PI3K/Akt信號通路與糖尿病胰島素抵抗關系的研究進展

王秋丹，林長青

(延邊大學醫(yī)學院中醫(yī)學系，吉林 延吉 133002)

0 引言

糖尿病是由先天遺傳因素或后天環(huán)境影響導致的一種慢性的代謝障礙疾病，主要分為1型和2型，其中2型的患患者數(shù)較多，該型較為常見。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)病機制十分復雜，并發(fā)現(xiàn)其與年齡及生活方式息息相關。T2DM的特征是血液中葡萄糖和胰島素水平升高、胰島素抵抗、代謝異常和慢性炎癥[1]。胰島素作為一種生長因子以及通過調節(jié)葡萄糖、脂肪酸和蛋白質代謝發(fā)揮多種作用。有調查顯示，T2DM的全球患病率在近十年內顯著增加，而T2DM常見的因素是外周組織不能正常響應胰島素以從血液中吸收葡萄糖，這種現(xiàn)象被稱為胰島素抵抗(insulin resistance，IR)。

IR主要是指肝臟、骨骼肌和脂肪組織的靶細胞對胰島素沒有發(fā)揮相應作用的一種情況，具體來講其是由胰島素信號通路中斷引起的一種胰島素敏感性降低的狀態(tài)。IR會使胰島素在肝臟、肌肉和脂肪組織中的生物學效應降低，最終造成葡萄糖攝取和糖原合成受損等[2-3]。大量研究表明，由于某些不良的生活方式因素，或者缺乏運動及典型的高脂肪高糖的飲食方式與IR和T2DM有緊密的關系，并且發(fā)現(xiàn)IR在胰島素信號通路中也會產(chǎn)生特別關鍵的影響。在T2DM過程中主要有胰島素分泌缺陷及胰島素作用缺陷。

1 PI3K/Akt信號通路

磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K)的分子量為100 kDa，有3個家族成員(I、II、III型)，最重要的是I型PI3K，也是研究較多的一種。PI3K是一種異聚蛋白，也就是異質二聚體，它包含兩個亞基-調節(jié)和催化，即p110催化亞基和p85調節(jié)亞基。其中調控單元包含p85α、p85β、p55α、p50α或p55γ，而110-kDa催化單元包含p110α、β或δ。PI3K p85亞基的SH2結構域與質膜上駐留RTK的胞質結構域中的磷酸酪氨酸結合。當P110將磷脂酰肌醇(3，4)-雙磷酸(PIP2)轉化為磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸(PIP3)時，大量的下游激酶會被激活，其中最常見的一種則是Akt。Akt是指絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，其由三種亞型組成(AKT1、AKT2、AKT3)。AKT可以在多種生理活動中發(fā)揮重要功能，比如調控細胞凋亡、代謝等。

有研究顯示，有的受體酪氨酸激酶(RTK)可以像胰島素一樣作用于細胞內PI3K/Akt通路，使其處于激活狀態(tài)，綁定胰島素引起IR的構象變化，致使細胞自磷酸化，引起細胞內胰島素受體底物(IRS)蛋白聚集，最終作用于酪氨酸，并使之磷酸化。有研究者發(fā)現(xiàn)，雖然特定的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化作用，使其激活IRS，但也有絲氨酸磷酸化位點使IRSs與IR分離并降低酪氨酸磷酸化，從而使IRSs失活。酪氨酸磷酸化IRS激活PI3Ks，活化的PI3K使質膜上的磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)磷酸化以獲得磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)，最終使其與主要的Akt蛋白相結合[7]。而活化后的AKT產(chǎn)生自身的作用時，就是其可以調控下游多種靶蛋白和轉錄因子，如葡萄糖轉運體4(GLUT4)、糖原合成激酶3β(GSK3β)、雷帕霉素靶蛋白復合體1(mTORC1)等，并可以調節(jié)機體的糖代謝情況，影響外周組織的大量細胞功能。在正常情況下，通過抑制糖異生和糖原分解，肝臟可防止肝臟合成葡萄糖并將葡萄糖輸出到周圍組織[8]。不難看出，PI3K/Akt信號通路與IR之間的聯(lián)系十分緊密。

