王 燁 陳玉文

沈陽(yáng)藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧沈陽(yáng) 110016

仿制藥是指具有與原研藥品相同的活性成分、劑型、規(guī)格、適應(yīng)證、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑[1]。注射劑系指原料藥物或與適宜的輔料制成的供注入體內(nèi)的無(wú)菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無(wú)菌粉末和注射用濃溶液等[2]。注射劑型仿制藥的研發(fā)在一定程度上可以使治療成本降低，使藥物的可負(fù)擔(dān)性提升。然而，由于注射劑型仿制藥可直接注入人體發(fā)揮療效使其具有臨床使用風(fēng)險(xiǎn)較高的特點(diǎn)，其研發(fā)過(guò)程中的要求也就更為嚴(yán)格，這決定了注射劑型仿制藥研發(fā)過(guò)程中必然會(huì)充滿著各種風(fēng)險(xiǎn)，制訂合理的應(yīng)對(duì)策略是防范風(fēng)險(xiǎn)的根本[3]。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是諸多風(fēng)險(xiǎn)中重要的一項(xiàng)，如果研發(fā)過(guò)程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素能夠被及時(shí)地識(shí)別并采取應(yīng)對(duì)策略，必定會(huì)影響注射劑型仿制藥研發(fā)的效率和成功率，保證藥品的質(zhì)量[4]。本文對(duì)注射劑型仿制藥研發(fā)過(guò)程中可能出現(xiàn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)及其應(yīng)對(duì)策略進(jìn)行了探討。

1 注射劑型仿制藥研發(fā)的主要內(nèi)容

注射劑型仿制藥研發(fā)的主要內(nèi)容涉及：①產(chǎn)品信息調(diào)研；②實(shí)驗(yàn)所需物料的采購(gòu)：參比制劑、原料、輔料、包材、對(duì)照品及其他耗材的采購(gòu)；③處方工藝研究：原輔料及參比制劑的檢驗(yàn)、處方工藝摸索、小試、中試、工藝驗(yàn)證；④質(zhì)量研究：質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法的初步確定、方法學(xué)驗(yàn)證、質(zhì)量對(duì)比研究；⑤穩(wěn)定性研究：影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)、低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)、配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)；⑥藥理毒理研究；⑦臨床研究等。

2 注射劑型仿制藥研發(fā)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析

注射劑型仿制藥研發(fā)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是指在注射劑型仿制藥研發(fā)過(guò)程中可能面臨“人、機(jī)、料、法、環(huán)”5個(gè)質(zhì)量因素帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。如果醫(yī)藥企業(yè)在注射劑型仿制藥研發(fā)過(guò)程中未能有效地對(duì)人員、儀器設(shè)備、物料、方法、環(huán)境進(jìn)行管理，導(dǎo)致研發(fā)產(chǎn)品申報(bào)后未能獲批，這樣的研發(fā)也就失去了意義。因此，在注射劑型仿制藥的研發(fā)過(guò)程中，及時(shí)識(shí)別、分析可能出現(xiàn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行規(guī)避、控制，對(duì)于從事注射劑型仿制藥研發(fā)的企業(yè)來(lái)說(shuō)十分有意義。

2.1 人員風(fēng)險(xiǎn)

注射劑型仿制藥的研發(fā)，不僅對(duì)研發(fā)人員的專業(yè)知識(shí)有較高的要求，對(duì)人員的分工、合作以及責(zé)任感也有要求。如果研發(fā)人員在研究過(guò)程中對(duì)仿制藥研發(fā)流程不熟悉或者對(duì)注射劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性不了解，有可能會(huì)影響實(shí)驗(yàn)的最終結(jié)果。如果研發(fā)人員各階段分工不明確、無(wú)協(xié)作意識(shí)或者缺乏責(zé)任感，可能會(huì)耽誤實(shí)驗(yàn)進(jìn)度甚至導(dǎo)致項(xiàng)目失敗[3]。

2.2 儀器設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)

