陳艷 梁建英 何蓉會 張昌燕 鄧太兵

【摘要】目的：探討新冠肺炎（COVID-19）患者血清25-（OH）VitD3的表達水平的臨床意義。方法：研究納入自2020年1月至2020年4月入住我院感染病區(qū)確診新冠肺炎患者24例，20例來自我院體檢中心健康體檢患者為對照組。收集納入患者及對照組臨床基線資料，血清25-（OH）VitD3、降鈣素原（PCT）、血常規(guī)等常用炎癥指標，分析25-（OH）-VitD3在COVID-19患者中表達的意義及其與患者年齡、性別、病情嚴重程度、病情轉歸等是否具有相關性。結果：與健康對照相比，新冠肺炎患者血清25-（OH）-VitD3水平較健康對照組偏低，尤其危重患者血清25-羥基VitD3水平顯著下降。相關性分析提示COVID-19患者血清25-（OH）-VitD3水平與患者炎性指標、年齡及病情嚴重程度可能具有相關性。結論： 新冠肺炎患者血清25-（OH）VitD3濃度水平較健康人群降低，尤其老年患者VitD3水平可能為新冠肺炎發(fā)病的高危因素，且其水平的顯著降低可能預示嚴重的病情及炎癥水平。

【關鍵詞】COVID-19;25-（OH）VitD3;炎性標志物

基金項目：南充市應用技術研究與開發(fā)專項項目（項目編號20YFZJ0133）

前言

人體內維生素D主要由皮膚中7-脫氫膽固醇經紫外線照射轉化及食物獲取而來。維生素D無生物活性，它需要在肝及腎的羥化酶的催化下生成活性更高的1，25-（OH）2-VitD3。25-二羥維生素D3是維生素D在體內的主要活性產物形式，其水平可以反映人體維生素D的儲存狀態(tài)，并與維生素D缺乏的臨床癥狀相關。維生素D活性代謝物除為鈣磷骨代謝的調節(jié)激素，亦具有免疫調節(jié)及參與炎癥反應作用，可多方位調控機體免疫，包括樹突細胞分化，淋巴細胞分化及細胞因子的調節(jié)。維生素D治療可能成為自身免疫性疾病的新療法，其對多種自身免疫性疾病的改善已在多個動物實驗得到驗證。1，25（OH）2VitD3參與CD4細胞炎性因子的調節(jié)及巨噬細胞觀念而影響炎癥過程。循環(huán)中高水平VitD可減輕包括呼吸道傳染病在內的傳染病的作用。Khare 等觀察骨化三醇治療前后對甲型流感（H1N1）感染的影響，這些發(fā)現(xiàn)為人群補充維生D以減少流感的嚴重性提供了證據支持。

在抑制病毒方面，VitD可抑制多種包膜病毒（如皰疹、帶狀皰疹、EB病毒、丙型肝炎病毒、埃博拉病毒等。COVID-19作為冠狀病毒屬，也屬于包膜病毒的一種。新冠肺炎病情程度與結局直接與機體的免疫狀態(tài)尤其細胞免疫相關。VitD在免疫調節(jié)、細胞因子產生及抗病毒過程中均發(fā)揮重要的作用，其在COVID-19肺炎中的作用目前國內外鮮有報道，25-（OH）-VitD3在新型冠狀病毒肺炎中的表達情況及其與炎癥指標的關系亦少有報道。由此，我們設計了這一課題，旨在明確25-（OH）-VitD3在新冠肺炎患者的臨床意義，為進一步疾病的防控治療提供臨床數據支持。

1.資料與方法

1.1一般資料

依據新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（第一至五版）標準納入自2020年1月至2020年4月我院感染病區(qū)及下級醫(yī)院轉入確診COVID-19肺炎病例作為研究組，并選取同期我院體檢中心健康成人20例為對照組。排除標準：甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病、惡性腫瘤;使用影響骨代謝及VitD代謝的藥物患者。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2方法

所有確診24例患者入院時抽取血樣本離心后采用ELISA等方法測定血清25-（OH）-VitD3、PCT、血常規(guī)等指標。同期采集我院職工體檢健康志愿者血樣為對照組完成25-（OH）-VitD3及血常規(guī)檢測。提取患者臨床基線資料數據，監(jiān)測其病情變化，病毒轉陰時間，影像吸收情況，所有病例按新冠肺炎隨訪時間全程完成在院及出院后影像、病毒及血指標復查與隨訪，隨訪期至出院后半年。

