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      AQP3介導(dǎo)的過(guò)氧化氫轉(zhuǎn)運(yùn)在皮膚病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

      2021-01-08 00:15:08柯國(guó)琳范婷劉雯蓓
      關(guān)鍵詞:硬皮病角質(zhì)甘油

      柯國(guó)琳,范婷,劉雯蓓

      (皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院皮膚性病科,安徽 蕪湖241001)

      水通道蛋白家族(aquaporins,AQPs)是一類高度保守的小型疏水性跨膜水通道蛋白,為同源四聚體,每個(gè)單體由六個(gè)跨膜域組成,N-末端和C-末端向細(xì)胞質(zhì)突出。目前已經(jīng)確定了13種AQP亞型,分別為AQP0~12。根據(jù)AQPs氨基酸序列的同源性可將其分為三組:經(jīng)典的水選擇通道亞家族(CAQP),其對(duì)水分子的通透性具有高度選擇性,包括AQP0、1、2、4、5、6、8和9;水-甘油通道亞家族(AQGP),這類通道對(duì)水分子、甘油和尿素等中性小分子均具有通透性,包括AQP3、7和10[1];AQP超級(jí)通道即超AQP家族(SAQP),包括AQP11和12,其生理功能尚不清楚[2]。AQPs在調(diào)節(jié)多種組織和器官的生理功能中發(fā)揮重要作用,而與人類皮膚關(guān)系最密切的水通道蛋白亞型為AQP3。

      1 AQP3在皮膚中的功能

      人AQP3基因定位于9p13,由6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子組成。AQP3含有279個(gè)氨基酸,相對(duì)分子質(zhì)量約為29×103[1],是一種與多種細(xì)胞功能有關(guān)的水、甘油及H2O2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[3],主要表達(dá)于表皮的基底層及棘層。

      1.1 促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖及分化 應(yīng)用核酸酶保護(hù)試驗(yàn)表明,AQP3mRNA在生長(zhǎng)和分化的人角質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá)[4]。研究報(bào)道證實(shí)AQP3有促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖及分化的作用[5-6]。促分化劑激素核受體可以使AQP3表達(dá)水平上調(diào)[7]。利用小干擾RNA敲除人角質(zhì)形成細(xì)胞中AQP3基因,可以降低由于細(xì)胞外鈣離子濃度升高導(dǎo)致的角蛋白10的上調(diào)[6]。以上均說(shuō)明AQP3可以促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖及分化。AQP3將甘油輸送到磷脂酶D2(PLD2)中,用于合成脂質(zhì)第二信使甘油磷脂(PG),從而介導(dǎo)AQP3/PLD2信號(hào)通路,對(duì)角質(zhì)細(xì)胞增殖和分化的起調(diào)控作用[8]。

      1.2 促進(jìn)皮膚傷口愈合 甘油是皮膚重要的代謝物,參與ATP的產(chǎn)生及膜脂的生物合成,AQP3介導(dǎo)的甘油轉(zhuǎn)運(yùn)可促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖及遷移[9],在皮膚的水合、彈性、屏障功能恢復(fù)、傷口愈合中均起重要作用[10]。Sebastian等[11]研究發(fā)現(xiàn),AQP3在燒傷的創(chuàng)面中表達(dá)增加,提示AQP3對(duì)燒傷皮膚的愈合有潛在作用。Hamed等[12]研究發(fā)現(xiàn),促紅細(xì)胞生成素治療糖尿病豬皮膚的燒傷傷口時(shí),通過(guò)AQP3依賴機(jī)制刺激血管生成和細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生從而加速傷口愈合。Martinotti等[13]研究發(fā)現(xiàn)蜂蜜可以促進(jìn)傷口的愈合,其機(jī)制主要是通過(guò)AQP3轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞外的H2O2穿入細(xì)胞膜,進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞外的Ca2+通過(guò)Melastatin瞬態(tài)受體電位2和Orai1通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),從而促進(jìn)傷口愈合。AQP3還可表達(dá)于培養(yǎng)的人皮膚成纖維細(xì)胞,通過(guò)調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的遷移來(lái)促進(jìn)皮膚傷口的愈合[14]。

