樊雅晴，金秀平

外源性胰島素抵抗首先由BERSON等［1］提出，臨床超敏反應和胰島素抵抗與接受外源性動物胰島素患者體內產(chǎn)生的胰島素抗體（insulin antibodies，IAB）有關。IAB與外源性胰島素結合，誘導產(chǎn)生免疫性胰島素抵抗從而導致餐后血糖峰值升高，但該結合是可逆的，由于夜間患者軀體pH值變化，被結合的胰島素會發(fā)生解離使游離胰島素增加，從而導致夜間低血糖［2-5］。本例患者出現(xiàn)外源性胰島素與IAB持續(xù)結合，進而發(fā)生外源性胰島素抗體綜合征（exogenous insulin autoimmune syndrome，EIAS）合并嚴重糖尿病酮癥酸中毒且持續(xù)處于高血糖狀態(tài)。目前對于EIAS合并嚴重糖尿病酮癥酸中毒患者的治療，多采用更換胰島素制劑，使用糖皮質激素、免疫抑制劑和血漿置換等方式［6］，采用連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）的案例鮮少報道?；颊邔Ρ緢蟮乐椴⒑炇鹬橥鈺?。

1 病例簡介

患者，女，62歲，因“口渴、多飲、多尿、乏力17年，發(fā)熱10 d”于2009-05-25入住華北理工大學附屬醫(yī)院。1992年，患者無明顯誘因出現(xiàn)口渴、多飲、多尿、乏力，血糖8.4 mmol/L，診斷為2型糖尿病，故口服降糖藥物（具體藥物及劑量不詳）以降血糖；2005年4月改用精蛋白生物合成人胰島素注射液（諾和靈30R）〔生產(chǎn)廠家：諾和諾德（中國）制藥有限公司，規(guī)格：3 ml∶ 300 U〕早 14～20 U、晚 10～20 U，餐前皮下注射，血糖控制效果尚可。2009-05-25，患者因“發(fā)熱10 d”住院。既往有青霉素、頭孢類、喹諾酮類過敏史，否認特殊用藥史（如巰基類、卡托普利等），無自身免疫性疾病史，近期體質量未下降，否認黑棘皮病、高雄激素血癥病史。查體：身高160 cm，體質量65 kg，體溫37.2～39.2 ℃，血壓 114/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），咽部充血，扁桃體Ⅱ度腫大；監(jiān)測餐前血糖8.0 mmol/L左右，餐后2 h血糖15.8 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）8.19%，紅細胞沉降率123 mm/1 h，肺炎支原體IgM抗體陽性，血培養(yǎng)無細菌生長，抗核抗體系列陰性，軍團菌抗體陰性；胸部電子計算機斷層掃描（CT）示：右肺上葉結核，部分纖維化。入院后給予門冬胰島素30注射液（諾和銳30）〔生產(chǎn)廠家：諾和諾德（中國）制藥有限公司，規(guī)格：100 U/ml〕早 16 U、中 10 U、晚 14 U，餐前皮下注射，同時進行常規(guī)抗感染、抗結核治療。20 d后，患者體溫恢復正常，空腹血糖控制在5.0～8.0 mmol/L。2009-06-15，患者出現(xiàn)全身皮疹伴有瘙癢（未予以藥物處理）。2009-06-18，即退熱后第3天，患者午餐前血糖高達22.5 mmol/L，次日晨起7：00患者嗜睡，查體：體溫36.5 ℃，脈搏 120 次 /min，呼吸 30 次 /min，血壓 100/50 mm Hg；末梢血糖＞33.3 mmol/L，靜脈血糖42.6 mmol/L；動脈血氣分析：pH 6.820， 剩 余 堿（base excess，BE）-28.4 mmol/L，K+5.9 mmol/L，Na+135 mmol/L，乳酸 1.7 mmol/L；尿酮體 2+；肝、腎功能正常，心肌酶正常。綜合診斷為EIAS合并糖尿病酮癥酸中毒，患者的治療過程見表1。治療過程中患者的靜脈IAB變化為：2005-04-12，IAB陰性；2009-06-19至2009-07-02，陽性；2009-08-06，陰性。見表2。本例患者最終隨訪至 2014-08-06，皮下注射優(yōu)泌林 R 30～40 U/d，3次 /d，每次具體用量不定，晨起空腹血糖波動于7 mmol/L（患者具體的預后效果）。

