趙凌云，李宏云

咳嗽既是一種常見的臨床癥狀又是人體呼吸道防御系統(tǒng)中一種保護(hù)反應(yīng)。生理狀況下，咳嗽的發(fā)生有利于機(jī)體清潔氣道，抵御微生物及異物的入侵，但咳嗽的持續(xù)存在會(huì)嚴(yán)重影響患者身心健康及生活質(zhì)量［1］。慢性咳嗽是指持續(xù)時(shí)間＞8周的咳嗽，人群發(fā)生率為12%，學(xué)齡前兒童發(fā)生率則高達(dá)20%［2］?？人缘某掷m(xù)存在不僅影響了患者的日常生活，而且對(duì)患者的心理及社交帶來巨大的負(fù)擔(dān)［3］。盡管如此，在慢性咳嗽患者中有75%的患者會(huì)因咳嗽多次就診，但因針對(duì)慢性咳嗽的可用藥物有限、鎮(zhèn)咳藥物不良反應(yīng)多等原因?qū)е?0%患者治療效果不佳［4-5］。近年來，關(guān)于慢性咳嗽的研究越來越多，目前主流的治療方式為對(duì)因治療及神經(jīng)系統(tǒng)抑制性藥物治療。對(duì)因治療作為最為傳統(tǒng)的治療方式，對(duì)病因明確的慢性咳嗽效果較好，但對(duì)特發(fā)性慢性咳嗽以及難治性慢性咳嗽效果極差；神經(jīng)系統(tǒng)抑制性藥物治療最為常用但針對(duì)性不足，不良反應(yīng)較多，患者難以耐受。因此，目前現(xiàn)有的治療方式并不能滿足該病治療的需要。查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)較具發(fā)展?jié)摿Φ闹委煼绞綖榘邢蛑委熂胺撬幬镏委煟送庖恍┬屡d的治療方式也逐漸呈現(xiàn)繁榮之勢(shì)。故本文針對(duì)慢性咳嗽現(xiàn)有及新興的治療方式進(jìn)行綜述，并對(duì)該病的未來進(jìn)行展望，意在為臨床治療及新型治療方式的開發(fā)提供指導(dǎo)。

1 慢性咳嗽的分類

首先，根據(jù)慢性咳嗽的發(fā)病人群不同可將其分為成人慢性咳嗽和兒童慢性咳嗽。對(duì)于成人而言，咳嗽的持續(xù)時(shí)間＞8周時(shí)即可定義為慢性咳嗽，由于兒童對(duì)咳嗽的可耐受程度遠(yuǎn)低于成人，故咳嗽＞4周即可稱之為慢性咳嗽［2，6-7］。當(dāng)然，除了發(fā)病時(shí)間不同外，二者病因也有很大區(qū)別，在病因部分會(huì)具體介紹。此外，隨著對(duì)慢性咳嗽的深入了解，在臨床中會(huì)根據(jù)診療情況進(jìn)一步將其分為不同亞類：特發(fā)性慢性咳嗽［8-10］、頑固性慢性咳嗽［11-12］、咳嗽高敏綜合征［13-14］。特發(fā)性咳嗽又稱為不明原因的慢性咳嗽，是指經(jīng)過臨床系統(tǒng)診斷后未發(fā)現(xiàn)潛在病因的慢性咳嗽。病因、觸發(fā)因素已知，避免觸發(fā)因素并給予針對(duì)性治療后仍不能逆轉(zhuǎn)的慢性咳嗽是頑固性慢性咳嗽又叫難治性慢性咳嗽。此外，近年來又引入咳嗽高敏綜合征用以概括患者咳嗽的高敏感性，此類患者通常以咳嗽為主要癥狀，且咳嗽獨(dú)立于其他病因以外，患者常表現(xiàn)為神經(jīng)高敏感性，即使是日常生活中常見的無害刺激也會(huì)誘發(fā)咳嗽［8］。最后，按病因進(jìn)行分類可將其分為慢性阻塞性肺疾病慢性咳嗽［15］、肺纖維化慢性咳嗽［16］、哮喘慢性咳嗽［17］、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎慢性咳嗽［18］、胃食管反流性慢性咳嗽［19］等。

本文價(jià)值：

隨著慢性咳嗽發(fā)病率逐年增加，越來越多的患者受到該病的困擾。盡管如此，人們對(duì)該病缺乏系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，臨床上尚缺乏十分有效的治療方式。與其他慢性咳嗽相關(guān)綜述性文章不同，本文從疾病分類、發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制及治療多個(gè)角度對(duì)該病進(jìn)行較為全面的綜述，重點(diǎn)針對(duì)現(xiàn)有及近年來新興的治療方式的利弊及發(fā)展前景進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)對(duì)因治療在特發(fā)性慢性咳嗽的治療上具有較大局限性；中樞抑制性藥物雖然具有一定鎮(zhèn)咳作用但效果不具有靶向作用難以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療；非藥物治療因其費(fèi)用低、效果佳，不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)成為潛力較大的治療方式，但其作用機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步探究；針對(duì)咳嗽反射不同靶點(diǎn)的靶向治療為改善慢性咳嗽患者的生活質(zhì)量帶來了巨大的希望，相信在日后會(huì)成為慢性治療的主導(dǎo)治療方式；中醫(yī)治療、喉上神經(jīng)阻滯及尼古丁等新興治療方式由于相關(guān)研究資料較少其有效性仍需進(jìn)一步探究。由于篇幅限制，本文未對(duì)該病診斷技術(shù)及治療效果評(píng)判方法的優(yōu)勢(shì)和缺陷進(jìn)行單獨(dú)歸納和分析?？傊?，近年來隨著人們對(duì)慢性咳嗽治療的重視，越來越多的新興治療方式逐漸被發(fā)現(xiàn)，對(duì)慢性咳嗽的治療而言意義非凡。