注射劑型仿制藥研發(fā)過(guò)程中常用的儀器設(shè)備有：用于測(cè)定含量的高效液相色譜儀和氣相色譜儀，用于測(cè)定注射劑不溶性微粒的微粒檢測(cè)儀，用于測(cè)定乳劑中乳粒粒徑及個(gè)數(shù)的全自動(dòng)計(jì)數(shù)粒徑檢測(cè)儀，用于測(cè)定透光率的紫外可見分光光度計(jì)，用于檢測(cè)輸液袋的水汽透過(guò)率測(cè)定儀、氧氣透過(guò)率測(cè)定儀、萬(wàn)能材料試驗(yàn)機(jī)，用于測(cè)定溶解氧的溶解氧測(cè)定儀，用于分析金屬元素的電感耦合等離子質(zhì)譜儀等。

如果儀器設(shè)備未及時(shí)校準(zhǔn)或校準(zhǔn)點(diǎn)并非日常使用點(diǎn)，可能會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)測(cè)定值與實(shí)際值相差較大，從而造成實(shí)驗(yàn)結(jié)果不準(zhǔn)確。如果儀器設(shè)備未定期進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)或未及時(shí)進(jìn)行檢修，會(huì)導(dǎo)致儀器設(shè)備使用壽命降低，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。如使用全自動(dòng)計(jì)數(shù)粒徑檢測(cè)儀測(cè)定乳劑中乳粒后沒有對(duì)進(jìn)樣環(huán)及系統(tǒng)進(jìn)行沖洗清潔，進(jìn)樣系統(tǒng)中有樣品殘留，造成下次實(shí)驗(yàn)結(jié)果異常。

注射劑型仿制藥研發(fā)階段應(yīng)用的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)主要體現(xiàn)在高效液相色譜儀和氣相色譜儀的色譜工作站，還體現(xiàn)在紫外可見分光光度計(jì)、水汽透過(guò)率測(cè)定儀等儀器設(shè)備的工作站。計(jì)算機(jī)化管理系統(tǒng)由一系列硬件和軟件組成，以滿足特定的功能[5]。如果計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)未經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，會(huì)導(dǎo)致計(jì)算機(jī)時(shí)間有可能被隨意更改、未經(jīng)授權(quán)的用戶可能訪問(wèn)或冒用程序、軟件中可能無(wú)權(quán)限區(qū)分等后果，從而造成實(shí)驗(yàn)過(guò)程的可靠性、實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可信性和實(shí)驗(yàn)結(jié)論的準(zhǔn)確性受到質(zhì)疑。如果計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)設(shè)置了賬號(hào)和密碼，但所有人都使用同一套賬號(hào)和密碼，或者計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)設(shè)置了不同的賬號(hào)和密碼，但不同的賬號(hào)權(quán)限設(shè)置相同，這些計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)權(quán)限設(shè)置不合理的情況發(fā)生可能會(huì)導(dǎo)致計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)被隨意更改和刪除，從而造成實(shí)驗(yàn)結(jié)果不可信。如果工作站版本無(wú)審計(jì)追蹤功能、工作站具備審計(jì)追蹤功能但并未開啟或未開啟全部審計(jì)追蹤，這些計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)審計(jì)追蹤功能不健全的情況發(fā)生可能會(huì)導(dǎo)致日志信息、儀器參數(shù)的設(shè)置和更改過(guò)程、數(shù)據(jù)處理過(guò)程及更改過(guò)程無(wú)法被記錄，從而造成實(shí)驗(yàn)結(jié)果不可追溯、不真實(shí)。如果計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)電子數(shù)據(jù)備份周期過(guò)長(zhǎng)、數(shù)據(jù)備份不具備可恢復(fù)性或未定期檢查數(shù)據(jù)備份情況，可能會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)備份不完整、備份數(shù)據(jù)無(wú)法恢復(fù)、異常情況不易被發(fā)現(xiàn)、計(jì)算機(jī)病毒破壞計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的備份數(shù)據(jù)等后果，從而會(huì)造成數(shù)據(jù)完整性欠缺、數(shù)據(jù)不可追溯[6]。

2.3 物料風(fēng)險(xiǎn)

