伍雁琦 ，羅婷 *

乳腺癌是中國發(fā)病率第二位、女性發(fā)病率第一位的惡性腫瘤（45.29/10萬），死亡率排名第七［1］。乳腺癌有不同的分子分型，其中大約20%為人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2） 過 表 達［2］。HER2陽性（+）乳腺癌與HER2陰性（-）乳腺癌相比，更具侵襲性，預后更差，激素受體（hormone receptor，HR）陽性率更低；HER2+乳腺癌中大約一半同時為HR+［3-5］。如果HER2、雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）均是陽性表達，又可以非正式地稱為三陽性乳 腺 癌（triple positive breast cancer，TPBC）， 該 定 義 最 先由VICI等［6］提出?？梢酝茰y的是，即使乳腺癌只表達一種HR，其增殖仍由HR和HER2信號通路驅動。由于HER2信號通路和HR信號通路之間的交互信號轉導通路使腫瘤更易耐藥與進展［7-9］。有研究報道，HR+或高水平HR會降低抗HER2治療的敏感性，較HR-或低水平HR乳腺癌患者從抗HER2治療中獲益減少［10-14］，而HER2過表達也降低了內分泌治療的敏感性［8，15-16］。本文將對HR+/HER2+乳腺癌治療相關的研究進展進行綜述。

1 HR+/HER2+乳腺癌的治療現(xiàn)狀

近20年來抗HER2靶向治療極大改善了HER2+乳腺癌患者的生存結局［17-19］。不管是單靶時代的HERA［20］、H0648g［17］、NOAH［21］，還是雙靶時代的 APHINITY［22］、NeoSphere［23］、CLEOPATRA［24］、MARIANNE［25］、EMILIA［26］、TH3RESA［27］、KRISTINE［28］、TRYPHAENA［29］等，眾多大型試驗的亞組分析均顯示，無論HR狀態(tài)如何，患者在新輔助治療［21，23，28-29］、輔助治療［20，22］或晚期治療［17，24-27］階段均可從曲妥珠單抗（Trastuzumab，TRAS）或曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗（Pertuzumab，PER）或T-DM1的治療中獲得顯著的獲益。所以，HR+/HER2+乳腺癌仍屬于HER2信號通路為主導的一類乳腺癌，應首先歸于HER2+乳腺癌；在抗HER2治療的基礎上，再結合HR狀態(tài)決定是否結合內分泌治療等策略?！吨袊R床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南（2019）》［30］在分子分型診斷中指出：隨著驅動基因重要性的不斷增強，明確判斷HER2狀態(tài)成為分子分型診斷的重要原則。國際和國內指南〔美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）乳腺癌臨床實踐指南2019 V2［31］、歐洲腫瘤學院（ESO）-歐洲腫瘤內科學會（ESMO）晚期乳腺癌國際共識指南（ABC4）［32］和《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南（2019）》［30］等〕中均強調HR+/HER2+乳腺癌的早期和晚期治療基礎是抗HER2治療，在此基礎上，聯(lián)合化療或內分泌治療。

2 HR+/HER2+乳腺癌的探索之路

隨著分子分型時代的到來，追求治愈和更久生存的腳步也不斷加快。抗HER2治療的家族不斷壯大，氟維司群、CDK4/6、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等內分泌和通路抑制劑也在HR+/HER2-乳腺癌治療中取得了重大突破。研究者們希望進一步探索通路抑制劑與抗HER2靶向的聯(lián)合治療在HR+/HER2+乳腺癌的應用，這些探索可以大概歸納為以下幾個方向。

2.1 抗HER2治療的強化——抗HER2雙靶向+內分泌治療 基于TAnDEM研究［33］（絕經(jīng)后晚期HR+/HER2+乳腺癌患者使用TRAS+阿那曲唑對比阿那曲唑）和CLEOPATRA研究［34］（晚期HER2+乳腺癌TRAS+PER+多西他賽對比TRAS+安慰劑+多西他賽）的設計，誕生了PERTAIN研究［35］，即一線HR+/HER2+的轉移性或局部晚期乳腺癌（Metastatic or Locally Advanced Breast Cancer，MBC/LABC）患者，是否可以使用芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）聯(lián)合 TRAS+PER提高療效？PERTAIN研究［35］不是單純的內分泌聯(lián)合靶向的研究，該研究排除了計劃進行化療的患者，是在化療穩(wěn)定的基礎上再進行內分泌治療；兩組患者有55%以上先用化療+靶向方案，再用內分泌+靶向方案；結果證明，與TRAS+AI比，TRAS+PER+AI的無進展生存期（progression-free survival，PFS）可延長到近19個月，對照組也有近16個月的PFS獲益，比 TAnDEM 研究［33］（TRAS+AI，PFS 4.8個月）明顯提高。PERTAIN研究［35］證明：對于不適合化療的患者，TRAS+PER+AI是一個合理的選擇。酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）類藥物拉帕替尼（lapatinib，L）也在晚期HR+/HER2+乳腺癌做了探索，ALTERNATIVE研究［36］證明針對既往接受內分泌治療和曲妥珠單抗加化療治療后進展的絕經(jīng)后晚期HR+/HER2+乳腺癌患者，使用L+TRAS+AI較L+AI或TRAS+AI明顯改善了PFS（分別為11.0、8.3、5.7個月），總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚不完善。