2 慢性咳嗽的病因

慢性咳嗽的病因多種多樣，感染后咳嗽、支氣管擴(kuò)張、氣道軟化癥及哮喘是導(dǎo)致兒童慢性咳嗽的主要原因［20-22］。對(duì)于成人而言，胃食管反流［19］、哮喘［17］、上呼吸道咳嗽綜合征［23-24］、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎［18］和服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物［25］則是主要病因。這些差異歸因于兒童和成人呼吸道、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的差異。此外，一些罕見的病因也逐漸被發(fā)現(xiàn)并報(bào)道。TOS-RYCHARSKA等［26］報(bào)道了1例患有哮喘的10歲患兒因縱隔金屬絲異物所致慢性咳嗽的罕見病例。TZILAS等［27］報(bào)道了1例63歲的女性慢性咳嗽患者，該患者否認(rèn)哮喘、過敏性鼻炎、鼻息肉、胃食管反流病、惡性腫瘤等疾病史，但咳嗽病史長達(dá)兩年，常規(guī)治療療效差，最終經(jīng)過仔細(xì)評(píng)估后發(fā)現(xiàn)慢性咳嗽的病因?yàn)榉闻菸⒔Y(jié)石癥。除此以外，頸椎病、氣管憩室、心臟副神經(jīng)節(jié)瘤、舌下異位甲狀腺、縱隔脂肪過多癥、支氣管內(nèi)錯(cuò)構(gòu)瘤、懸雍垂過長等罕見原因也可引起慢性咳嗽的發(fā)生。慢性咳嗽的常見病因詳見表1。

3 慢性咳嗽的發(fā)病機(jī)制

了解咳嗽的發(fā)生機(jī)制即引起咳嗽反射的神經(jīng)通路、通路中受體及離子通道對(duì)治療靶點(diǎn)的開發(fā)極為重要，阻斷其中任意一個(gè)環(huán)節(jié)就能起到止咳作用。目前較公認(rèn)的神經(jīng)傳導(dǎo)過程如下：在咽喉、氣道、肺組織、食管、耳朵分布有感受外界刺激的感受器，分為主要感受機(jī)械刺激的Aδ神經(jīng)纖維感受器以及主要感受化學(xué)刺激的C神經(jīng)纖維感受器。感受器以受體和離子通道的形式存在，感受不同的刺激，其中比較重要的有5個(gè)，分別為快適應(yīng)肺牽拉受體（RARS）［28］、辣椒素受體（TRPV1）［29-33］、瞬間受體電位離子通道A1（TRPA1）［29-30］、香草素受體4型瞬時(shí)感受器電位通道（TRPV4）［34-35］和P2X嘌呤受體3（P2X3）［36-38］。RARS主要感受機(jī)械刺激，存在于喉、氣管和近端支氣管中，沿快速有髓纖維Aδ傳遞信號(hào)。TRPV1為瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1，主要受高溫、酸性及辣椒素等刺激。TRPA1是一種瞬間受體電位離子通道，主要感受低溫、煙霧和致咳性化學(xué)物質(zhì)刺激。TRPV4為瞬時(shí)感受器電位香草素受體亞家族IV型，主要感受低滲、熱、酸性刺激。TRPV1、TRPA1、TRPV4在C神經(jīng)纖維和Aδ神經(jīng)纖維上均有表達(dá)。P2X3是三磷酸腺苷（ATP）特異性受體，被細(xì)胞應(yīng)激后釋放的ATP所激活并沿?zé)o髓鞘的C神經(jīng)纖維傳導(dǎo)。機(jī)械和化學(xué)刺激激活上述感受器后鈉離子和鈣離子內(nèi)流去極化產(chǎn)生動(dòng)作電位，并沿迷走神經(jīng)的C神經(jīng)纖維和Aδ神經(jīng)纖維傳輸?shù)侥X干，再通過丘腦到達(dá)大腦皮質(zhì)，最后經(jīng)傳出神經(jīng)到達(dá)呼吸肌、聲門等效應(yīng)器官產(chǎn)生咳嗽（具體過程見圖1）。由于慢性咳嗽患者對(duì)日常無害的環(huán)境刺激物如香水、冷空氣等具有極高的敏感度，這些刺激物會(huì)導(dǎo)致喉嚨瘙癢誘發(fā)咳嗽沖動(dòng)。至此人們普遍認(rèn)為慢性咳嗽的發(fā)病機(jī)制是各種刺激因素作用導(dǎo)致介導(dǎo)咳嗽的神經(jīng)通路敏感性增高（感受器受體和離子通道表型改變及表達(dá)增多使迷走神經(jīng)的敏感性增加）所致［39-40］。BIRRING等［41］的腦功能成像研究表明，慢性咳嗽患者的咳嗽控制功能失調(diào)，即咳嗽抑制中樞神經(jīng)電活動(dòng)明顯減弱，咳嗽抑制能力低于正常人。這很好地解釋了慢性咳嗽患者咳嗽頻率和程度明顯增加的原因。另有研究表明，慢性咳嗽的發(fā)病機(jī)制與膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥有關(guān)，并表示膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)調(diào)節(jié)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)咳嗽的控制，增強(qiáng)神經(jīng)可塑性并促進(jìn)神經(jīng)敏感化的發(fā)生［42］。眾所周知，無論在急性炎癥還是慢性炎癥中膠質(zhì)細(xì)胞均是關(guān)鍵的炎癥驅(qū)動(dòng)因素，其具有諸多功能如調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、為神經(jīng)元提供營養(yǎng)支持及清除細(xì)胞碎片和病原體等，其是細(xì)胞損傷反應(yīng)不可或缺的調(diào)節(jié)器。當(dāng)受到炎性因素刺激時(shí)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被激活，釋放ATP、絲氨酸和谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)，這些遞質(zhì)逆向作用于神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和神經(jīng)血管的耦合，致使興奮性和抑制性神經(jīng)失衡改變咳嗽敏感性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，當(dāng)氣道長期暴露在環(huán)境污染物或刺激物中會(huì)誘發(fā)氣道炎癥，促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞的激活從而增加孤束核神經(jīng)元的興奮性，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)傳入的感覺沖動(dòng)更加敏感。由此可見，膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在慢性咳嗽發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色。