      1.3 參與皮膚的水合作用 通過(guò)對(duì)AQP3基因缺陷小鼠的研究發(fā)現(xiàn)了AQP3可維持皮膚水合的作用,減少水和甘油的滲透性可使角質(zhì)層保持水分的能力下降[15]。通過(guò)膠帶剝離使小鼠皮膚發(fā)生急性屏障障礙,AQP3基因缺陷小鼠滲透屏障功能的恢復(fù)要遲于正常小鼠[10]。相反,過(guò)表達(dá)AQP3的轉(zhuǎn)基因小鼠,可加速皮膚屏障的恢復(fù)。Ikarashi等[16]將3個(gè)月和20個(gè)月的小鼠分別指定為幼齡鼠組和老齡鼠組,幼齡鼠與老齡鼠的經(jīng)皮水分流失無(wú)明顯差異;然而,老齡鼠的皮膚水分含量明顯低于幼齡鼠,顯示皮膚干燥;在小鼠皮膚上有AQP1、AQP3、AQP4、AQP7和AQP9的表達(dá),老齡鼠組AQPs的mRNA表達(dá)水平均顯著降低,老齡鼠AQP3蛋白水平明顯低于幼齡鼠。上述研究結(jié)果表明,隨著年齡的增長(zhǎng),皮膚中AQPs的表達(dá)水平呈下降趨勢(shì),提示這是導(dǎo)致年齡相關(guān)性皮膚干燥的原因之一。Ikarashi等[17]研究糖尿病皮膚干燥的機(jī)制發(fā)現(xiàn),糖尿病患者皮膚AQP3表達(dá)下降,AQP3表達(dá)下降可能會(huì)限制水從血管側(cè)到皮膚角質(zhì)層的運(yùn)輸,從而導(dǎo)致皮膚干燥,而AQP3表達(dá)下降的機(jī)制可能與氧化應(yīng)激增加有關(guān)。Agha-Hosseini等[18]選擇30例扁平苔蘚患者及30例健康對(duì)照者,發(fā)現(xiàn)扁平苔蘚患者口腔上皮中AQP3mRNA表達(dá)水平較正?;颊吒撸崾続QP3表達(dá)與扁平苔蘚口腔干燥和唾液腺功能低下的發(fā)病有關(guān)。

      2 AQP3介導(dǎo)的H2O2轉(zhuǎn)運(yùn)在皮膚病發(fā)病機(jī)制中的作用

      Miller等[19]使用顯微成像技術(shù)研究發(fā)現(xiàn),在人胚腎細(xì)胞中AQP3可介導(dǎo)H2O2的轉(zhuǎn)運(yùn)。內(nèi)源性AQP3的表達(dá)可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的H2O2水平,進(jìn)而影響下游的細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)放大。表達(dá)于皮膚T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的AQP3介導(dǎo)的H2O2轉(zhuǎn)運(yùn),可以促進(jìn)T細(xì)胞向趨化因子的遷移,從而可以調(diào)控皮膚的免疫反應(yīng)[20]。因此AQP3介導(dǎo)的H2O2的轉(zhuǎn)運(yùn)可參與T細(xì)胞介導(dǎo)疾病的發(fā)病,如銀屑病、硬皮病及接觸性皮炎等。AQP3參與腫瘤的發(fā)病已早有報(bào)道。

      2.1 硬皮病 硬皮病是一種以皮膚和內(nèi)臟纖維化為特征的疾病。Luo等[21]用博來(lái)霉素誘導(dǎo)建立硬皮病小鼠模型,發(fā)現(xiàn)硬皮病小鼠真皮成纖維細(xì)胞AQP3表達(dá)較正常小鼠高,沉默AQP3基因可阻斷博來(lái)霉素誘導(dǎo)的小鼠真皮成纖維細(xì)胞H2O2、TGFβ1、Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原的增多,并可以使H2O2水平、TGF-β1表達(dá)及纖維化程度降低。研究說(shuō)明AQP3可介導(dǎo)H2O2轉(zhuǎn)運(yùn)至小鼠成纖維細(xì)胞中,從而激活下游TGF-β1,導(dǎo)致膠原合成增加,參與硬皮病發(fā)病。

