腸道菌群與癲癇的相關(guān)性研究進(jìn)展

李琳琳，徐祖才

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，貴州 遵義 563099)

人類(lèi)腸道菌群組成復(fù)雜，有超過(guò)100種細(xì)菌，編碼的基因數(shù)量是人類(lèi)基因組的150倍[1-2]，大約含1014個(gè)微生物，可產(chǎn)生1.5公斤以上的生物量[3]，有助于維持動(dòng)態(tài)的代謝生態(tài)平衡。腸道菌群構(gòu)成門(mén)類(lèi)較少，主要由厭氧菌組成，其中厚壁菌門(mén)占60%～80%，包含200多個(gè)種屬，其中最重要的有:瘤胃球菌屬、梭狀芽胞桿菌屬、優(yōu)桿菌屬、乳酸菌屬、糞桿菌屬等；擬桿菌門(mén)占20%～30%，主要包含普氏菌屬和木桿菌屬等；其他門(mén)類(lèi)變形菌門(mén)、放線菌門(mén)、梭桿菌門(mén)相對(duì)較小[4-6]。

癲癇作為一種發(fā)作性疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，誤診為其他疾病較為多見(jiàn)[7]。

近年來(lái)，腸道菌群與大腦的相互作用，尤其是在癲癇、帕金森病、多發(fā)性硬化、阿爾茲海默病等患者中發(fā)生改變，已逐漸成為神經(jīng)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[8-9]；腸道菌群可以通過(guò)產(chǎn)生激素、免疫因子和代謝產(chǎn)物，在大腦行為和認(rèn)知發(fā)展中發(fā)揮重要作用[10-13]。近年來(lái)，有關(guān)癲癇患者腸道菌群改變，生酮飲食通過(guò)調(diào)控腸道微生態(tài)在癲癇中的治療作用等報(bào)道逐漸增多，現(xiàn)對(duì)腸道菌群在癲癇發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群對(duì)腦功能的影響機(jī)制

腸道和大腦之間存在的雙向調(diào)節(jié)通路被稱(chēng)為腸道-腦軸[14]，腸道菌群與腸道-腦軸的交互作用稱(chēng)為腸道菌群-腸-腦軸[15]。目前，腸道菌群與大腦可能存在5種作用路徑，包括腸道-腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)內(nèi)分泌-HPA(下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì))軸、腸道免疫系統(tǒng)、腸道細(xì)菌合成的一些神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，以及腸黏膜屏障和血腦屏障等[16]。腸道神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)指腸道影響大腦的神經(jīng)解剖通路，由脊髓中的自主神經(jīng)系統(tǒng)、迷走神經(jīng)以及腸道-腦軸兩種途徑組成。腸道菌群與大腦的相互作用主要通過(guò)菌群刺激腸道神經(jīng)系統(tǒng)再由迷走神經(jīng)傳入大腦[17]。腸道菌群有助神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的成熟，可調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路及應(yīng)激行為。研究表明，腸道微生物群的缺乏及toll樣受體(TLRs)的低表達(dá)可導(dǎo)致腸道對(duì)病原體產(chǎn)生神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)[18]。腸道菌群是腸道免疫系統(tǒng)的重要組成部分，微生物群可釋放代謝產(chǎn)物，調(diào)節(jié)T細(xì)胞和輔助型Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞，以及Th17細(xì)胞的發(fā)育[19]。菌群失衡可能改變機(jī)體炎癥反應(yīng)的規(guī)律調(diào)節(jié)，參與大腦對(duì)情緒和行為的控制[20-22]。腸道微生物群具有多種代謝功能，如合成維生素(葉酸、鉀、生物素、核黃素、鈷胺素，可能還有其他B族維生素)，可分泌γ氨基酸、5-HT，多巴胺和丁酸和短鏈脂肪酸，細(xì)菌酶也能產(chǎn)生D-乳酸和氨等神經(jīng)毒素[23-24]。此外，腸道內(nèi)的微生物群可形成屏障，阻止致病菌定植及抑制病原體粘附[25]。但多種因素如飲食、抗生素、質(zhì)子泵抑制劑、非甾體抗炎藥、鐵、甲氨蝶呤、二甲雙胍、慢性應(yīng)激和胃腸道感染可影響人類(lèi)腸道菌群[26]，腸道微生物群組成改變即菌群失調(diào)，可能通過(guò)腸道菌群-腸-腦軸通路影響大腦的運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、情緒等功能[27]。