表1 慢性咳嗽常見病因匯總Table 1 Summary of common causes of chronic cough

圖1 咳嗽發(fā)生機(jī)制示意圖Figure 1 Schematic diagram of the mechanism of cough

4 慢性咳嗽的治療

隨著人們對(duì)慢性咳嗽研究的深入，慢性咳嗽的治療方式日新月異，近年來新型治療藥物以及新興治療方式在臨床治療中大放異彩。目前，已被發(fā)現(xiàn)的治療方式主要有4大類，分別為對(duì)因治療、藥物治療、非藥物治療以及新興治療方式。盡管4種治療方式均在慢性咳嗽的治療中顯示出一定療效，但是每種治療方式同樣存在一些問題，詳見表2。

4.1 對(duì)因治療 對(duì)因治療，顧名思義即對(duì)慢性咳嗽的原發(fā)病因針對(duì)性治療。位于上海的一家三級(jí)甲等醫(yī)院對(duì)本院既往治療的1 311例患者的病因進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)，慢性咳嗽的主要病因?yàn)榭人宰儺愋韵?、胃食管反流相關(guān)的慢性咳嗽、上呼吸道咳嗽綜合征、變應(yīng)性咳嗽以及非哮喘性嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎［43］。并且發(fā)現(xiàn)在不同時(shí)間慢性咳嗽的病因出現(xiàn)的頻率也在變化。這對(duì)慢性咳嗽的臨床診療具有較大意義，也就是說在診斷條件不允許的情況下仍然可以根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)以及發(fā)病時(shí)期推斷可能病因及時(shí)給予對(duì)因治療。當(dāng)然，在診斷條件允許的情況下仍應(yīng)嚴(yán)格遵循診斷流程及時(shí)找出慢性咳嗽準(zhǔn)確的病因。從慢性咳嗽發(fā)病機(jī)制而言，氣道在長期致病因素刺激下，出于對(duì)呼吸系統(tǒng)保護(hù)作用會(huì)使咳嗽感受器相關(guān)受體及離子通道表達(dá)增加，增加迷走神經(jīng)敏感性。早期對(duì)因治療可以及時(shí)去除致病因素對(duì)呼吸道的刺激防止神經(jīng)高敏性發(fā)生。VERTIGAN［44］同樣認(rèn)為在急性咳嗽發(fā)生時(shí)就明確病因積極治療對(duì)慢性咳嗽的發(fā)生可以起到預(yù)防的作用，對(duì)疾病早期預(yù)防遠(yuǎn)優(yōu)于后期治療。盡管早期對(duì)因治療可以對(duì)慢性咳嗽起到一定程度預(yù)防作用，但有研究表明，在所有慢性咳嗽病例中，有三分之二的人表示治療效果欠佳，另外有部分慢性咳嗽患者病因不明［4，9］。此外，KANG等［45］對(duì)323例慢性咳嗽患者的治療情況進(jìn)行長達(dá)4年的隨訪，結(jié)果表明盡管經(jīng)過系統(tǒng)的評(píng)估和為期4年的治療，最終仍有約20%的患者會(huì)持續(xù)咳嗽，充分說明對(duì)因治療只是治療慢性咳嗽的起點(diǎn)。針對(duì)慢性咳嗽常見病因的治療措施已總結(jié)在表1中，故不再贅述。