2.2 內分泌治療的強化——抗HER2治療+內分泌治療+CDK4/6抑制劑 CDK4/6是細胞周期的關鍵調節(jié)因子，其通路抑制劑也逐漸成為嶄露頭角的乳腺癌治療策略之一。目前獲批的CDK4/6適應證是治療HR+/HER2-晚期乳腺癌，多項臨床試驗顯示，CDK4/6抑制劑與內分泌治療乳腺癌具有協(xié)同作用［37-38］，也有大量臨床前數(shù)據(jù)支持CDK4/6抑制劑與 HER2靶向治療具有協(xié)同作用［37，39-40］。NA-PHER2研究［41］是一個小樣本開放探索性Ⅱ期研究，初步證實了TRAS+PER+氟維司群+Palbociclib在ER+/HER2+乳腺癌新輔助治療中的優(yōu)效性和安全性。這也給了研究者對CDK4/6抑制劑進行更多探索的信心，目前有一些在招募中的臨床試驗，如PATRICIA研究［42］——隨機、開放性Ⅱ期研究，評估Palbociclib+TRAS與Palbociclib+TRAS+來曲唑治療MBC/LABC的療效和安全性；PALTAN研究［30］——Ⅱ期臨床研究，Palbociclib+來曲唑+TRAS在Ⅱ～Ⅲ期ER+/HER2+乳腺癌患者新輔助治療中的探索；PATINA研究［43］——開放性Ⅲ期研究，評估Palbociclib+TRAS+PER+內分泌治療與TRAS+PER+內分泌治療在治療HR+/HER2+的MBC中的療效和安全性；monarcHER研究［44］目前剛招募結束，是一項Ⅱ期、隨機、多中心、3臂、開放性研究，比較abemaciclib+TRAS+/-氟維司群和曲妥珠單抗+化療治療HR+/HER2+至少接受二線抗HER2治療后的MBC/LABC乳腺癌中的療效；TOUCH研究［45］——PER+TRAS+Palbociclib在早期HR+/HER2+乳腺癌老年患者中治療效果的探索等。

2.3 抗HER2靶向治療聯(lián)合免疫治療 免疫療法已有100多年的歷史，程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡受體配體1（PD-L1）免疫療法是這幾年腫瘤治療領域最大的突破，已經(jīng)被美國、歐洲等國家、地區(qū)批準用于多種腫瘤的治療，如黑色素瘤、肺癌、肝癌和胃癌等。但在乳腺癌領域，直至2019年Atezolizumab基于Impassion130的療效和安全性獲益被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的獲批，才正式開啟了乳腺癌免疫治療新時代。除了在三陰性乳腺癌的探索，免疫治療聯(lián)合抗HER2治療在HER2+乳腺癌也有很多在研試驗的嘗試，如：PANACEA研究［46］（Pembolizumab在曲妥珠單抗治療后進展的HER2+的MBC中的Ⅰb/Ⅱ期單臂研究）、APTneo研究［47］及2019年3月啟動的Ⅲ期研究（曲妥珠單抗+帕托珠單抗+紫杉醇+/-Atezolizumab治療HER2+的MBC的療效及安全性）［48］。和既往的抗HER2治療的臨床試驗一樣，入組人群均包括了HR+乳腺癌人群，期待這些研究中HR+/HER2+人群的亞組分析結果。

