn)為累及腦干、小腦的“胡椒粉”樣、斑點(diǎn)狀或線狀強(qiáng)化病變，部分病灶也可累及顳葉、雙側(cè)內(nèi)囊后肢、丘腦、大腦白質(zhì)以及頸胸髓廣泛受累[29]。多數(shù)病灶直徑小于3 mm，且離腦橋越遠(yuǎn)，病變數(shù)目越少。部分病灶在MRI T2和T2-FLAIR圖像可能相對不能顯示，但在T1加權(quán)像上顯示多很明顯。

2019年Zhang等[31]對88例診斷為CLIPPERS綜合征患者的臨床表現(xiàn)、神經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)特征、治療策略和預(yù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，其中10例確診為淋巴瘤。反射亢進(jìn)、腦脊液蛋白升高以及治療后2個(gè)月至1年間復(fù)發(fā)是潛在淋巴瘤的危險(xiǎn)因素。Taieb等[30]通過對42例具有CLIPPERS影像學(xué)表現(xiàn)的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，有3例患者最終確診為淋巴瘤，若CLIPPERS在長期每日口服潑尼松≥30 mg的情況下，癥狀仍復(fù)發(fā)，提示為淋巴瘤前哨病變可能，應(yīng)盡早活檢。CLIPPERS綜合征多發(fā)生在淋巴瘤之前，也可發(fā)生在淋巴瘤之中或之后[32-35]]。故對此類病變應(yīng)進(jìn)行至少5年的長期隨訪，甚至更久。由于CLIPPERS沒有明確的生物標(biāo)志物，治療之前應(yīng)該考慮腦活檢[29]。

3.3 表現(xiàn)為PCNS-LYG的前哨病變PCNS-LYG以惡性潛能不明的B細(xì)胞增殖為特征，伴有廣泛的反應(yīng)性T細(xì)胞浸潤，多見于EBV感染、器官移植等免疫缺陷患者，常伴有多器官受累，以肺部受累最常見，完全局限在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的原發(fā)性LYG非常罕見。PCNS-LYG通常出現(xiàn)在40～60歲的成年人中，男女比例約為2∶1[36]。PCNS-LYG Ⅲ級(jí)病變被認(rèn)為是PCNSL的一種亞型，而低級(jí)別的PCNS-LYG有向高級(jí)別演變的可能，故認(rèn)為PCNS-LYG是PCNSL的前哨病變[11]。PCNS-LYG的臨床表現(xiàn)主要與侵犯部位有關(guān)，可表現(xiàn)為精神改變、偏癱、癲癇、腦神經(jīng)麻痹、感覺障礙、聽力損害、復(fù)視、構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)和張力膀胱等。

腦脊液分析對診斷PCNS-LYG敏感性較低，MRI異常的患者中，僅三分之一左右同時(shí)存在細(xì)胞學(xué)或流式細(xì)胞術(shù)檢查異常。腦脊液分析可能有助于確認(rèn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。

PCNS-LYG在CT上較少出現(xiàn)高密度影。MRI以多灶性實(shí)質(zhì)性病變最常見，亦可見腦神經(jīng)和軟腦膜的異常強(qiáng)化，較少見脈絡(luò)叢強(qiáng)化和/或硬腦膜增厚。MRI T2/FLAIR多發(fā)結(jié)節(jié)狀高信號(hào)，呈實(shí)性、環(huán)形、點(diǎn)狀或線樣強(qiáng)化。強(qiáng)化病變通常位于髓質(zhì)血管，反映疾病的血管中心性，可隨時(shí)間的推移而演變，不均勻強(qiáng)化的顱內(nèi)病灶多達(dá)三分之一可演變?yōu)榄h(huán)形強(qiáng)化病灶[36]。PCNS-LYG在PET/CT通常表現(xiàn)為中心低攝取、外周高攝取，但低于PCNSL攝取值，且缺乏PCNSL的腦MRI DWI高信號(hào)、ADC低信號(hào)的特征，但最終確診仍需依靠組織病理學(xué)活檢[11]。因低度惡性患者可能在免疫調(diào)節(jié)后進(jìn)展為高度惡性，故需對此類患者進(jìn)行長期隨訪。關(guān)于PCNS-LYG發(fā)展為PCNSL的詳細(xì)臨床、影像及病理的演變報(bào)道仍較少，其發(fā)生發(fā)展過程尚有待于進(jìn)一步研究。

3.4 其他可能的前哨病變部分老年患者在PCNSL發(fā)生之前的數(shù)月出現(xiàn)眼部炎癥，早期以眼內(nèi)炎性反應(yīng)為主要表現(xiàn)，表現(xiàn)為視物模糊、飛蚊癥、無痛性視力下降等，部分患者出現(xiàn)視野缺損，單眼或雙眼均可受累[37]。任何在50歲以上的患者中出現(xiàn)無法解釋的葡萄膜炎病例，均應(yīng)考慮腫瘤偽裝綜合征。若對糖皮質(zhì)激素或靶向治療沒有完全反應(yīng)，更應(yīng)該引起懷疑，積極尋找腫瘤證據(jù)，特別是原發(fā)性玻璃體視網(wǎng)膜淋巴瘤[38]。張包靜子等[39]報(bào)道了一例在腦腫瘤實(shí)質(zhì)病灶出現(xiàn)前，表現(xiàn)為非占位性白質(zhì)病變及腦萎縮的病例。目前尚無累及腦脊膜及腦神經(jīng)等相關(guān)前哨報(bào)道。

4 診斷

目前尚無明確的PCNSL前哨病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)，了解特殊的臨床及影像表現(xiàn)有助于提高對PCNSL前哨病變的警惕，早期活檢及長期隨訪對正確診斷至關(guān)重要。有關(guān)PCNSL前哨病變的臨床和病理資料主要來源于文獻(xiàn)的病例系列研究、病例個(gè)案報(bào)道及對臨床不斷新診斷病歷資料的總結(jié)，其發(fā)病機(jī)制、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)、影像學(xué)特征及診斷標(biāo)準(zhǔn)等方面還有待于進(jìn)一步研究。

5 治療及轉(zhuǎn)歸

關(guān)于PCNSL前哨病變是否需按PCNSL治療目前尚無明確定論。前哨病變發(fā)生在實(shí)體淋巴瘤出現(xiàn)之前，仍以炎癥反應(yīng)等為主要表現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑仍為主要治療手段，但早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療可能掩蓋淋巴瘤的存在，故需個(gè)體化治療。鑒于LYG與免疫功能的關(guān)系，標(biāo)準(zhǔn)的淋巴瘤治療如免疫化療和/或糖皮質(zhì)激素有使疾病進(jìn)一步惡化的風(fēng)險(xiǎn)。已知增強(qiáng)免疫反應(yīng)的藥物，如干擾素-α和丙種球蛋白，對EBV感染的B淋巴細(xì)胞具有直接的抗病毒和抗增殖作用。在早期聯(lián)合應(yīng)用干擾素-α和丙種球蛋白治療的小樣本研究中，所有患者都獲得了顯著的臨床治療效果[36]。因前哨病變是一種十分特殊的PCNSL表現(xiàn)，對其具體治療方案的選擇尚有待于進(jìn)一步研究。

綜上，PCNSL是一種原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，其發(fā)病率較低但侵襲性高的CNS淋巴瘤。前哨病變對PCNSL的診治具有重要臨床意義，多數(shù)淋巴瘤前哨病變在2年內(nèi)發(fā)展為淋巴瘤，極少部分時(shí)間可超過5年。故對臨床上高度懷疑有淋巴瘤前哨病變的患者，應(yīng)注意長期隨訪觀察。