4.2 藥物治療 除了對(duì)因治療外，目前針對(duì)慢性咳嗽治療的藥物較少?；诼钥人缘陌l(fā)生機(jī)制，發(fā)現(xiàn)部分鎮(zhèn)痛藥及抗抑郁藥有鎮(zhèn)咳作用，主要有阿片類鎮(zhèn)痛藥可待因和嗎啡，神經(jīng)病理性疼痛鎮(zhèn)痛藥加巴噴丁和普巴瑞林以及抗抑郁藥阿米替丁。此外，少數(shù)專家認(rèn)為對(duì)于呼出氣一氧化氮較高的慢性咳嗽患者可以用激素治療［46］。但這些藥物并非只針對(duì)慢性咳嗽發(fā)揮作用，在臨床治療中其不良反應(yīng)似乎大于實(shí)際的鎮(zhèn)咳作用。為了減輕藥物不良反應(yīng)，一些針對(duì)咳嗽通路中不同靶點(diǎn)的靶向藥物逐漸走進(jìn)人們的視野，并在臨床實(shí)驗(yàn)中取得一定成效。下面將對(duì)已經(jīng)應(yīng)用于臨床和極具發(fā)展?jié)摿Φ闹箍人幬镞M(jìn)行細(xì)述。

4.2.1 阿片類藥物 此類藥物的代表為可待因和嗎啡，其是臨床上最為常用的鎮(zhèn)咳藥物，主要通過抑制腦干的咳嗽中樞發(fā)揮作用，其中可待因曾被認(rèn)為是頑固性咳嗽的首選藥物。由于可待因可對(duì)50%的慢性咳嗽患者起效，而且對(duì)于應(yīng)答者，在治療后1～2周即可獲得滿意的療效，故幾十年來一直被用來治療慢性咳嗽。盡管如此，其潛在的不良反應(yīng)以及代謝的個(gè)體差異嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用?？纱虻牟涣挤磻?yīng)主要有惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制與減慢心率等，長期使用會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的依賴性［45］。此外，可待因是一種嗎啡前體藥物，可被肝臟中的細(xì)胞色素P450 2D6（CYP2D6）激活為嗎啡。因此，可以認(rèn)為可待因的療效和安全性依賴于CYP2D6的活性和遺傳多態(tài)性，個(gè)體差異使可待因的生物學(xué)效應(yīng)具有不可預(yù)測(cè)性［47］。盡管臨床上廣泛應(yīng)用可待因治療各種慢性咳嗽，但相關(guān)臨床試驗(yàn)對(duì)可待因的有效性提出了質(zhì)疑。最近的臨床試驗(yàn)表明在不同病因慢性咳嗽患者中，與安慰劑組相比，可待因組在治療慢性咳嗽患者療效上無顯著差異。GARDINER等［48］經(jīng)過研究證實(shí)在治療兒童慢性咳嗽中，服用可待因治療與服用安慰劑治療相比，鎮(zhèn)咳效果無明顯差異。由此可見，需要更多的臨床試驗(yàn)探究可待因治療慢性咳嗽的適用范圍以及其真實(shí)療效。與可待因相比，嗎啡似乎在治療慢性咳嗽上具有更大的潛力。首先，從效力上講嗎啡的止咳能力是前者的10倍。其次，嗎啡在體內(nèi)的代謝不受CYP2D6個(gè)體差異的影響，因此其療效與安全性是可預(yù)測(cè)的。最后，與可待因相同，嗎啡也具有較強(qiáng)的中樞抑制作用包括嗜睡、呼吸抑制、便秘以及成癮性等。研究表明，小劑量嗎啡可以在保證療效的同時(shí)減少不良反應(yīng)的發(fā)生［49］，但由于應(yīng)答率與可待因相似，所以仍有將近半數(shù)的頑固性慢性咳嗽患者效果不佳，需要其他鎮(zhèn)咳藥物治療。

表2 慢性咳嗽的不同治療方式Table 2 Different treatment modalities for chronic cough

4.2.2 神經(jīng)病理性疼痛鎮(zhèn)痛藥物 代表藥物有加巴噴丁和普巴瑞林，二者均用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛。由于疼痛的神經(jīng)通路與慢性咳嗽類似，故此類鎮(zhèn)痛藥物也具有一定的止咳作用。加巴噴丁不僅是一種鎮(zhèn)痛藥物而且具有抗癲癇的作用，在相關(guān)報(bào)道中也報(bào)道了其良好的止咳作用。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，RYAN等［50］發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比加巴噴丁能顯著改善慢性咳嗽患者Leicester咳嗽生命質(zhì)量問卷（LCQ）評(píng)分、咳嗽嚴(yán)重程度以及咳嗽頻率。普巴瑞林作為帶狀皰疹后神經(jīng)痛的治療藥物同樣在治療慢性咳嗽過程中顯示出良好的作用。VERTIGAN等［51］在近期的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用語音病理療法相比，普瑞巴林聯(lián)合語言病理治療慢性咳嗽能顯著改善患者LCQ評(píng)分和視覺模擬評(píng)分。盡管如此，此類藥物同樣具有較多的不良反應(yīng)，其中以頭暈、定向力障礙、神志不清、疲勞和視力模糊等最為多見，使患者難以耐受。此外，用此類藥物治療慢性咳嗽的研究中，主觀指標(biāo)較多，缺乏客觀指標(biāo)支持，故有人提出此類藥物顯著改善患者LCQ評(píng)分和視覺模擬評(píng)分的原因并不是真正有效，而只是弱化了患者對(duì)咳嗽的感覺。在RYAN等［50］的研究中雖然納入了咳嗽頻率這一客觀指標(biāo)，但僅只是評(píng)估了1 h的咳嗽頻率其誤差較大。而且在停止治療后，治療效果并未持續(xù)。另有普巴瑞林的臨床研究，采用24 h咳嗽頻率這一咳嗽指標(biāo)對(duì)其治療慢性咳嗽療效進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，治療前后患者24 h咳嗽頻率平均相差2.3次/h，差異并不顯著［51］。這再次證明，此類藥物在治療慢性咳嗽時(shí)并未對(duì)患者癥狀有實(shí)質(zhì)性的改善，其具體療效仍需大量臨床研究證實(shí)。