      2.2 銀屑病 銀屑病的發(fā)病機(jī)制至今尚不明確。Lizzul等[22]研究發(fā)現(xiàn),銀屑病患者皮損有NF-κB表達(dá)而正常皮損則不表達(dá)。Dou等[23]用PAMs抑制NF-κB信號(hào)通路可減輕小鼠銀屑病的皮損處的炎癥反應(yīng),提示NF-κB信號(hào)通路在銀屑病發(fā)病機(jī)制中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)IL-23誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型敲除AQP3基因可導(dǎo)致NF-κB信號(hào)削弱和細(xì)胞內(nèi)H2O2減少;在原代培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞,AQP3可促進(jìn)細(xì)胞膜NADPH氧化酶2產(chǎn)生的H2O2轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi),進(jìn)而激活TNF-α誘導(dǎo)的NFκB信號(hào)通路[24]。由此可見AQP3介導(dǎo)的H2O2向角質(zhì)形成細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)從而激活TNF-α誘導(dǎo)的NFκB信號(hào)通路在銀屑病發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

      2.3 接觸性皮炎AQP3缺陷可以削弱水/H2O2的滲透能力及T細(xì)胞的遷移,并伴隨趨化因子介導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白動(dòng)力學(xué)功能及Cdc42激活能力受損,導(dǎo)致AQP3基因敲除小鼠不能發(fā)生皮膚接觸性超敏反應(yīng),然而在半抗原激發(fā)皮膚部位注射T細(xì)胞后可以重建接觸超敏反應(yīng),因此僅僅是由于致敏T細(xì)胞趨化致半抗原激發(fā)的皮膚部位能力受損才導(dǎo)致的接觸超敏反應(yīng)不能發(fā)生。再次敲除AQP3基因,T細(xì)胞內(nèi)H2O2水平的降低可抑制趨化因子誘導(dǎo)的Cdc42的激活、F-機(jī)動(dòng)蛋白動(dòng)力學(xué)過(guò)程及細(xì)胞的遷移。外源性補(bǔ)充T細(xì)胞內(nèi)的H2O2可以改善上述功能[20]。以上研究表明,在皮膚接觸性超敏反應(yīng)中,AQP3介導(dǎo)的H2O2的轉(zhuǎn)運(yùn)可調(diào)節(jié)T細(xì)胞的趨化并對(duì)Cdc42的激活及趨化因子依賴的T細(xì)胞的遷移至關(guān)重要。

      2.4 皮膚腫瘤 王小勇等[25]研究發(fā)現(xiàn),AQP3在光化性角化病、Bowen病和浸潤(rùn)性鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)顯著增高。Lekshmy等[26]發(fā)現(xiàn),與正??谇火つは啾龋谇簧掀ぎ惓T錾涂谇击[狀細(xì)胞癌中AQP3的表達(dá)顯著增加。以上提示了AQP3參與了皮膚腫瘤的發(fā)病。AQP3通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)H2O2至表皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體陽(yáng)性的人鱗狀細(xì)胞癌A431細(xì)胞株,調(diào)節(jié)EGF誘導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo);AQP3基因敲除的A431細(xì)胞株EGF依賴的細(xì)胞信號(hào)削弱,胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)的激活受影響,EGF誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移減低;SCID小鼠異種移植敲除AQP3基因的A431細(xì)胞株后,腫瘤細(xì)胞停止增殖,小鼠存活率大大增加[27]。研究結(jié)果說(shuō)明,AQP3通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)H2O2下調(diào)EGF依賴細(xì)胞信號(hào)從而抑制腫瘤的增殖和存活。麥盧卡蜂蜜的抗腫瘤機(jī)制就是使AQP3保持高的H2O2滲透性,從而誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基的改變和細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的平衡導(dǎo)致上皮癌細(xì)胞的凋亡[28]。

      3 小結(jié)

      AQP3介導(dǎo)的水、甘油及H2O2轉(zhuǎn)運(yùn)與皮膚的許多生理功能如皮膚水合、皮膚屏障功能恢復(fù)、傷口的愈合、T細(xì)胞免疫等有關(guān),且對(duì)多種皮膚病的發(fā)病機(jī)制起重要作用。這使得AQP3可能成為多種皮膚疾病的治療及護(hù)膚產(chǎn)品研發(fā)的新靶點(diǎn)。

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