物料風(fēng)險(xiǎn)主要體現(xiàn)在物料的選擇、物料的使用方式或物料的保存方式不當(dāng)。參比制劑是仿制藥研發(fā)的標(biāo)桿，參比制劑選擇不恰當(dāng)將有可能直接導(dǎo)致研發(fā)的失敗[7]。如果選擇的注射劑原料藥供應(yīng)不穩(wěn)定，選擇的輔料非藥用或非供注射用級(jí)別，選擇的包材（包括玻璃、輸液袋、膠塞等）不適宜，這些都可能會(huì)導(dǎo)致研究進(jìn)度受阻甚至無(wú)法繼續(xù)進(jìn)行研究。參比制劑、原輔包、對(duì)照品、試藥、試液、指示劑等物料使用方式或保存方式不恰當(dāng)易造成變質(zhì)或過(guò)期，如玻瓶或軟袋樣品取樣后未及時(shí)封口、易受光照影響的注射液樣品未避光保存、儲(chǔ)存條件為2～8℃的對(duì)照品在常溫下放置、對(duì)照品有效期未及時(shí)被知曉等。如果變質(zhì)或過(guò)期的物料、樣品被使用，可能會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)異常、數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確。

2.4 方法風(fēng)險(xiǎn)

研發(fā)人員在制訂驗(yàn)證方案、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究計(jì)劃等文件前如果未明確注射劑型仿制藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性及相關(guān)技術(shù)要求，文件中缺少相關(guān)內(nèi)容或內(nèi)容不全面，可能會(huì)導(dǎo)致研究項(xiàng)目不完整。如果在工藝研究中對(duì)注射劑的滅菌工藝研究不完整、無(wú)法評(píng)估無(wú)菌保障水平，過(guò)量灌裝與參比制劑不一致且無(wú)合理性論證，缺少對(duì)于注射劑直接接觸藥品內(nèi)包材的除熱源驗(yàn)證、包裝密封性驗(yàn)證，在質(zhì)量研究中缺少關(guān)鍵元素雜質(zhì)的控制，在穩(wěn)定性研究中對(duì)低溫下不穩(wěn)定的注射劑未進(jìn)行低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)，這些情況都可能造成實(shí)驗(yàn)結(jié)果不充分[8]。如果管理規(guī)程、操作規(guī)程等指導(dǎo)性文件缺少關(guān)鍵內(nèi)容，可能會(huì)導(dǎo)致流程描述與實(shí)際差距大，可操作性不強(qiáng)[9]。

2.5 環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)

環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)主要體現(xiàn)在環(huán)境溫濕度達(dá)不到要求或者環(huán)境出現(xiàn)異常情況未及時(shí)處理。注射劑型仿制藥研發(fā)的儀器設(shè)備中有些對(duì)環(huán)境溫濕度有明確要求，如檢測(cè)輸液袋的W303型水汽透過(guò)率測(cè)定儀說(shuō)明書中要求實(shí)驗(yàn)室恒溫23～25℃，濕度10%～75% RH，如果環(huán)境的溫濕度達(dá)不到要求，將直接影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。如果儲(chǔ)存對(duì)照品和緩沖液的冰箱、進(jìn)行穩(wěn)定性研究的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)箱出現(xiàn)異常情況未及時(shí)處理，溫度、濕度、光照、紫外等設(shè)置的實(shí)驗(yàn)條件超出接受范圍未被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)照品變質(zhì)、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果不準(zhǔn)確等后果。

3 應(yīng)對(duì)研發(fā)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的策略

應(yīng)對(duì)研發(fā)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的策略主要是針對(duì)研發(fā)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素提出應(yīng)對(duì)方法和措施。

3.1 做好人員的管理

研發(fā)人員的培訓(xùn)是研發(fā)質(zhì)量管理體系的一個(gè)重要內(nèi)容[10]。研發(fā)人員應(yīng)及時(shí)參加注射劑型仿制藥研發(fā)相關(guān)的理論和操作培訓(xùn)，參加藥品全生命周期質(zhì)量管理的培訓(xùn)[11]。企業(yè)可通過(guò)文件培訓(xùn)、視頻學(xué)習(xí)、公眾號(hào)學(xué)習(xí)、外派培訓(xùn)等多種形式展開培訓(xùn)。通過(guò)培訓(xùn)可以加強(qiáng)研發(fā)人員的專業(yè)知識(shí)學(xué)習(xí)，使研發(fā)人員熟悉注射劑型仿制藥的研發(fā)流程、關(guān)鍵質(zhì)量屬性，還能使研發(fā)人員了解項(xiàng)目進(jìn)展。同時(shí)，管理人員應(yīng)根據(jù)各階段不同的情況及時(shí)調(diào)整、告知研發(fā)人員相應(yīng)的工作內(nèi)容，做到分工明確、合理。管理人員可以定期開展會(huì)議，了解工作進(jìn)度，及時(shí)與研發(fā)人員進(jìn)行溝通，建立良好的溝通機(jī)制，同時(shí)提升研發(fā)人員的責(zé)任感[12]。