4.2.3 抗抑郁藥 人們發(fā)現(xiàn)三環(huán)類抗抑郁藥阿米替丁除了本身具有抗抑郁的作用外對(duì)其他疾病同樣具有治療效果，包括焦慮癥、纖維肌痛、腸應(yīng)激綜合征、主觀性耳聾、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等。近年來，阿米替丁在治療慢性咳嗽中也顯示出一定效果。一項(xiàng)治療慢性咳嗽的臨床試驗(yàn)證實(shí)，與可待因聯(lián)合愈創(chuàng)甘油醚組相比，睡前服用小劑量阿米替林在改善慢性咳嗽患者生活質(zhì)量和主觀評(píng)分上效果更佳。ANITA JEYAKUMAR等［52］通過對(duì)服用阿米替丁治療特發(fā)性咳嗽的患者進(jìn)行2～3年的隨訪評(píng)估阿米替林治療特發(fā)性咳嗽的近期和長期治療效果，結(jié)果證明阿米替林在治療成人特發(fā)性咳嗽中顯示出較好的療效和良好的耐受性。由此可見，阿米替丁在治療成人特發(fā)性慢性咳嗽中具有一定發(fā)展?jié)摿Α?/p>

4.2.4 P2X3受體阻滯劑 P2X3受體阻滯劑是目前最有希望的針對(duì)慢性咳嗽的靶向治療藥物，盡管該藥物依舊處于臨床試驗(yàn)階段，但在試驗(yàn)階段所表現(xiàn)出的優(yōu)良效果足以令人嘆為觀止。其驚人的療效得益于其作用靶點(diǎn)。ATP作為引起慢性咳嗽的一個(gè)重要的刺激物會(huì)作用于外周神經(jīng)元上的嘌呤能受體P2X3造成去極化，引起動(dòng)作電位發(fā)生，動(dòng)作電位沿著C神經(jīng)纖維上傳，經(jīng)咳嗽中樞反饋后產(chǎn)生咳嗽沖動(dòng)［38］。而P2X3受體阻滯劑可阻斷ATP與P2X3的結(jié)合從而減少咳嗽的發(fā)生。已有研究表明，慢性咳嗽患者在吸入ATP后會(huì)誘發(fā)咳嗽的加重［53］。另有實(shí)驗(yàn)證明，ATP可以刺激C纖維發(fā)生動(dòng)作電位，而P2X3受體阻滯劑可以抑制動(dòng)作電位的發(fā)生［54］。這充分說明P2X3是治療慢性咳嗽的又一可靠靶點(diǎn)。不同時(shí)期的臨床試驗(yàn)均明確了此靶向藥物的有效性。在藥物Ⅱa期試驗(yàn)中，P2X3受體阻滯劑Gefapixant將慢性咳嗽患者24 h咳嗽頻率降低了74%，療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，但是由于服用劑量過大，患者均出現(xiàn)了味覺障礙［55］。隨后的Ⅱb期研究表明，低劑量Gefapixant 50 mg，3次/d能降低37%咳嗽頻率并且味覺障礙發(fā)生率僅有48%。SMITH等［56］通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)Gefapixant的治療劑量≥30 mg時(shí)可較大程度改善咳嗽頻率，當(dāng)藥物劑量≥150 mg時(shí)對(duì)味覺影響較大。這充分說明味覺抑制與鎮(zhèn)咳作用呈現(xiàn)劑量依賴性，因此尋找味覺障礙劑量與良好鎮(zhèn)咳作用劑量的平衡點(diǎn)顯得尤為重要。目前，Gefapixant其他劑量的大規(guī)模Ⅲ期試驗(yàn)正在進(jìn)行，而且新型高選擇性P2X3受體阻滯劑 BAY1817080、S-600918 和 BLU-5937［37，57］也已經(jīng)逐漸進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，高選擇性P2X3的味覺障礙發(fā)生率會(huì)更低，鎮(zhèn)咳作用更強(qiáng)。

