天津市靜海區(qū)醫(yī)院(301600)張瑩
肺癌是所有癌癥中發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。在過(guò)去的幾年里,癌癥患者的個(gè)性化治療已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí),許多針對(duì)特定改變途徑的藥物已經(jīng)被開發(fā)出來(lái)。吉非替尼和厄洛替尼是第一批治療EGFR基因發(fā)生特異性改變的患者表現(xiàn)出良好治療效果的藥物,這使得腫瘤的分子特征在靶向藥物選擇方面具有了重要意義[2]。其他藥物如克唑替尼,已經(jīng)證明它們?cè)跀y帶棘皮微管樣蛋白4間變性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)易位的患者中有較高的應(yīng)答率[3][4]。因此,肺癌靶向藥物的研發(fā)及治療反應(yīng)相關(guān)標(biāo)記物的檢測(cè)也促進(jìn)了肺癌分子突變檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展。
肺癌是惡性腫瘤之首,在全世界范圍內(nèi),每年死于肺癌的患者達(dá)到了150萬(wàn)人;我國(guó)肺癌發(fā)病率約52/10萬(wàn)人[1]。近年來(lái),隨著人們生活飲食模式的轉(zhuǎn)變,肺癌的發(fā)病率不斷上升;嚴(yán)重威脅著國(guó)民的生命安全?;诓±韺W(xué)特點(diǎn)的差異,肺癌可分為兩種形態(tài),即小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。對(duì)比小細(xì)胞肺癌,非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生率較高,其占到肺癌發(fā)生人群的80%[5]。
隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展,人們對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的研究不斷深入。有研究表明,此類肺癌的發(fā)生與染色體改變、基因突變等因素具有較大關(guān)系,而表觀遺傳學(xué)改變也有可能誘發(fā)非小細(xì)胞肺癌[6]。從疾病治療過(guò)程來(lái)看,這些基因改變?yōu)榉切〖?xì)胞肺癌的治療提供了潛在靶點(diǎn);受其影響,靶向治療成為非小細(xì)胞肺癌治療方式研究的重要趨勢(shì)。
2.1 基于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的靶向治療 EGFR突變是非小細(xì)胞肺癌基因突變的重要類型,可將其突變位點(diǎn)作為靶向,系統(tǒng)化地展開治療[7][8]。目前,表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFRTKI)是治療此類肺癌的常用藥物,其包含了以埃克替尼、厄洛替尼等諸多類型,作為一種可逆性抑制劑藥物,此類藥物在EGFR突變型肺癌患者治療中具有突出作用,其能有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。需要注意的是,在實(shí)際用藥過(guò)程中,部分患者會(huì)對(duì)此類藥物產(chǎn)生一定耐藥性,可針對(duì)具體耐藥情況,選擇以阿法替尼、奧莫替尼等藥物進(jìn)行治療[9][10]。
2.2 間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑 臨床研究表明,非小細(xì)胞肺癌發(fā)生和ALK的變化存在一定關(guān)聯(lián)[11]。深化研究非小細(xì)胞肺癌患者的ALK,發(fā)現(xiàn)患者ALK多存在基因重排問(wèn)題,并且這種基因重排具有排他性[12]。因此可采用ALK抑制劑對(duì)患者進(jìn)行靶向治療。就ALK抑制劑藥物類型來(lái)看,克唑替尼、色瑞替尼和艾樂替尼是三種較為常見的治療藥物。
有研究表明[13],克唑替尼藥物的客觀緩解率在60%以上,患者對(duì)于該藥物還具有良好的耐受作用,即藥物不良反應(yīng)處于患者耐受范圍之內(nèi)?,F(xiàn)階段,克唑替尼已經(jīng)成為我國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者治療的一線藥物[14]。當(dāng)患者對(duì)克唑替尼藥物產(chǎn)生耐藥作用時(shí),可采用色瑞替尼藥物進(jìn)行治療。相比于前兩種藥物,艾樂替尼的選擇性更加突出,將其應(yīng)用于合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移及克唑替尼耐藥的患者,能起到良好的治療效果[15]。
2.3 抑制NSCLC血管生成 在腫瘤生成過(guò)程中,血管生成和血流供給是兩個(gè)基本型的條件。不論是何種腫瘤疾病,均可將其血管生成作為治療靶點(diǎn),然后針對(duì)性地進(jìn)行治療。從腫瘤血管生成過(guò)程來(lái)看,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)起到至關(guān)重要的作用[16]?,F(xiàn)階段,在抗腫瘤血管生成靶向治療中,一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)就在于進(jìn)行VEGF的控制。臨床治療實(shí)踐中,貝伐單抗、恩度對(duì)于腫瘤血管生成控制具有較為明顯的抵抗和抑制作用,對(duì)于肺癌患者而言,單一用藥的控制效果并不理想,故而還應(yīng)注重新藥物研發(fā)或聯(lián)合用藥方式的進(jìn)一步深究。需要注意的是,針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者,安羅替尼能有效提升患者的疾病控制率,延長(zhǎng)患者生存時(shí)間,故而值得推廣應(yīng)用[17]。
2.4 免疫抑制劑 采用免疫抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌患者時(shí),可增強(qiáng)患者的機(jī)體免疫力,殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散是免疫治療的核心所在。目前,PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑是免疫治療的兩種常見藥物,其對(duì)于細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)具有深刻作用[18]。PD-1在T細(xì)胞表面表達(dá),而PD-L1表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面;兩者過(guò)度激活后,患者會(huì)發(fā)生一定的免疫逃逸現(xiàn)象,這是因?yàn)樵赑D-1、PD-L1過(guò)度激活作用下,患者機(jī)體的細(xì)胞免疫活性會(huì)有所下降。此時(shí)采用PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑可有效阻斷PD-1/PD-L1的通路,提升免疫治療效果。
此外,非小細(xì)胞肺癌還存在其他的靶向治療方法,如針對(duì)跨膜酪氨酸激酶重排、鼠類肉瘤病毒癌基因突變、c-MET突變等因素的靶向治療等。這些方式均能有效抑制患者腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散,提升治療效果。
現(xiàn)代醫(yī)療體系下,醫(yī)學(xué)界對(duì)于非小細(xì)胞肺癌發(fā)病機(jī)制的研究更加深入,作為一種全新的治療方案,靶向治療在非小細(xì)胞肺癌患者治療中發(fā)揮著重要作用。實(shí)際治療中,醫(yī)生應(yīng)系統(tǒng)探究靶向治療的模式、特異性、安全性以及新靶點(diǎn),同時(shí)考慮患者耐藥性、副反應(yīng)等問(wèn)題,這樣才能有效地提升非小細(xì)胞肺癌患者的靶向治療效果,提升整體治療的有效性。