3.2 加強(qiáng)儀器設(shè)備管理

加強(qiáng)儀器設(shè)備的管理可以從建立儀器設(shè)備臺(tái)賬著手，臺(tái)賬中應(yīng)記錄注射劑型仿制藥研發(fā)涉及的全部?jī)x器設(shè)備的設(shè)備編號(hào)、儀器設(shè)備名稱、規(guī)格型號(hào)、生產(chǎn)廠家、生產(chǎn)日期、出廠編號(hào)、購(gòu)入日期、校準(zhǔn)日期、校準(zhǔn)周期等信息。新購(gòu)入儀器設(shè)備到廠時(shí)應(yīng)由指定人員檢查儀器設(shè)備及相應(yīng)配件是否齊全、完好?？梢栽趦x器設(shè)備上安裝狀態(tài)標(biāo)識(shí)牌，標(biāo)識(shí)運(yùn)行、維修、停機(jī)等狀態(tài)，使研發(fā)人員及時(shí)了解儀器設(shè)備的狀態(tài)。

同時(shí)要注意儀器設(shè)備的計(jì)量檢定，這是實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確的重要保證[13]。對(duì)于注射劑檢測(cè)所需儀器設(shè)備日常使用點(diǎn)應(yīng)根據(jù)研發(fā)項(xiàng)目的變化及時(shí)統(tǒng)計(jì)、更新，確保檢定、校準(zhǔn)點(diǎn)與日常使用點(diǎn)一致，以保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性?？梢詾槊颗_(tái)精密儀器設(shè)置負(fù)責(zé)人，負(fù)責(zé)人定期按照說(shuō)明書或SOP進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)、聯(lián)系設(shè)備部進(jìn)行檢修。實(shí)驗(yàn)人員在每次使用結(jié)束后應(yīng)及時(shí)清潔儀器，在檢測(cè)容易造成堵塞、污染的乳劑后應(yīng)進(jìn)行徹底的清潔。

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)數(shù)據(jù)可靠性合規(guī)需先建立質(zhì)量體系。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在正式使用前應(yīng)根據(jù)使用目的進(jìn)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證，對(duì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的基礎(chǔ)安全性、安全訪問(wèn)、用戶界面鎖定、用戶及數(shù)據(jù)可追蹤性、權(quán)限可控性等方面進(jìn)行確認(rèn)。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)可建立三級(jí)權(quán)限，分為實(shí)驗(yàn)員、組長(zhǎng)、管理員權(quán)限，可以設(shè)置最高級(jí)的管理員權(quán)限才有刪除、修改數(shù)據(jù)功能，管理員權(quán)限擁有者應(yīng)為利益無(wú)關(guān)方。每個(gè)用戶有獨(dú)立的賬號(hào)、密碼及對(duì)應(yīng)的權(quán)限。實(shí)驗(yàn)前應(yīng)開啟計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)全部審計(jì)追蹤功能，若版本老舊應(yīng)及時(shí)升級(jí)為有審計(jì)追蹤版本的工作站，可以安排指定人員定期對(duì)審計(jì)追蹤情況進(jìn)行檢查。根據(jù)實(shí)驗(yàn)頻率制定合理的數(shù)據(jù)備份周期，定期對(duì)數(shù)據(jù)備份恢復(fù)功能進(jìn)行測(cè)試，定期檢查數(shù)據(jù)備份情況，如發(fā)現(xiàn)異常情況應(yīng)及時(shí)匯報(bào)、解決。保證計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)合規(guī)、數(shù)據(jù)完整、數(shù)據(jù)可追溯[14]。