4.2.5 受體阻滯劑瞬時(shí)受體電位（TRP） TRP通道是一組陽離子通道，存在于多種細(xì)胞上，在感覺神經(jīng)元上同樣有此類通道的存在，作為多種刺激的細(xì)胞傳感器，負(fù)責(zé)感知光、溫度、壓力等各種刺激。TRP有多種類型，目前已發(fā)現(xiàn)與慢性咳嗽發(fā)病機(jī)制相關(guān)的主要有TRPV1、TRPV4、TRPA1和TRPM8。針對(duì)這4種離子通道受體分別有對(duì)應(yīng)的阻滯劑可以與其受體結(jié)合從而減低通道對(duì)刺激的敏感性。TRPV1是第1個(gè)被給予關(guān)注的通道，其分布于外周神經(jīng)細(xì)胞上，能被高溫（＞43 ℃）、酸及辣椒素激活。由于慢性咳嗽患者常對(duì)辣椒素顯示出較高敏感性，TRPV1被作為鎮(zhèn)咳的治療靶點(diǎn)，并在臨床試驗(yàn)中顯示出一定作用。GRONEBERG等［58］對(duì)慢性咳嗽患者與非慢性咳嗽患者支氣管組織活檢后發(fā)現(xiàn)，慢性咳嗽患者上皮細(xì)胞中的TRPV1表達(dá)量顯著增加。而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，TRPV1拮抗劑顯著降低了鼠在過敏原激發(fā)時(shí)的咳嗽反應(yīng)［59］。這進(jìn)一步說明，TRPV1是治療慢性咳嗽的有效靶點(diǎn)。盡管如此，現(xiàn)有的2種TRPV1受體拮抗劑XEN-D0501和SB-705498在治療頑固性慢性咳嗽的臨床試驗(yàn)中并未顯示出期望的效果。KHALID等［60］用SB-705498治療頑固性慢性咳嗽，并對(duì)治療效果及患者生活質(zhì)量改善程度進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管此藥物能顯著降低辣椒素咳嗽反射敏感性，但對(duì)咳嗽頻率、咳嗽嚴(yán)重程度以及患者生活質(zhì)量評(píng)分無顯著影響。BELVISI等［61］將強(qiáng)效TRPV1受體拮抗劑XEN-D0501與SB-705498治療難治性慢性咳嗽的療效進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)XEN-D0501在抑制辣椒素引起的豚鼠和人離體迷走神經(jīng)去極化方面比SB-705498更有效，而且效力是SB-705498的100倍，但在改善咳嗽頻率上效果不佳。從現(xiàn)有的證據(jù)看，TRPV1確實(shí)是治療慢性咳嗽的一個(gè)治療靶點(diǎn)，在針對(duì)辣椒素引起的咳嗽上具有較高特異性。隨著對(duì)TRPV1認(rèn)識(shí)的加深，在低溫、煙霧及各種常見環(huán)境暴露因素（香水、煙霧等）刺激下被激活的通道TRPA1同樣被給予了較高的關(guān)注。由于冷空氣是頑固性慢性咳嗽比較重要的誘因，TRPA1恰巧對(duì)低溫刺激較敏感且分布于外周神經(jīng)元中，故TRPA1受體同樣被作為治療頑固性慢性咳嗽的治療靶點(diǎn)。吸入性藥物GRC17536［62］是唯一一種TRPA1受體拮抗劑，目前對(duì)此類藥物的研究較少，早期臨床試驗(yàn)中該藥物的療效并不確切，至于藥物安全性及有效性仍需進(jìn)一步研究評(píng)估。TRPV4是另一個(gè)治療靶點(diǎn)，有實(shí)驗(yàn)證明TRPV4及ATP的釋放均與P2X3通道激活相關(guān)，TRPV4的拮抗作用可以從上游阻斷P2X3的激活，這不僅避免了出現(xiàn)味覺障礙，而且可以起到止咳作用［61］。然而，在最近的報(bào)道中發(fā)現(xiàn)選擇性TRPV4拮抗劑GSK2798745對(duì)頑固性慢性咳嗽無效，藥物研究進(jìn)一步受阻［63］。除此以外，一種針對(duì)TRPM8的拮抗劑薄荷醇也可以通過降低喉部溫度達(dá)到減輕喉部刺激的作用。在治療慢性咳嗽的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中薄荷醇對(duì)檸檬酸引起的咳嗽有較好的緩解作用［32］。針對(duì)這一有效靶點(diǎn)，在開發(fā)中的新型藥物AX-8成為治療慢性咳嗽的又一希望。

4.2.6 其他鎮(zhèn)咳作用藥物 除了上述藥物外已被證明有鎮(zhèn)咳作用的藥物并不少見。γ-氨基丁酸（GABA）是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)。Lesogaberan作為一種作用于外周GABA受體的激動(dòng)劑，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出良好的鎮(zhèn)咳能力，實(shí)驗(yàn)表明其可以抑制豚鼠咳嗽模型中檸檬酸誘導(dǎo)的咳嗽［64］。由于其臨床效果并不確切故人們正在對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步臨床研究。P物質(zhì)作為咳嗽內(nèi)源性誘因非常重要的一環(huán)，廣泛表達(dá)在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，在慢性咳嗽中發(fā)揮著重要作用。其作用于神經(jīng)激肽-1受體（NK1R）可介導(dǎo)與咳嗽、疼痛、嘔吐、抑郁及神經(jīng)退行性疾病等過程。最近，作用于中樞NK1R的拮抗劑Orvepitant在一項(xiàng)治療慢性咳嗽的研究中顯示出良好的鎮(zhèn)咳潛力［65］。APRAPANT同樣作為NK1R拮抗劑，顯著降低了肺癌相關(guān)咳嗽患者客觀咳嗽頻率［66］。盡管如此，此類藥物在治療過程中顯示出較多神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中以頭暈、嗜睡最常見。基于此，進(jìn)一步開發(fā)靶向作用于外周NK1R的拮抗劑顯得十分必要。最近發(fā)現(xiàn)色甘酸鈉的吸入劑PA101可與G蛋白偶聯(lián)受體GPR35結(jié)合從而降低C纖維的活性［67］。然而，最近的研究發(fā)現(xiàn)PA101僅對(duì)肺纖維化及ACEI導(dǎo)致的慢性咳嗽有鎮(zhèn)咳作用，對(duì)于頑固性慢性咳嗽似乎無顯著作用，這充分說明PA101的作用具有特異性［68］。電壓門控鈉通道阻滯劑利多卡因霧化吸入似乎也具有一定鎮(zhèn)咳效果，作用機(jī)制得益于電壓門控鈉通道在動(dòng)作電位的產(chǎn)生和傳播中的關(guān)鍵作用［69］。隨著人們對(duì)慢性咳嗽認(rèn)識(shí)的深入，越來越多鎮(zhèn)咳藥物的發(fā)現(xiàn)，慢性咳嗽的治療會(huì)更加具有針對(duì)性。但大多藥物的鎮(zhèn)咳作用尚不明確，需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)對(duì)其機(jī)制、安全性及療效進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估?？傊幬镏委熉钥人匀匀沃囟肋h(yuǎn)。

