序貫法測定硬膜外分娩鎮(zhèn)痛時羅哌卡因的EC50和EC95

劉朝霞 韓布偉 馬冬梅

硬膜外自控鎮(zhèn)痛是分娩鎮(zhèn)痛目前較為常用的方法[1]，目前在國內(nèi)外的研究中普遍采用硬膜外腔0.1%～0.2%羅哌卡因用于分娩鎮(zhèn)痛[2]。由于高濃度局部麻醉藥物會導致運動神經(jīng)阻滯增加、產(chǎn)程延長和陰道助產(chǎn)率升高等多種不良反應[3]。選擇合適的羅哌卡因濃度，即能有效緩解產(chǎn)婦疼痛，達到理想鎮(zhèn)痛效果，又能盡可能減少不良反應的發(fā)生率，在臨床麻醉工作中顯得尤為重要。本次研究擬采用序貫法測定羅哌卡因復合0.2 μg/ml 舒芬太尼在硬膜外分娩鎮(zhèn)痛時羅哌卡因的半數(shù)有效濃度（half effective concentration，EC50）和95%最大有效濃度（95% effective concentration，EC95），為臨床無痛分娩麻醉合理用藥提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年3 月至2020 年8 月在山東諸城市婦幼保健院順產(chǎn)、要求行硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的初產(chǎn)婦，入選標準包括：足月單胎，美國麻醉醫(yī)師分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡20～35 歲，體重55～80 kg，身高155～170 cm。排除有以下合并癥的孕婦：各種產(chǎn)科合并癥（如前置胎盤、凝血功能障礙、子癇前期、HELLP 綜合征），胎位不正（非頭先露）、腰椎穿刺禁忌證、嚴重貧血（血紅蛋白＜60 g/L）、有神經(jīng)精神疾病史。符合納入和排除標準的產(chǎn)婦26 例，其中1 人進行了急診剖宮產(chǎn)，1 人懷疑硬膜外阻滯未成功被剔除，最終24 例產(chǎn)婦入選。年齡為（22.17±6.59）歲，身高為（163.10±6.07）cm，體重為（65.87±8.19）kg，體重指數(shù)為（26.75±4.93）kg/m2，孕周為（38.85±0.89）周，第一產(chǎn)程為（395.8±139.07）min，第二產(chǎn)程為（65.86±38.41）min。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意批準，并與患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 當產(chǎn)婦有鎮(zhèn)痛需求時，開放外周靜脈通路，給予乳酸鈉林格注射液靜滴，監(jiān)測產(chǎn)婦心率、血壓、血氧飽和度及胎心率?；颊呷氘a(chǎn)房后行左側(cè)臥位，于腰椎2～3 間隙行硬膜外腔穿刺，有黃韌帶突破感且注射0.9%氯化鈉注射液阻力消失后，將硬膜外導管放置入硬膜外間隙，反復抽吸確認無腦脊液及無血后，妥善固定硬膜外導管，硬膜外腔給予1%利多卡因3 ml 作為試驗劑量，觀察5 min 后如產(chǎn)婦無明顯頭暈、耳鳴等局部麻醉藥中毒癥狀和全脊麻癥狀，則連接一個硬膜外電子自控鎮(zhèn)痛泵（由美國雅培公司生產(chǎn)），設(shè)置自控硬膜外鎮(zhèn)痛模式。起始濃度為0.1%羅哌卡因（由意大利Astra Zeneca 公司生產(chǎn)）+0.2 μg/ml 舒芬太尼（由湖北宜昌人福藥業(yè)有限公司生產(chǎn)），持續(xù)量為5 ml/h，靜脈自控鎮(zhèn)痛單次給藥劑量為5 ml，鎖定時間為30 min。

產(chǎn)婦硬膜外腔給藥后每隔10 min 對鎮(zhèn)痛平面進行測定，采用視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）對評估其疼痛程度（0 分表示無痛，10 分表示疼痛不能忍受）。設(shè)定羅哌卡因初始濃度為0.1%，在給藥前及給藥后10 min、20 min、30 min、宮口開全以及胎兒娩出時6 個時間點評估產(chǎn)婦的疼痛程度并評價分娩鎮(zhèn)痛的效果，VAS≤3 分為有效。羅哌卡因濃度采取上下序貫法增減，根據(jù)上1 例產(chǎn)婦的疼痛評分，后1 例產(chǎn)婦的鎮(zhèn)痛濃度上調(diào)或下調(diào)0.01%的羅哌卡因濃度。若VAS 評分≥4 分，硬膜外給予0.2%羅哌卡因10 ml 進行補救；若產(chǎn)婦疼痛有所緩解，下一個產(chǎn)婦的羅哌卡因濃度增加0.01%。如產(chǎn)婦疼痛程度未緩解，認為補救無效，此例從研究中剔除，下一個產(chǎn)婦仍使用這個劑量。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示。采用Probit 回歸分析法計算出羅哌卡因的EC50和EC95值及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 24 例產(chǎn)婦整個分娩鎮(zhèn)痛期間，無循環(huán)抑制、呼吸抑制發(fā)生，無胎心減速。新生兒娩出后1 min 和5 min Apgar 評分均為10 分。在整個產(chǎn)程期間，有2 名產(chǎn)婦發(fā)生惡心嘔吐，發(fā)生率為8.33%；1 名產(chǎn)婦出現(xiàn)皮膚瘙癢（4.17%），無低血壓、呼吸抑制及運動阻滯發(fā)生，給藥后10 min 時VAS 評分為（2.75±1.76）分；給藥后20 min 時VAS 評分為（1.32±1.58）分；給藥后30 min 時VAS評分為（1.25±1.69）分；宮口開全時VAS 評分為（2.98±2.52）分；胎兒娩出時VAS 評分為（2.84±1.78）分。

