楊 賢，蘭 希，嚴思敏，王文曉，葛衛(wèi)紅（.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院藥學部，江蘇 南京 0008；.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 南京 0008；.青島大學附屬醫(yī)院藥學部，山東 青島 66000）

心力衰竭是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復雜臨床綜合征[1-3]。盡管控制容量超負荷在心衰治療中舉足輕重，但一方面心衰患者容量狀態(tài)復雜且多變，目前缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)以指導臨床實踐。另一方面，臨床常用的利尿劑種類繁多，部分醫(yī)生對于利尿劑的靈活應用經(jīng)驗亦不夠豐富[4]。本文通過分享一例藥師參與終末期心衰合并利尿劑抵抗患者的容量管理過程，期望為類似病例的藥學監(jiān)護提供參考，同時啟發(fā)廣大臨床藥師對該類人群應給予足夠的關(guān)注。

1 病例概況

患者，男性，72歲，身高178 cm，體質(zhì)量90 kg，因“反復胸痛7年，胸悶氣喘3年，加重1個月”入院?；颊?年前因急性廣泛前壁心肌梗死，植入支架一枚。出院后規(guī)律服用阿司匹林腸溶片（100 mg，qd）、硫酸氫氯吡格雷片（75 mg，qd）、阿托伐他汀鈣片（40 mg，qn）以及美托洛爾緩釋片（95 mg，qd）等藥物。2017年12月患者再次因胸悶、氣喘在我科住院治療，查超聲心動圖示全心腔增大，心功能不全（LVEF 38%），予利尿、強心等對癥治療后好轉(zhuǎn)出院，出院后口服托拉塞米片（20 mg，qd）。1個月前患者無明顯誘因再次出現(xiàn)胸悶氣喘不適，同時伴夜間陣發(fā)性呼吸困難、端坐呼吸，小便減少，雙下肢逐步出現(xiàn)中重度水腫，逐漸增加托拉塞米劑量為40 mg，qd，小便較前增多，但仍感胸悶氣喘，現(xiàn)患者為求進一步控制心衰癥狀于2020年3月16日入院。

既往史：否認高血壓、糖尿病病史。否認結(jié)核、肝炎等傳染病病史。否認其他手術(shù)外傷。否認吸煙史、飲酒史。

入院查體：T 37 ℃，P 95次·分-1，R 18次·分-1，BP 138/76 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。頸靜脈可見充盈。兩肺呼吸音粗，雙中下肺可聞及濕性啰音。雙下肢中重度凹陷性水腫。余正常。

輔助檢查：超聲心動圖：節(jié)段性室壁運動異常，心尖部圓鈍，全心腔增大，心功能不全，三尖瓣中重度、二尖瓣輕中度、主動脈瓣輕中度關(guān)閉不全，中度肺動脈高壓，EF 28%。BNP 1890 pg·mL-1，血鉀4.09 mmol·L-1，血鈉135.6 mmol·L-1，肌酐 191.8 μmol·L-1。

入院診斷：慢性心功能不全急性失代償；陳舊性廣泛前壁心肌梗死；冠狀動脈支架植入后；急性腎功能不全。

2 主要治療經(jīng)過

患者院外使用托拉塞米片（40 mg，qd）利尿，但水鈉潴留仍較嚴重，提示療效不佳。3月16日入院后改為托拉塞米注射液（40 mg，qd，iv）。3月17日，患者尿量少，僅1500 mL。醫(yī)生和藥師共同評估后認為患者存在利尿劑抵抗，加用氫氯噻嗪片（25 mg，qd）聯(lián)合利尿。3月18日患者尿量仍不達標，24 h攝入的液體量大于排出的液體量250 mL，即入超250 mL。藥師建議將托拉塞米注射液由靜脈推注改為靜脈持續(xù)輸注，同時聯(lián)合小劑量多巴胺改善腎血流，藥物輸注持續(xù)時間根據(jù)患者的尿量變化進行調(diào)整。醫(yī)生接受該方案。遂予托拉塞米注射液10 mg·h-1聯(lián)合小劑量多巴胺（10.8 mg·h-1）靜脈持續(xù)輸注。3月23日患者主訴仍有間斷胸悶，下肺可聞及少許濕啰音，雙下肢輕度水腫。同時測血鈉134.3 mmol·L-1，提示存在低鈉血癥。藥師建議加用托伐普坦片（15 mg，qd）在糾正低鈉血癥的同時進一步加強利尿效果，提議被采納。3月24日患者加用托伐普坦后24 h，排出的液體量超過攝入的液體量400 mL，即出超約400 mL，仍不十分理想。醫(yī)生將托拉塞米劑量增加至20 mg·h-1。同時予螺內(nèi)酯片（20 mg，qd）發(fā)揮保鉀作用。3月27日，復查血鈉水平139.7 mmol·L-1恢復正常，但血鉀水平3.45 mmol·L-1偏低，予氯化鉀緩釋片（1.0 g，tid）糾正低鉀血癥。3月28日- 30日，患者出入量尚可，每日排出的液體量均超過攝入的液體量，出超在500～1500 mL之間波動?；颊咦允鰺o胸悶、氣喘，雙下肢水腫基本消退。3月30日將托拉塞米改為靜脈推注，后又調(diào)整為托拉塞米片。4月1日患者一般情況基本穩(wěn)定，無心衰癥狀，復查血鉀3.76 mmol·L-1，血鈉138.6 mmol·L-1均正常。肌酐水平由入院時191.8 μmol·L-1降至129.4 μmol·L-1。4月2日予出院。