4.3 非藥物治療 藥物治療雖然在慢性咳嗽的治療中顯示出一定價(jià)值但由于其缺乏針對(duì)的靶點(diǎn)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制了其在臨床的應(yīng)用。靶向藥物是慢性咳嗽治療未來的趨勢(shì)，但由于大多靶向藥物仍處于臨床試驗(yàn)階段因此藥物安全性及療效并不十分明確，因此在靶向藥物正式投入臨床治療之前亟需新的治療方式應(yīng)對(duì)慢性咳嗽的治療，因此非藥物治療應(yīng)運(yùn)而生。非藥物治療最大的優(yōu)點(diǎn)是完全避免了藥物治療的不良反應(yīng)，而且更易于被患者接受。大量證據(jù)表明，非藥物治療在治療慢性咳嗽尤其是頑固性慢性咳嗽時(shí)有效［70-71］。目前較主流的非藥物治療主要包括物理療法以及語言病理治療，具體措施主要有患者健康教育、咳嗽抑制、呼吸訓(xùn)練、喉部衛(wèi)生及水合作用、心理教育咨詢以及喉部按摩技術(shù)6個(gè)主要部分［51，70，72-75］。健康教育是指向患者講解關(guān)于咳嗽的知識(shí)包括咳嗽發(fā)生相關(guān)解剖學(xué)、病生學(xué)，使患者認(rèn)識(shí)到反復(fù)咳嗽的負(fù)面影響及非藥物治療的目的及優(yōu)勢(shì)，讓患者認(rèn)識(shí)到慢性咳嗽是可以通過非藥物治療抑制的?？人砸种苿t是通過分散患者注意力減少咳嗽頻率，這要求醫(yī)生幫助患者認(rèn)識(shí)到可能的咳嗽誘因，讓患者能在意識(shí)到接觸誘因前以其他方式分散自己注意力達(dá)到抑制咳嗽的作用，主要方法有強(qiáng)迫性止咳、嚼口香糖、常含硬質(zhì)糖果或水于口中等。呼吸訓(xùn)練顧名思義就是對(duì)患者的呼吸模式進(jìn)行調(diào)整換之為利于止咳的模式，如PVFM釋放呼吸和咳嗽控制呼吸等。喉部衛(wèi)生及水合作用指增加患者每天飲水的量和頻率，從而使喉部保持濕潤狀態(tài)減輕患者喉部敏感性。心理教育咨詢則是從心理學(xué)角度著手減輕患者壓力及焦慮的同時(shí)減少患者對(duì)咳嗽必要性的認(rèn)識(shí)，從而激發(fā)患者自身咳嗽控制能力達(dá)到止咳效果。喉部按摩是通過按摩的方式緩解患者喉部肌肉緊張的狀態(tài)，減輕患者咳嗽應(yīng)激狀態(tài)。臨床資料顯示非藥物治療在慢性咳嗽的治療中顯示出巨大潛力［70，72-73］。CHAMBERLAIN等［70］采用物理治療聯(lián)合語言病理治療的方式對(duì)頑固性慢性咳嗽進(jìn)行干預(yù)結(jié)果表明，患者的生活質(zhì)量及咳嗽頻率得到了極大的改善?？傊撬幬镏委熭^藥物治療而言具有較大優(yōu)勢(shì)，在各項(xiàng)臨床證據(jù)中也顯示出較高的療效，是治療慢性咳嗽尤其是頑固性慢性咳嗽較為可靠的治療方式。