2 腸道菌群在癲癇患者及動(dòng)物模型中的研究證據(jù)

一項(xiàng)對(duì)難治性癲癇、藥物敏感型癲癇患者與健康對(duì)照組腸道菌群對(duì)比的研究中發(fā)現(xiàn)，難治性癲癇患者腸道微生物群落發(fā)生明顯改變，并有稀少群落異常增加的現(xiàn)象，而藥物敏感型癲癇患者腸道菌群組成與健康對(duì)照組相似[28]。在原發(fā)局灶性發(fā)作癲癇患者中發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)變形桿門(mén)屬數(shù)量增多，其中彎曲菌屬、代爾夫特菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟菌屬顯著增多；并且在癲癇組檢測(cè)出對(duì)照組不存在的梭桿菌門(mén)；該研究指出自身免疫機(jī)制和炎癥反應(yīng)可能在癲癇的病因中起重要作用[29]。Lindefeldt等對(duì)12例年齡在2～17歲的難治性癲癇患者的糞便微生物群進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)菌群內(nèi)多樣性(α多樣性)降低，菌群分類(lèi)結(jié)果顯示，癲癇患兒組腸道菌群中擬桿菌門(mén)和變形桿菌門(mén)的相對(duì)豐度降低，厚壁菌門(mén)和放線菌門(mén)的相對(duì)豐度增加[30]。生酮飲食是一種高脂、高蛋白、低碳水化合物飲食方式，脂肪、蛋白質(zhì)和碳水化合物的比例為2∶1到4∶1，其在難治性癲癇兒童患者中作為非藥物療法已得到普遍認(rèn)同[31]。Zhang等對(duì)20例難治性癲癇患兒行6個(gè)月的生酮飲食治療后發(fā)現(xiàn)，2例患者無(wú)癲癇再發(fā)，余18例患者癲癇發(fā)作頻率不同程度減少；治療后患者的糞便微生物譜與基線對(duì)比，α多樣性降低，厚壁菌門(mén)豐度明顯降低，而擬桿菌門(mén)增多[32]。盡管上述研究對(duì)癲癇患者的菌群α多樣性改變結(jié)論不一，其可能受不同的研究設(shè)計(jì)、年齡差異、樣本量，遺傳和環(huán)境因素影響，但均證實(shí)人類(lèi)腸道菌群在癲癇患者中發(fā)生改變，可能是癲癇發(fā)生及其嚴(yán)重程度的重要影響因素。

長(zhǎng)期慢性應(yīng)激狀態(tài)可促進(jìn)癲癇發(fā)生，已在動(dòng)物模型研究中被證實(shí)。將無(wú)應(yīng)激大鼠的腸道菌群植入應(yīng)激動(dòng)物中，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激組大鼠的癇性發(fā)作持續(xù)時(shí)間縮短；相反，將應(yīng)激動(dòng)物的腸道菌群植入無(wú)應(yīng)激組，可觀察到癲癇發(fā)作的易感性及持續(xù)時(shí)間增加[33]。益生菌，是一類(lèi)對(duì)人體有益的活性微生物，對(duì)戊四氮癲癇模型小鼠給予益生菌補(bǔ)充劑喂養(yǎng)3周后發(fā)現(xiàn)癲癇活動(dòng)度水平降低，癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度明顯降低，癲癇大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力部分提高，大鼠腦組織內(nèi)一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)濃度降低，而總抗氧化能力(TAC)增加，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ氨基丁酸(GABA)濃度升高[34]。大腦血管的結(jié)構(gòu)異常是易患卒中和癲癇的重要因素，Tang 等探索腸道菌群與腦海綿狀血管畸形(Cerebral-cavernous malformations ,CCM)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)在模型小鼠中腹腔注射革蘭氏陰性細(xì)菌或脂多糖可能通過(guò)TLR4信號(hào)通路促進(jìn)CCM的形成[35]。癲癇動(dòng)物模型的研究證據(jù)表明，菌群失調(diào)可能增加癲癇發(fā)作的易感性，腸道菌群改變可能是癲癇早期的生物標(biāo)記，菌群干預(yù)治療可能是一種新的治療選擇[29]。

