黃昌發(fā)，姚清深

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西 百色 533000；2.玉林紅十字會(huì)醫(yī)院 普通外科二病區(qū)，廣西 玉林 537000)

原發(fā)性肝癌是我國第三大常見的惡性腫瘤，其中肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)占原發(fā)性肝癌的75%～85%[1]，其5 a生存率只有14.1%[2]，對人們的健康和生命構(gòu)成了巨大的威脅。根據(jù)全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全世界共有90.6萬例新增肝癌病例和83萬例死亡病例，而中國新增肝癌病例41萬，死亡病例39萬，新增和死亡人數(shù)約占全球的50%[1]。對于大多數(shù)癌癥來說，由于獲得早期診斷和最佳治療，生存趨勢普遍增加。但大部分肝癌患者通常在晚期階段才被診斷出來，對于肝癌晚期患者，手術(shù)治療(切除和移植)和局部治療(化療)的效果并不理想[3]。近年來，分子細(xì)胞生物學(xué)的進(jìn)展提高了對腫瘤發(fā)生和發(fā)展的分子機(jī)制的理解，并促進(jìn)了肝癌分子靶向治療的發(fā)展，靶向藥物成為肝癌治療領(lǐng)域一種非常有前景的治療手段。因此，探索新的靶向藥物成為了肝癌治療領(lǐng)域新的研究熱點(diǎn)，受到了廣泛的關(guān)注。阿帕替尼是一種新型的口服小分子抗血管生成藥物，在用于肝癌的治療中顯示出顯著的臨床效果。因此，本文就阿帕替尼在晚期HCC中的治療應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1 作用機(jī)制

血管生成是惡性腫瘤生長的重要過程，腫瘤需要充足的氧氣和營養(yǎng)來維持其生存和生長，而新生血管恰好能解決這一問題并滿足其旺盛的代謝需求[4]。盡管外科手術(shù)和不同治療方法的發(fā)展取得了進(jìn)步，但血管生成仍然是一個(gè)主要的挑戰(zhàn)，并與腫瘤的侵襲性和高死亡率有關(guān)。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信號(hào)通路在血管生成中起著至關(guān)重要的作用，已被確定為包括HCC在內(nèi)的多種癌癥的治療靶點(diǎn)，而血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)是VEGF的主要信號(hào)受體[5]。VEGF家族由VEGF-A, -B, -C, -D, -E和胎盤生長因子組成，VEGFR家族則包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3[6]。其中，VEGF-A/VEGFR2信號(hào)通路被認(rèn)為是調(diào)節(jié)血管生成的最重要途徑之一[7]。VEGF-A通過與VEGFR2結(jié)合后，VEGFR2的激酶活性會(huì)磷酸化細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中存在的酪氨酸殘基，進(jìn)而激活一系列信號(hào)分子，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，最終誘導(dǎo)血管生成[4]。HCC作為一種典型的多血管腫瘤，血管生成已被證實(shí)在肝癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，為肝癌的抗血管生成治療提供了理論依據(jù)[8]。因此，通過藥物抑制VEGFR2激酶活性或阻斷VEGFR2與VEGF-A的相互作用來防止信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制新血管生成，使腫瘤缺乏必要的營養(yǎng)和氧氣，成為肝癌治療的一種新策略。

阿帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，它主要通過結(jié)合VEGFR2細(xì)胞內(nèi)的三磷酸腺苷位點(diǎn)，阻斷VEGFR2的磷酸化，從而抑制下游信號(hào)通路[9]，以此來減少腫瘤血管的形成，達(dá)到抗腫瘤生長的目的。除此之外，He等[10]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了阿帕替尼可通過抑制NF-κB信號(hào)通路來降低MMP相關(guān)基因表達(dá)，腫瘤的血管生成包括小管形成和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，小管形成主要由MMP介導(dǎo)，而增殖主要涉及VEGF家族成員，因此，阿帕替尼還可以通過下調(diào)MMP的表達(dá)來抑制肝癌細(xì)胞的生長。Yang等[8]研究結(jié)果顯示，阿帕替尼除了抑制人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中VEGFR2的磷酸化并阻斷體外內(nèi)皮細(xì)胞遷移和小管形成外，還可以誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在G2/M期，并促進(jìn)體外測試的HCC細(xì)胞凋亡，并且阿帕替尼能直接抑制HCC異種移植小鼠的腫瘤生長。而Li等[11]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明了阿帕替尼對多種肝癌細(xì)胞系(Hep3B、BEL-7402、HepG2、Huh7和HCCC-9810)的抗入侵和轉(zhuǎn)移作用。這些作用機(jī)制都為阿帕替尼在臨床上用于治療HCC提供了證據(jù)支持。