2.2 產(chǎn)婦羅哌卡因使用濃度序貫圖見圖1

由圖1 可見，參與本次研究的產(chǎn)婦24 例，其中第1、2、3、4、6、7、10、12、13、15、16、18、19、22、24 例臨床有效，共15 例；其余9 例無效。羅哌卡因用于潛伏期硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的EC50為0.06%，95%CI0.05%～0.16%，EC95為0.07%，95%CI0.06%～0.11%。

3 討論

一項meta 分析中發(fā)現(xiàn)，隨著局部麻醉藥物濃度的升高，產(chǎn)婦的第二產(chǎn)程時間延長、陰道助產(chǎn)比例增加、運動神經(jīng)阻滯程度以及尿潴留等不良反應發(fā)生率均相應提高[4]。研究發(fā)現(xiàn)，當局麻藥復合阿片類藥物時可發(fā)生協(xié)同作用，羅哌卡因復合阿片類藥物是目前公認的用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的黃金組合[5]，可降低羅哌卡因的使用量，同時減少局麻藥的不良反應，延長鎮(zhèn)痛時間，還可以降低運動阻滯以及產(chǎn)鉗助產(chǎn)的發(fā)生率，但是阿片類藥物濃度升高會引起產(chǎn)婦皮膚瘙癢及惡心嘔吐等不良反應，研究顯示，EC50和EC90能準確地反映藥物的量效關(guān)系[6]，而序貫法是計算EC95和EC95最常用的方法之一，該方法簡單、有效，所需樣本量少，其特點是通過對受試對象逐一序貫地試驗。因此，本次研究采用了上下序貫法，根據(jù)前1 例的反應，決定后1 例所使用的濃度，可在減少實驗者數(shù)量的情況下通過加權(quán)均數(shù)法求得EC50。本次研究將VAS 疼痛評分≤3 分作為鎮(zhèn)痛有效評分標準，因為3 分是“輕度疼痛”中的最高分，若疼痛高于3 分，則認為產(chǎn)婦不滿意鎮(zhèn)痛無效。EC50用于評估藥物有效性，而EC95更適用于臨床麻醉。Cai 等[7]研究指出0.1%羅哌卡因濃度用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛時舒芬太尼的最佳濃度為0.18 μg/ml，故本次研究選取舒芬太尼0.2 μg/ml，測定應用此濃度舒芬太尼時硬膜外分娩鎮(zhèn)痛時羅哌卡因的EC50和EC95。本次研究提示羅哌卡因用于潛伏期硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的EC50和EC95分別為0.06%、0.07%。Bouvet 等[8]在研究中發(fā)現(xiàn)，當復合0.75 μg/ml 舒芬太尼用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛時，羅哌卡因的最低有效濃度為0.042%，結(jié)果小于本次研究，考慮這可能與舒芬太尼的用量大于本次研究中舒芬太尼用量有關(guān)。

通過提高舒芬太尼的濃度可以適當降低羅哌卡因EC50值，但阿片類藥物可以通過胎盤直接轉(zhuǎn)移會影響產(chǎn)婦的分鐘通氣量等，對胎兒造成影響。本次研究中，24 例產(chǎn)婦整個分娩鎮(zhèn)痛期間，無循環(huán)抑制、呼吸抑制發(fā)生，無胎心減速。新生兒1 min、5 min Apgar 評分均為10 分。在24 例產(chǎn)婦中，只有2名產(chǎn)婦惡心嘔吐，1位出現(xiàn)皮膚瘙癢。

綜上所述，復合舒芬太尼0.2 μg/ml 時羅哌卡因用于潛伏期硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的EC50為0.06%，EC95為0.07%，整個產(chǎn)程過程中獲得較滿意的鎮(zhèn)痛效果，不良反應少，起效快。