3 臨床藥學監(jiān)護

3.1 患者容量狀態(tài)的評估

容量管理是急、慢性心衰治療中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[5]。作為臨床藥師也應該具備一定的容量狀態(tài)評估技能。針對該患者，藥師評估后認為其存在容量超負荷的線索包括以下幾方面[4]：1）該患者主訴無明顯誘因下出現(xiàn)胸悶氣喘不適，同時伴夜間陣發(fā)性呼吸困難、端坐呼吸。查體存在頸靜脈充盈，雙中下肺可聞及濕性啰音。雙下肢中重度凹陷性水腫。提示患者存在肺淤血以及體循環(huán)淤血表現(xiàn)。2）患者近1個月來小便少，體質(zhì)量較前有所增加。查體P 95次·min-1偏快。患者短期內(nèi)體質(zhì)量增加，尿量減少、入量大于出量（液體正平衡）提示液體潴留。同時該患者心率快，可能是由于容量超負荷引起心衰加重所致，也可因有效循環(huán)血容量不足所致。3）急診查BNP 1890 pg·mL-1遠高于正常值上限，也有助于判斷患者存在容量超負荷[6]。

3.2 利尿劑抵抗及處理措施

3.2.1 患者利尿劑抵抗的確定患者院外使用托拉塞米片（40 mg，qd）利尿，療效不佳，心衰癥狀復發(fā)。入院后托拉塞米片改為托拉塞米注射液（40 mg，qd，iv），從利尿強度上相當于呋塞米注射液（80 mg，qd，iv）。靜脈給藥后，患者尿量仍少，24 h尿量僅1500 mL，尿量約0.69 mL·kg-1·h-1。因此可以認為患者在容量超負荷的同時亦處于利尿劑抵抗的狀態(tài)[7-8]。

3.2.2 患者利尿劑抵抗的可能原因?qū)е吕騽┓磻韵陆档囊蛩乇姸?，對于該患者來說，入院急查肌酐水平191.8 μmol·L-1，計算腎小球濾過濾（eGFR）僅30 mL·min-1，eGFR的下降會導致分泌到腎小管腔內(nèi)的藥物減少，利尿劑無法發(fā)揮最大作用；其次患者心衰病史多年，心衰病情的不斷惡化使得神經(jīng)體液系統(tǒng)進一步紊亂，交感系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)的激活促使腎血流減少，負反饋使得醛固酮分泌增多加劇了水鈉潴留，患者對利尿劑不敏感。

3.2.3 利尿劑抵抗的處理原則利尿劑抵抗的處理原則包括糾正可能影響利尿劑反應性的可逆因素和利尿劑方案的優(yōu)化兩部分[5]。前者包括避免應用非甾體類抗炎藥物、糾正低鈉血癥、低蛋白血癥、低血壓狀態(tài)以及控制感染等。后者需采用綜合性容量管理手段，如增加袢利尿劑的劑量或更換袢利尿劑種類，改變袢利尿劑的給藥方式，聯(lián)合使用其他類型的利尿劑，聯(lián)用改善腎血流的藥物。如果上述的方法對利尿劑抵抗都沒有明顯改善，還可選擇血液超濾治療。