2 臨床研究

2.1 阿帕替尼單藥治療晚期HCCZhang等[12]回顧性評(píng)估了阿帕替尼作為索拉菲尼耐藥HCC患者的后續(xù)治療的有效性，該項(xiàng)研究入選了92例患者，其中58例接受阿帕替尼治療，34例接受支持治療，研究結(jié)果顯示阿帕替尼組的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為22.4%，疾病控制率(disease control rate，DCR)為55.2%，相比較于中位總生存期(median overall survival，mOS)，阿帕替尼組高于支持治療組(7.0個(gè)月比4.0個(gè)月)，研究結(jié)果表明，阿帕替尼用于治療索拉非尼耐藥的晚期HCC患者可以明顯增加這些患者的生存時(shí)間，該研究還發(fā)現(xiàn)低腫瘤負(fù)荷及肝外擴(kuò)散的患者具有更好的治療效果，這可能與VEGFR2在肝外擴(kuò)散起著關(guān)鍵作用有關(guān)。李婷[13]的研究也表明了阿帕替尼對一線或多線治療后的晚期HCC患者具有顯著的臨床效果，可以顯著延長這些患者的生存期，且多能耐受不良反應(yīng)。此外，阿帕替尼二線治療晚期HCC患者的Ⅲ期臨床研究結(jié)果在2020年ASCO上進(jìn)行了報(bào)告[14]，該研究共有393例至少接受過1種系統(tǒng)治療的晚期HCC患者入組，按2∶1的比例隨機(jī)分配至阿帕替尼治療組和安慰劑治療組，其中阿帕替尼治療組的劑量為每日750 mg，研究結(jié)果顯示，阿帕替尼組與安慰劑組的mOS分別為8.7個(gè)月與6.8個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期(median progression-free survival，mPFS)分別為4.5個(gè)月與1.9個(gè)月，兩組ORR相比，阿帕替尼組也高于安慰劑組(10.7%比1.5%)，在安全性方面，最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)主要是高血壓、手足綜合征等，其中共有24例服用阿帕替尼的患者和13例服用安慰劑的患者因不良事件死亡，但是并未出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡病例。該研究認(rèn)為阿帕替尼用于治療經(jīng)過系統(tǒng)治療后的晚期HCC患者能明顯增加他們的生存時(shí)間，且安全性可控?；谠擁?xiàng)研究，阿帕替尼也以1A類證據(jù)被2020年CSCO肝癌診療指南納入了晚期HCC患者的二線治療[15]，為晚期肝癌患者帶來了新的治療選擇。

2.2 阿帕替尼聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治療晚期HCCTACE是肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一[16]。然而，TACE能產(chǎn)生一個(gè)腫瘤缺氧的微環(huán)境，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中缺氧反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，缺氧反應(yīng)基因主要受缺氧誘發(fā)因子1-α的調(diào)控，而缺氧誘發(fā)因子1-α能誘導(dǎo)VEGF表達(dá)并促進(jìn)腫瘤新生血管形成，最終導(dǎo)致肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[17-18]。基于阿帕替尼的作用機(jī)制，將阿帕替尼與TACE結(jié)合起來用于治療HCC可能會(huì)進(jìn)一步提高治療效果。

Kan等[19]將223例晚期HCC患者納入研究，126例患者接受TACE聯(lián)合阿帕替尼治療，97例患者僅接受TACE治療，經(jīng)過傾向性評(píng)分匹配(propensity score matching，PSM)以減少患者選擇偏差，平衡兩組之間的變量后最終TACE-阿帕替尼治療組與TACE治療組各匹配了90例患者。經(jīng)過PSM分析后，TACE-阿帕替尼組的中位進(jìn)展時(shí)間(median time to progression，mTTP)和mOS均明顯高于TACE組(mTTP：7.0個(gè)月比3.0個(gè)月；mOS：13.0個(gè)月比8.0個(gè)月)，TACE-阿替尼組的DCR為66%，高于TACE組(40%)。雖然在治療過程中出現(xiàn)了14例與阿帕替尼治療相關(guān)的3級(jí)不良反應(yīng)，但是通過減少劑量及停藥后這些癥狀都能緩解或者消除。Gu等[20]研究納入了80例術(shù)后復(fù)發(fā)性HCC患者，按1∶1隨機(jī)分為TACE聯(lián)合阿帕替尼組及TACE組，結(jié)果顯示，TACE-阿帕替尼組與單獨(dú)TACE組的mPFS分別為17.2個(gè)月及12.5個(gè)月，TACE聯(lián)合阿帕替尼組較TACE組1 a和2 a總生存率也有提高的趨勢。此外，一些相類似的臨床研究均顯示阿帕替尼與TACE聯(lián)合治療HCC具有顯著的臨床效果[21-23]。以上研究都證明了阿帕替尼聯(lián)合TACE對晚期HCC的治療具有更好的臨床效果，但是這些研究都是單中心的研究，仍需要多中心大樣本研究來進(jìn)一步驗(yàn)證阿帕替尼與TACE聯(lián)合治療的安全性與有效性，期待后續(xù)的研究能證明阿帕替尼與TACE聯(lián)合治療能成為晚期HCC一種新的治療方式。