1.3統(tǒng)計學處理

所有資料均采用 SPSS20.0 統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以例數表示，組間比較采用χ2檢驗，采用Pearson相關分析血清25-（OH）-VitD3水平與患者臨床及檢驗指標的相關性;以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2.結果

2.1病例組一般資料

自2020年1月至2020年4月于四川省南充市中心醫(yī)院共確診COVID-19肺炎病例17例，縣級醫(yī)院轉入確診病例7，其中無癥狀3例，普通型18例，重癥2例，危重癥（機械通氣）1例。所有患者流行病學史均來自疫區(qū)或與疫區(qū)人員有接觸史;其中4個家庭發(fā)病;所有患者依據納入時的新冠肺炎診療方案均曾接受10-15天抗病毒治療方案;其中6例合并細菌感染者有使用抗生素治療史（5例喹諾酮，1例危重癥使用亞胺培南西司他?。?。所有病例均治愈出院。其中平均住院時間23.375天，影像學吸收、咽拭子及大便病毒轉陰時間詳見病例基線表（表1），其中2例兒童病患大便病毒轉陰時間長達2月以上，最長1例達80天。選取同期我院體檢中心健康成人健康志愿者20例為對照組。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。

（2）從病例組血清25-（OH）-VitD3結果我們觀察到危重及重癥患者的25-（OH）-VitD3水平顯著降低，尤其1例機械通氣危重癥中青年患者血清25-（OH）-VitD3低至<3ng/ml（P<0.05，表2），提示25-（OH）-VitD3水平可能預示COVID-19患者的嚴重程度，但我院危重病例隊列僅3例病患，需更多樣本數據支持。

2.3 COVID-19患者血清25-（OH）-VitD3水平與臨床常用炎性指標的相關性分析

采用Pearson相關分析進一步分析患者血清25-（OH）-VitD3水平與臨床常

炎癥指標（CRP、PCT、血沉、白細胞計數）的相關性。結果提示血清VitD水平與CRP、PCT具有負相關（P<0.05），而與血沉、白細胞計數無相關性。

2.4COVID-19患者血清25-（OH）-VitD3水平與臨床轉歸相關性分析

單因素分析結果提示COVID-19患者血清25-（OH）-VitD3水平在病情嚴重程度及年齡分組表達有差異，進一步采用Pearson相關分析血清25-（OH）-VitD3水平與患者性別、年齡病情嚴重程度及臨床轉歸（住院、影像吸收及病毒轉陰時間）的相關性。結果提示25-（OH）-VitD3水平與患者年齡及病情嚴重程度呈正相關（P<0.05），與性別無相關性（圖1）。而患者25-（OH）-VitD3水平與其臨床轉歸時間呈反向變化，不具有相關性（圖2）。

3.討論

越來越多的證據表明，一些潛在因素影響著新冠肺炎的發(fā)病率和嚴重程度。VitD作為一種與感染風險或嚴重度相關的潛在因素引起了研究者的關注，一些研究報告了這種可能的聯(lián)系。由此，在我們的研究中納入了VitD指標觀察真實世界中VitD與新冠肺炎之間的聯(lián)系。

本研究發(fā)現(xiàn)病例組血清25-（OH）-VitD3水平較健康對照組降低（P<0.05）。我院僅有3例危重及重癥患者25-（OH）-VitD3水平較普通患者顯著降低（P<0.05），尤其1例危重癥患者血清25-（OH）-VitD3低至<3ng/ml，提示25-（OH）-VitD3水平降低可能預示COVID-19患者的更嚴重病情，這一結果與其他研究報道一致。在性別、年齡亞組觀察到25-（OH）-VitD3水平與性別無差異，老年患者血清濃度水平降低，這一結果亦與既往研究結果具有一致性。相關性分析進一步支持25-（OH）-VitD3水平與患者年齡、病情嚴重程度及炎癥指標具有相關性，而與患者性別、臨床轉歸時間均不具有相關性。

新冠肺炎作為一種病毒感染性疾病，本研究由于樣本量及該疾病在本地區(qū)僅有短期輸入病例等固有的局限性，上述研究結果證據力顯不足，需更大樣本的前瞻性臨床研究進一步證實。此外，未來的研究應確立新冠肺炎和VitD在其炎癥病理、肺部受累、老年及兒童患者和發(fā)生ARDS等亞組人群中的關聯(lián)。

4. 結論

新冠肺炎患者血清25-（OH）VitD3濃度水平較健康人群降低，尤其老年患者VitD3水平可能為新冠肺炎發(fā)病的高危因素，且其水平的顯著降低可能預示嚴重的病情程度。

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