3.2.4 利尿劑抵抗的處理措施在積極去除誘因方面，該患者入院查血鈉水平135.6 mmol·L-1，白蛋白45.2 g·L-1，均在正常值范圍內(nèi)。住院期間血壓在96 ～117/64～92 mm Hg之間波動，未出現(xiàn)明顯低血壓的狀態(tài)。且患者未聯(lián)合服用非甾體抗炎藥物，亦未合并感染。因此針對該患者，利尿劑抵抗的處理措施主要集中在優(yōu)化給藥方案方面，這也給臨床藥師的工作提供了空間[4,5,9]，具體包括：1）將口服劑型改為靜脈劑型：改用托拉塞米注射液40 mg，qd，iv；2）聯(lián)合應用噻嗪類利尿劑：加用氫氯噻嗪片25 mg，qd；3）將靜脈推注改為靜脈持續(xù)輸注：靜脈泵入托拉塞米注射液10～20 mg·h-1；4）聯(lián)用改善腎血流的藥物：靜脈泵入多巴胺10.8 mg·h-1；5）聯(lián)合使用血管加壓素V2受體拮抗劑：加用托伐普坦片15 mg，qd。

3.3 出入量的監(jiān)護

終末期心衰患者需嚴格管理每日的出入量。一般來說每日攝入液體量宜在1500 mL以內(nèi)，不要超過2000 mL。出入量負平衡1000～2000 mL·d-1，甚至可以達到3000～5000 mL·d-1，以減少水鈉潴留，緩解癥狀。當病情平穩(wěn)后，應減少液體排出總量，逐漸過渡到出入量大體平衡[10-11]?；颊呷朐撼跗谀蛄枯^少，不足2000 mL·d-1，并且3月18日- 21日有一過性液體攝入量大于排出量的情況發(fā)生，分別入超246 mL·d-1及165 mL·d-1。后通過醫(yī)生及藥師配合優(yōu)化利尿劑方案，入量嚴格控制在800～2100 mL之間，出量在1500 ～4100 mL之間波動，24 h出超最多可達3200 mL。出入量調(diào)整為負平衡?；颊叱鲈呵八c潴留的狀態(tài)得到了明顯的糾正，胸悶氣喘的癥狀也得到了明顯的改善。

3.4 體質(zhì)量的監(jiān)護

每日體質(zhì)量變化是最可靠的監(jiān)測利尿劑效果和調(diào)整利尿劑劑量的指標。一般每日減輕體質(zhì)量以0.5 ～1.0 kg為宜?；颊呷朐撼跏俭w質(zhì)量90 kg，水鈉潴留十分嚴重，住院期間通過利尿治療，體質(zhì)量進行性下降，至出院前體質(zhì)量78.4 kg，住院18 d內(nèi)共減輕11.6 kg，平均每日減輕0.64 kg，有效緩解了容量負荷過重的狀態(tài)。臨床藥師在出院前教育患者及家屬院外需每天同一時間、同一條件下測量并記錄體質(zhì)量，若3 d內(nèi)體質(zhì)量突然增加超過2 kg，需要加大利尿劑的劑量并及時前來醫(yī)院復診。

3.5 腎功能和電解質(zhì)的管理

患者急診查肌酐191.8 μmol·L-1，不能排除與此次心衰急性失代償相關(guān)。入院予利尿、增加腎灌注、改善腎血流等治療。患者血流動力學得到糾正，肌酐水平進行性下降，出院復查肌酐129.4 μmol·L-1接近正常值范圍。電解質(zhì)監(jiān)護方面，患者入院時血鉀、血鈉水平正常。住院期間因聯(lián)合使用多種利尿劑，先后出現(xiàn)低鈉及低鉀血癥，藥師建議加用托伐普坦片及氯化鉀緩釋片，及時糾正電解質(zhì)紊亂的情況。患者出院前復查血鈉138.6 mmol·L-1，血鉀3.76 mmol·L-1，均在正常值范圍內(nèi)。

4 討論

2019年，國家提出了建設(shè)急性心衰單元（acute heart failure unit，AHFU）的概念，旨在建立多學科的心衰專業(yè)團隊，為急性心衰患者提供綜合性臨床治療策略[12]。筆者通過參與1例心衰終末期合并利尿劑抵抗患者的容量管理，在治療過程中，藥師通過評估患者容量超負荷狀態(tài)、判斷利尿劑抵抗存在、調(diào)整利尿劑用法用量、優(yōu)化聯(lián)合用藥方案等，體現(xiàn)了藥師的價值[13]。在此過程中，還對心衰患者體質(zhì)量、出入量、腎功能、電解質(zhì)等進行了重點監(jiān)護[14-15]。綜上，利用自身掌握的專業(yè)知識，藥師可以贏得醫(yī)生、護士和患者的信任，確保心衰患者藥物治療的有效性和安全性。