2.3 阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期HCC免疫治療是近年來用于治療癌癥的一種新的治療策略。而在各種免疫治療方法中，程序性死亡-受體1(programmed death-1，PD-1)和程序性死亡-配體1(programmed death ligand 1，PD-L1)通路成為近年來治療HCC最有希望的途徑之一[24]。其中，PD-1抑制劑納武利尤單克隆抗體和帕博利珠單克隆抗體已被用于索拉非尼治療失敗后HCC的二線治療[16]?？ㄈ鹄閱慰故俏覈讉€(gè)獲批用于治療HCC的PD-1抑制劑[25]。盡管PD-1/PD-L1抑制劑治療HCC效果顯著，但是單一療法在晚期HCC中療效有限，仍需不斷探索各種治療方案使治療效果最大化。因此，PD-1抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究近年來受到了廣泛關(guān)注。

Yuan等[26]進(jìn)行了一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期HCC合并門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)的研究，該研究納入了63例患者，平均隨訪時(shí)間為(12.6±4.5)個(gè)月，并根據(jù)PVTT的類型分析接受聯(lián)合治療的效果，結(jié)果顯示，63例納入研究的患者ORR和DCR分別為44.0%和75.0%，mOS、mPFS分別為14.8個(gè)月和11.8個(gè)月，A型PVTT患者mOS 5.8個(gè)月，mPFS 5.0個(gè)月；B型PVTT患者mOS 15.9個(gè)月，mPFS 14.0個(gè)月；C型PVTT患者mOS 16.0個(gè)月，mPFS 14.9個(gè)月。因此，該研究認(rèn)為卡瑞利珠單抗和阿帕替尼聯(lián)合治療晚期HCC合并門脈癌栓具有可觀的收益，值得注意的是，在一級(jí)或低級(jí)門靜脈分支癌栓的患者中應(yīng)用聯(lián)合治療的效果更為顯著，值得在臨床實(shí)踐中推廣應(yīng)用。此外，Xu等[27]關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療HCC的一期臨床研究也顯示出了令人可喜的臨床效果，而在隨后進(jìn)行的全國多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)了阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期HCC的療效[28]，這項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)共納入了190例晚期HCC患者，其中70例患者納入一線治療組，120例患者納入二線治療組，此研究的主要終點(diǎn)是根據(jù)實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST v1.1)評(píng)估的客觀反應(yīng)率。其中，一線治療組與二線治療組的ORR分別為34.3%和22.5%；DCR分別為77%和75%；mPFS分別為5.7個(gè)月和5.5個(gè)月；12個(gè)月生存率分別為74.7%和68.2%。研究認(rèn)為卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在一線和二線治療晚期HCC患者中顯示出良好的效果，可能成為一種新的治療選擇。目前，阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療HCC的多中心Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中(NCT03764293)，期待阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗能成為晚期HCC患者的一種新的治療選擇。

3 不良反應(yīng)及安全性

根據(jù)阿帕替尼治療晚期HCC的Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究顯示，最常見的不良反應(yīng)主要包括高血壓、蛋白尿及手足皮膚反應(yīng)等[15,29]。但是大多數(shù)不良反應(yīng)是輕微和可耐受的[29]，可通過對癥治療及減小劑量控制。因此，需在阿帕替尼治療的過程中實(shí)時(shí)監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生。而阿帕替尼產(chǎn)生的不良反應(yīng)可出現(xiàn)在用藥的任何時(shí)間段[30]，所以需要早期即進(jìn)行監(jiān)測，以便及時(shí)實(shí)施干預(yù)措施。有研究認(rèn)為，隨著阿帕替尼劑量的增加，不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之增加，但每日750 mg和850 mg的阿帕替尼的劑量已被證明在改善無進(jìn)展生存時(shí)間上比每日500 mg或更低的劑量更有效[31]。因此，可以為患者制定個(gè)體化方案以確保阿帕替尼治療HCC的安全性及有效性。

4 結(jié)語

目前肝癌的治療在世界范圍內(nèi)仍是一個(gè)難題，過去面對晚期HCC主要以舒緩治療為主，而索拉非尼的出現(xiàn)為晚期HCC患者帶來了可觀的生存收益，抗血管生成藥用于治療肝癌進(jìn)入了高速發(fā)展時(shí)期。阿帕替尼作為我國新一代抗血管生成靶向藥物，最早被批準(zhǔn)用于胃癌的治療。隨著多項(xiàng)臨床研究結(jié)果的證明，阿帕替尼在肝癌領(lǐng)域無論是單藥或是聯(lián)合治療都有不同程度的收益。因此，阿帕替尼在肝癌治療領(lǐng)域也得到了廣泛的認(rèn)可，被CSCO推薦用于晚期HCC的二線治療。同時(shí)，阿帕替尼聯(lián)合TACE或者聯(lián)合PD-1抑制劑也為晚期HCC的治療帶來了新的思路，期待后續(xù)的研究能為晚期HCC患者帶來更多的治療方案。