2 PI3K/AKT 與IR的聯(lián)系

大量研究得出的結果發(fā)現(xiàn)，人體內胰島素信號的激活情況往往發(fā)生在胰島素與IR結合之后，并且在此同時激活其中的核心通路，也就是PI3K/Akt信號通路。此通路的主要作用就是激活并調控信號蛋白控制營養(yǎng)穩(wěn)態(tài)及器官存活，而這也可能是人類代謝綜合征的基本機制[9-10]。PI3K主要的激活因子有兩種，即IR和胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)。有研究發(fā)現(xiàn)[11-14]，T2DM發(fā)生的主要原因可能與PI3K / Akt信號通路中的大量信號分子(INSR、IRS-1、GSK-3β等)的異常表達有關。并且發(fā)現(xiàn)上游的INSR和IRS-2表達減少會直接導致機體產(chǎn)生IR，中游的PI3K和Akt則可以調節(jié)下游的FoxO1和GSK-3β的表達，其直接影響機體對葡萄糖的吸收及代謝，也可導致影響機體對胰島素的敏感性。

肝臟是人體內重要的組織器官，并且也是胰島素發(fā)揮作用的重要場所之一，IRS-1是在肝臟中表達，在其中產(chǎn)生IR的重要機制之一的就是IRS-1的表達水平降低。葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)是周圍組織攝取葡萄糖最關鍵的途徑，主要是由胰島素首先作用于PI3K/Akt通路，并將其激活，其次引起該通路中的Akt激活，進而使其底物160kda(AS160)發(fā)生磷酸化現(xiàn)象，將GLUT4招募到質膜上，最終使組織細胞正確攝取的葡萄糖。PI3K/Akt信號通路通過磷酸化絲氨酸9殘基調控GSK3β，抑制GSK3β活性。有研究證明胰島素和IGF1通過Akt介導的GSK3β抑制降低磷酸化，通過提高IRS-1、Akt、GSK3α和GSK3β磷酸化水平，致使機體對胰島素反應較為強烈[15-19]。

3 討論

全球患糖尿病(diabetes mellitus，DM)人數(shù)最多的國家就是我國[20]，而且患病率最高的就是肥胖人群，體重超重，老年人以及經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)的居民，并且有調查發(fā)現(xiàn)，發(fā)病的病因主要是IR和胰島β細胞的功能缺失導致的[21]。近年來，一些有前景的研究[22-24]集中在鑒定和表征參與胰島素信號通路調控和胰島素抵抗，表明其中的胰島素的重要作用是控制血糖。而通過PI3K/Akt信號通路激活后來調節(jié)機體自身的血糖[25]主要通過對葡萄糖的攝取，并參與介導機體的生長，維持機體葡萄糖穩(wěn)態(tài)，調節(jié)脂質代謝及其他自身重要的生理過程。胰島素作用的主要靶器官為肝臟，在機體攝取葡萄糖及完成脂代謝的過程中起至關重要的作用，在IR狀態(tài)下，胰島素減弱了肝臟中的糖異生的調控作用和糖原合成作用，增強了葡萄糖輸出作用，從而導致血糖水平升高。而流行病學、臨床和動物模型研究的結果已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并建立了T2DM和IR之間較強的相關性，而PI3K/Akt信號通路發(fā)生不同的變化則是兩者的共同特征，也表明其為DM發(fā)病的最根本的原因。有研究表明，PI3K/Akt信號通路在DM中的作用較為廣泛，并且發(fā)現(xiàn)其可以作用多個器官組織，王賽等[26]研究豌豆低聚肽對T2DM小鼠的影響時發(fā)現(xiàn)，豌豆中提純而得到的豌豆低聚肽能調控小鼠的PI3K/Akt/FoxO1信號通路，在使用豌豆低聚肽治療DM小鼠后，發(fā)現(xiàn)其可以有效升高PI3K/Akt信號通路中Akt和FoxO1因子的表達，從而緩解肝細胞損傷，并且可以減輕糖原沉積情況的發(fā)生。劉翠蘭等[27]在研究益腎化濕顆粒對DM大鼠的影響時，發(fā)現(xiàn)其可以通過降低PI3K/Akt通路的表達進而降低DM大鼠腎臟的損傷，改善DM大鼠腎細胞凋亡，從而得出此藥在保護及修復腎臟時有較好的療效。近年來，越來越多的學者研究通過調控PI3K/Akt通路，影響其因子的表達情況來防治DM，但該通路中錯綜復雜的作用機制有待于進一步的探索，期望可以為治療T2DM提供新的思路。