3 腸道菌群對(duì)癲癇的可能影響機(jī)制

癲癇發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今確切機(jī)理尚未完全闡明，抑制-興奮性神經(jīng)遞質(zhì)失衡被認(rèn)為癲癇發(fā)作的重要因素。腸道菌群-腦軸具有多種作用通路，腸道菌群影響癲癇發(fā)生發(fā)展的機(jī)制目前仍未具體明確，據(jù)目前研究證據(jù)，腸道菌群可能通過(guò)以下機(jī)制影響癲癇的發(fā)生發(fā)展：腸道菌群可產(chǎn)生GABA、谷氨酸和5-羥色胺以及他們的前體(如色氨酸)等，影響神經(jīng)細(xì)胞的興奮-抑制性平衡[36]；通過(guò)腸道免疫系統(tǒng)釋放一些細(xì)胞因子及趨化因子促進(jìn)腦組織的炎癥反應(yīng)，如小鼠腸道內(nèi)的分節(jié)絲狀桿菌可能通過(guò)激活肥大細(xì)胞及促炎細(xì)胞因子分泌誘導(dǎo)Th17細(xì)胞擴(kuò)增，促進(jìn)自身免疫性癲癇的發(fā)生[37]，菌群失調(diào)可分泌炎性因子與下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸產(chǎn)生相互作用，以及腸道神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、腸道屏障破壞等影響，促進(jìn)癲癇發(fā)作[33]。飲食、藥物、菌群制劑等多種因素可影響腸道菌群組成及功能[38]，引發(fā)菌群生態(tài)失調(diào)，可能通過(guò)腸道菌群腸-腦軸作用通路，影響癲癇的發(fā)生及其嚴(yán)重程度。

4 腸道菌群干預(yù)在癲癇中的治療作用

腸道菌群可通過(guò)飲食、抗生素管理、益生菌、益生元、糞菌移植(Fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)等多種途徑干預(yù)。目前在癲癇治療中運(yùn)用較為成熟的是生酮飲食及FMT.生酮飲食作為一種非藥物療法運(yùn)用于難治性癲癇已接近1個(gè)世紀(jì)，其具體機(jī)理尚不清楚。近年來(lái)研究結(jié)果顯示，生酮飲食可改變腸道菌群分類(lèi)，影響腸道菌群的多樣性，減少癲癇的發(fā)作頻率及嚴(yán)重程度，盡管不同研究在菌群改變的結(jié)論上存在差異[30,32,39]，但仍然提示腸道菌群干預(yù)可作為一種新的治療選擇的潛能，進(jìn)一步研究需擴(kuò)大癲癇患者的樣本含量，驗(yàn)證生酮飲食對(duì)腸道菌群的影響，分析腸道菌群不同種類(lèi)及其代謝產(chǎn)物對(duì)癲癇相關(guān)腦電活動(dòng)、發(fā)作形式的作用機(jī)制。FMT是對(duì)腸道微生物群進(jìn)行精準(zhǔn)干預(yù)的有效方式，在炎癥性腸道疾病的治療中已有系列研究[40]。但FMT在癲癇中的治療運(yùn)用尚未見(jiàn)系列報(bào)道，有個(gè)案發(fā)現(xiàn)，1例22歲的難治性癲癇患者合并克羅恩病，對(duì)其進(jìn)行3次FMT治療，發(fā)現(xiàn)在治療后的20個(gè)月內(nèi)未服抗癲癇藥物的情況下未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，提示了FMT在癲癇中可能存在治療作用[41]。盡管腸道菌群干預(yù)在癲癇治療中的研究匱乏，但腸道菌群在癲癇患者及動(dòng)物模型中的研究證據(jù)越來(lái)越多的支持，腸道菌群干預(yù)可能為癲癇非藥物治療提供新的方向和選擇。

5 結(jié)束語(yǔ)

腸道菌群在癲癇患者尤其是難治性癲癇群體中發(fā)生改變，生酮飲食可改變腸道菌群組成、重塑腸道菌群生態(tài)產(chǎn)生抗癲癇作用，菌群干預(yù)在動(dòng)物模型中被證實(shí)可控制癲癇發(fā)作。但癲癇在病因機(jī)制上異質(zhì)性高，腸道菌群受個(gè)體飲食、環(huán)境、藥物等影響因素多，進(jìn)一步研究需嚴(yán)格篩選入組患者(如年齡范圍、病因、藥物因素等)，擴(kuò)大樣本數(shù)據(jù)，探索腸道菌群分類(lèi)、代謝產(chǎn)物與腸道-腦軸的作用通路及其潛在的因果機(jī)制，有助于進(jìn)一步為癲癇的治療提供新思路，為癲癇患者提供更多的治療方法。