3.3 完善物料管理

物料管理可分為入庫(kù)前和入庫(kù)后兩個(gè)階段進(jìn)行管理，控制物料管理的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，提高物料管理的水平，確保所用物料不會(huì)對(duì)注射劑仿制藥的研發(fā)過(guò)程產(chǎn)生不利影響。購(gòu)買物料前應(yīng)進(jìn)行前期調(diào)研，參比制劑優(yōu)先選擇原研藥品，直接接觸藥品的包裝材料盡量避免選擇鈉鈣玻璃、低硼硅玻璃等材質(zhì)的包裝。在入庫(kù)前，應(yīng)根據(jù)研發(fā)實(shí)驗(yàn)需求對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)，確保物料質(zhì)量合格，能夠長(zhǎng)期穩(wěn)定地供應(yīng)。在入庫(kù)后，可以建立物料入庫(kù)及領(lǐng)用臺(tái)賬，記錄物料名稱、規(guī)格、保存條件、有效期、入庫(kù)數(shù)量、領(lǐng)用數(shù)量、剩余數(shù)量、銷毀時(shí)間等信息。應(yīng)安排專人對(duì)物料進(jìn)行管理，尤其對(duì)對(duì)照品、樣品的管理應(yīng)該更加嚴(yán)格，對(duì)于一些在購(gòu)買時(shí)沒有發(fā)布明確有效期的對(duì)照品，對(duì)照品管理員應(yīng)定期瀏覽其官網(wǎng)，關(guān)注有效期發(fā)布情況，及時(shí)更新信息[15]。

3.4 規(guī)范方法的建立

驗(yàn)證方案、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究計(jì)劃等關(guān)鍵的方法建立文件應(yīng)由研發(fā)人員起草，并由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人結(jié)合《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等注射劑型仿制藥的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，從技術(shù)和管理的角度審核，確保文件內(nèi)容明確、不缺少關(guān)鍵內(nèi)容，并對(duì)有疑問(wèn)的部分進(jìn)行充分地探討，有依據(jù)地進(jìn)行修改。根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)，以經(jīng)評(píng)估確定的關(guān)鍵質(zhì)量屬性為主要考察指標(biāo)，針對(duì)性地進(jìn)行全面詳細(xì)的研究，保證注射劑型仿制藥研發(fā)實(shí)驗(yàn)考察項(xiàng)目完整、實(shí)驗(yàn)結(jié)果充分[16]。管理規(guī)程、操作規(guī)程等指導(dǎo)性文件可以結(jié)合實(shí)際情況和實(shí)驗(yàn)發(fā)生的異常結(jié)果，由管理人員對(duì)規(guī)程進(jìn)行優(yōu)化升級(jí)，增強(qiáng)文件的可操作性。

3.5 加強(qiáng)環(huán)境管理

對(duì)于注射劑型仿制藥研發(fā)所涉及的儀器設(shè)備，可以將同類型的設(shè)備或?qū)?shí)驗(yàn)室環(huán)境要求相似的設(shè)備放置在同一房間中，在有溫濕度要求的實(shí)驗(yàn)室中放置溫濕度表，由指定人員每天對(duì)實(shí)驗(yàn)室溫濕度進(jìn)行記錄，如果實(shí)驗(yàn)室自然的溫濕度達(dá)不到要求，可以安裝空調(diào)、加濕器、除濕機(jī)等控制溫濕度。藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱、冰箱等長(zhǎng)期使用的設(shè)備，可以安排人員每天巡檢，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常情況。同時(shí)可以安裝溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)，通過(guò)監(jiān)控軟件及時(shí)了解設(shè)備狀態(tài)，開啟遠(yuǎn)程報(bào)警功能從而使設(shè)備負(fù)責(zé)人能及時(shí)聯(lián)系值班人員對(duì)設(shè)備進(jìn)行檢查或維修。

4 總結(jié)

注射劑型仿制藥研發(fā)企業(yè)可以通過(guò)建立研發(fā)質(zhì)量管理體系來(lái)實(shí)現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的控制。風(fēng)險(xiǎn)管理是藥品質(zhì)量管理的核心[17]，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素包括人員、儀器設(shè)備、物料、方法、環(huán)境各方面，在注射劑型仿制藥研發(fā)過(guò)程中應(yīng)及時(shí)識(shí)別、分析、應(yīng)對(duì)及管理風(fēng)險(xiǎn)。制藥企業(yè)加強(qiáng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工作[18]，將會(huì)有助于注射劑型仿制藥研發(fā)的成功。