4.4 新興治療方式 近年來，發(fā)現(xiàn)越來越多針對(duì)慢性咳嗽的治療方式，有些甚至已經(jīng)在臨床上取得不錯(cuò)的療效。最難以置信的莫過于吸煙治療慢性咳嗽，已有多項(xiàng)研究表明，吸煙者的咳嗽敏感性顯著低于不吸煙者，常年吸煙的人的戒煙行為會(huì)導(dǎo)致咳嗽敏感性增加［76-77］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將尼古丁注射到貓的大腦后可以顯著抑制咳嗽的發(fā)生，這進(jìn)一步說明香煙中的尼古丁成分具有一定的中樞鎮(zhèn)咳作用［75］。另一動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到了相反的結(jié)論，該動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)估了香煙煙霧對(duì)咳嗽敏感性的作用發(fā)現(xiàn)，香煙煙霧具有快速起效、誘發(fā)咳嗽的作用，并提出其機(jī)制可能是尼古丁刺激氣道黏膜咳嗽感受器感覺末梢上表達(dá)的煙堿型乙酰膽堿受體。為了探究香煙煙霧對(duì)人類慢性咳嗽的影響，研究者進(jìn)行了尼古丁對(duì)辣椒素敏感的咳嗽患者療效的臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有尼古丁的電子煙能降低受試者對(duì)辣椒素的敏感性［77-78］。有學(xué)者提出尼古丁的雙重作用［77］：即作用于外周的催咳作用以及中樞介導(dǎo)的鎮(zhèn)咳作用，并指出后者一般在尼古丁暴露時(shí)間超過15 min時(shí)出現(xiàn)。這似乎合理的解釋了上述研究的結(jié)果。SIMPSON等［79］將潑尼松和利多卡因1∶1注入甲狀舌骨后膜喉上神經(jīng)內(nèi)支入口處對(duì)喉上神經(jīng)進(jìn)行阻滯，對(duì)慢性咳嗽也取得良好的止咳效果，作用機(jī)制與降低喉上神經(jīng)感覺敏感性有關(guān)。XIE等［80］則嘗試用針灸療法治療肺癌后慢性咳嗽，結(jié)果證明，針灸治療可以縮短患者術(shù)后恢復(fù)時(shí)間，提高患者生活質(zhì)量。此外，根據(jù)流行病學(xué)研究的結(jié)果，肥胖與慢性咳嗽有一定關(guān)系，因此GUILLEMINAULT［81］提出減肥對(duì)慢性咳嗽的治療有較大益處。慢性咳嗽的治療任重而道遠(yuǎn)，因此新型的治療方式的發(fā)現(xiàn)十分必要，針灸治療、外周神經(jīng)阻滯療法、減肥成為慢性咳嗽治療新的潛力。

5 討論

隨著對(duì)慢性咳嗽認(rèn)識(shí)的加深，針對(duì)慢性咳嗽治療的藥物及治療方式也越來越多。目前臨床上尚缺少針對(duì)慢性咳嗽的靶向藥物，現(xiàn)有的鎮(zhèn)咳藥物主要有可待因、嗎啡、加巴噴丁、普巴瑞林及阿米替丁等。這些藥物的應(yīng)用因嚴(yán)重的中樞神經(jīng)并發(fā)癥而受到限制，為減少中樞并發(fā)癥的發(fā)生，針對(duì)外周神經(jīng)的靶向藥物已經(jīng)被開發(fā)出來并投入臨床試驗(yàn)階段，其中較為有潛力的為P2X3受體抑制劑，但是如何平衡藥物劑量與鎮(zhèn)咳、味覺障礙之間的關(guān)系成為此類藥物走向臨床最大的障礙，盡管新型高選擇性P2X3受體阻滯劑BAY1817080、BLU-5937和S-600918已經(jīng)逐漸進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但藥物安全性的考究依舊任重而道遠(yuǎn)。非藥物治療由于避免了藥物治療的不良反應(yīng)而逐漸為人熟知，可見的臨床效果使其成為慢性咳嗽治療的重要一環(huán)，然而此類最大的弊端是需要專業(yè)人士的參與，而針對(duì)語言病理治療的專業(yè)治療師極為缺乏，國內(nèi)尚缺乏此類專業(yè)人才。對(duì)于新興的治療方式同樣顯示出值得肯定的治療效果但是由于相關(guān)研究樣本量相對(duì)較小，其治療機(jī)制以及療效仍需要大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。最后，對(duì)于不同治療方式治療慢性咳嗽療效評(píng)估的指標(biāo)多較為主觀，未來需要進(jìn)一步探究可靠的客觀指標(biāo)對(duì)慢性咳嗽的治療效果做更加準(zhǔn)確的評(píng)估。

綜上所述，人們對(duì)慢性咳嗽的認(rèn)識(shí)逐漸加深，針對(duì)慢性咳嗽治療方式也日新月異，相信隨著進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，慢性咳嗽的治療將不再無藥可用而將趨向精準(zhǔn)體系化。

作者貢獻(xiàn)：趙凌云進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章可行性分析，文獻(xiàn)資料的檢索、整理、歸納及分析，論文觀點(diǎn)形成及撰寫；李宏云進(jìn)行論文的修訂，文章質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

文獻(xiàn)檢索策略：

計(jì) 算 機(jī) 檢 索 PubMed，Web of Science 數(shù) 據(jù)庫中與慢性咳嗽治療相關(guān)的文獻(xiàn)，時(shí)間設(shè)定為2010年1月—2020年3月，檢索詞為“chronic cough，chronic unexplained cough，chronic refractory cough，chronic cough hypersensitivity syndrome，neuromodulators，pharmacotherapeutics，speech pathology therapy，P2X3，non-pharmacological therapy”。共檢索到279篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文，按排除標(biāo)準(zhǔn)排除后最終納入80篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）時(shí)間在2015年1月—2020年3月的高時(shí)效性文獻(xiàn)優(yōu)先納入，對(duì)于較為經(jīng)典的觀點(diǎn)適當(dāng)放寬時(shí)間限制；（2）研究設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，數(shù)據(jù)較為完整說服力較強(qiáng)；（3）權(quán)威性、代表性強(qiáng)，文章論點(diǎn)、論據(jù)可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）閱讀文章題目及摘要，與本研究相關(guān)性差；（2）排除重復(fù)性研究；（3）研究結(jié)果數(shù)據(jù)缺失，結(jié)論說服力差。