2.4 抗HER2治療聯(lián)合PI3K和mTOR通路抑制劑 PI3K和mTOR是HER2下游信號傳導的關鍵組分。mTOR抑制劑依維莫司已在乳腺癌治療中得到廣泛研究，并且在BOLERO-2試驗［49］的基礎上被批準用于治療ER+/HER2-乳腺癌。然而，在關于HER2+晚期乳腺癌（BOLERO-1［50］和BOLERO-3［51］）的兩項大型Ⅲ期試驗的結果不佳，生物標志物分析PI3K通路中的體細胞突變（PIK3CA、PTEN和AKT1基因）可用于預測治療反應，而依維莫司的獲益主要限于ER-乳腺癌患者［52］。NeoPHOEBE為一項Ⅱ期、隨機、新輔助研究［53］，旨在評估PI3K抑制劑buparlisib+TRAS+紫杉醇對比安慰劑+TRAS+紫杉醇治療HER2+乳腺癌療效，該研究在入組50例患者后由于肝臟毒性而終止，該研究顯示ER+亞組中，Buparlisib組較安慰劑組有更高的客觀緩解率（69%比33%，P=0.053），Ki67明顯降低（75%比27%，P=0.021），提示PI3K在ER+/HER2+乳腺癌治療中有潛在的作用，可能需要進一步研究耐受性更好的第二代PI3K抑制劑。目前幾種PI3K抑制劑的現(xiàn)有研究成果集中在ER+/HER2-乳腺癌中，對于HER2+乳腺癌還處于早期臨床階段（包括 buparlisib［54］、alpelisib［55］，taselisib-NCT02390427 和pictilisib-NCT00960960）。

2.5 抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）類藥物在HR+/HER2+乳腺癌中的探索 ADC“具有生物活性”——靶向藥物與細胞毒藥物的結合，靶向腫瘤細胞進行殺傷；同時又“不具有生物活性”——對不攜帶目標抗原細胞不具有殺傷作用，在血液循環(huán)中無活性［56］。在乳腺癌領域廣熟知和應用的是曲妥珠單抗-美登素衍生物螯合物（T-DM1），其既保留了曲妥珠單抗的所有生物活性，包括HER2結合親和力，抑制HER2胞外段脫落，抑制PI3K信號通路傳導，抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（antibody dependent cellmediated cytotoxicity，ADCC）作用等；也保留了曲妥珠單抗對HER2+腫瘤細胞的選擇性，在HER2+、曲妥珠單抗敏感乳腺癌細胞中誘導體外凋亡細胞死亡，并且在曲妥珠單抗不敏感細胞系中也能抑制腫瘤細胞［57-58］。憑借EMILIA［18］和KATHERINE［59］等重磅研究結果獲得晚期二線首選地位和新輔助未達病理完全緩解（pCR）的人群的輔助適應證，HR+/HER2+亞組人群也均獲益顯著。T-DM1在HR+/HER2+乳腺癌中的探索性研究ADAPT［60］發(fā)現(xiàn)：12周的T-DM1單藥或T-DM1聯(lián)合內分泌治療的新輔助治療均將給HR+/HER2+患者帶來顯著臨床意義的pCR獲益（pCR率分別為41.0%與41.5%），從而避免化療可能帶來的嚴重毒副作用。既往多個T-DM1的大型研究也顯示HR+亞組同樣獲益，如EMILIA［26］、KRISTINE［28］和 KATHERINE［59］等，所以，推測在使用T-DM1這類ADC藥物治療HR+/HER2+乳腺癌時，可以不考慮聯(lián)合內分泌治療，從而減少不必要的毒副作用。

3 結語

HR+/HER2+乳腺癌仍屬于HER2+為主導的一類乳腺癌，應首先歸于HER2+乳腺癌的大類?？笻ER2治療是主線，在此基礎上，再結合HR狀態(tài)制定具體治療方案。以曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1等為代表的抗HER2治療，聯(lián)合化療和/或內分泌治療是現(xiàn)在的標準方案。目前有多個臨床試驗在多個方向探索更優(yōu)的治療解決方案，如抗HER2聯(lián)合內分泌治療和/或CDK4/6抑制劑/mTOR抑制劑/PI3K抑制劑/免疫療法等，預計2019—2021年會陸續(xù)出結果，這些研究結果將進一步優(yōu)化抗HER2治療、內分泌治療和化療在HR+/HER2+乳腺癌中的應用。期待在不久的將來，可以造福更多的HR+/HER2+乳腺癌患者。

作者貢獻：伍雁琦進行文章的構思與設計，文獻收集，撰寫論文；羅婷進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質量控制及審校；伍雁琦、羅婷進行文獻整理，論文的修訂，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

檢索數(shù)據(jù)庫：計算機檢索PubMed、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺。檢索關鍵詞：（1）“breast cancer”和“human epidermal growth factor receptor 2”或“HER2”，（2）“breast cancer” 和“hormonal receptor” 或“estrogen receptor” 或“progesterone receptor”，（3）“breast cancer” 和“triple positive”，（4）“乳腺癌”和“三陽”。檢索時間：數(shù)據(jù)庫建庫至2019年7月。對于正在研究的試驗，通過clinical trials.gov官網(wǎng)網(wǎng)站獲取。納入標準：納入文獻的研究對象包含人表皮生長因子受體2陽性且激素受體陽性的乳腺癌患者或乳腺癌細胞。排除標準：（1）除乳腺癌外的其他腫瘤類型；（2）質量或影響因子較低的文章；（3）會議報道、個案病例。