2 討論

1956年首次有報道提出在使用胰島素治療糖尿病患者中出現(xiàn)IAB［1，7］。有研究發(fā)現(xiàn)，在95%以上用牛和豬胰島素治療的患者中可檢測到IAB［8］。近年來，由于胰島素純度的提高和人類胰島素和胰島素類似物的引入，胰島素治療患者的胰島素抵抗患病率有所降低［9］。IAB分為兩個群體：低親和性/高容量和高親和性/低容量。前者通常存在于胰島素自身免疫綜合征（insulin autoimmune syndrome，IAS）患者中，導致餐后高血糖和夜間低血糖；而后者與EIAS有關，通常伴有嚴重的胰島素抵抗［10］。本例患者在使用門冬胰島素30注射液24 d后出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒合并持續(xù)血糖升高，檢查發(fā)現(xiàn)其胰島素水平升高，并與C肽水平不匹配，改用胰島素注射液后血糖仍未下降，考慮存在胰島素抵抗，且檢查發(fā)現(xiàn)IAB強陽性，故診斷為EIAS。對于外源性胰島素誘導的EIAS表現(xiàn)為胰島素抵抗及持續(xù)血糖升高的病例國內外鮮有報道。大多數(shù)外源性胰島素誘導的EIAS經(jīng)過調整飲食、停用誘發(fā)藥物或使用糖皮質激素得到改善，不易緩解者在應用免疫抑制劑、血漿置換后癥狀亦可改善［11-14］。CHEN等［15］報道了2例由門冬胰島素30誘發(fā)的EIAS患者，均為2型糖尿病，在改為阿卡波糖加用醋酸潑尼松后，癥狀明顯改善。SAXON等［16］報道了第1例利用利妥昔單抗和連續(xù)血糖監(jiān)測成功治療由IAS引起危及生命的低血糖患者。KOYAMA等［17］報道了1例由外源性人胰島素誘導的胰島素抵抗引起的低血糖和高血糖癥狀患者，使用雙重過濾血漿置換術和潑尼松龍后取得了良好效果。

本例患者無含巰基藥物應用史，更換門冬胰島素30注射液24 d后出現(xiàn)明顯的胰島素抵抗和難以糾正的酮癥酸中毒，且胰島素及胰島素自身抗體（insulin antoantibody，IAA）水平明顯升高，推測外源性胰島素誘發(fā)EIAS的可能性大。故本例患者治療時，首先更換胰島素制劑，但血糖仍難以控制同時合并嚴重酮癥酸中毒，且血清IAB強陽性，甚至6 h后突發(fā)心臟驟停；心臟復跳后為糾正酸中毒和高血糖，予以CRRT，諾和靈R泵入速度從45 U/h調整至70 U/h。該患者在CRRT同時，仍存在高血糖和酮癥酸中毒；考慮胰島素抵抗，給予靜脈滴注氫化可的松注射液200 mg，以抑制抗體產(chǎn)生。在持續(xù)CRRT 19 h后，酸中毒得到糾正，血糖水平逐漸降至9.7 mmol/L，遂停止CRRT；但10 h后血糖再次升至≥33.3 mmol/L，提示僅糖皮質激素難以抑制IAB產(chǎn)生，再次進行CRRT 44 h，血糖控制在5.9～9.2 mmol/L；此后持續(xù)靜脈泵入優(yōu)泌林R，泵速從90 U/h逐漸調整至17 U/h，同時靜脈注射甲潑尼龍抑制IAB生成?；颊叱鲈汉笸Ｓ眉诐娔猃垼^續(xù)使用優(yōu)泌林R早12 U、中8 U、晚8 U，餐前皮下注射，以降血糖。

本文提示，在臨床上，EIAS合并糖尿病酮癥酸中毒患者使用糖皮質激素及增加胰島素劑量不能改變其酸中毒和高血糖癥狀時，宜及早采用CRRT，避免不良預后的發(fā)生。

作者貢獻：樊雅晴進行論文撰寫；樊雅晴、金秀平進行文章的構思與設計、可行性分析，文獻/資料收集與整理，論文的修訂，并負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。