孫月梅，曾 銘，2△

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637007；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腫瘤中心，四川 成都 610072)

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)GLOBOCAN 2018 癌癥報(bào)告顯示：肺癌的發(fā)病率和死亡率分別占所有惡性腫瘤的11.6%和18.4%[1]。2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬例和死亡病例996萬例[2]，與2018年相比，肺癌發(fā)病率發(fā)生了變化位居全球第二，而死亡率仍然位居全球第一。非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌的80%～85%，大部分患者在診斷時已經(jīng)是局部晚期或者轉(zhuǎn)移性疾病，沒有機(jī)會接受根治性手術(shù)，嚴(yán)重威脅我國人民的健康[3，4]。近年來，隨著致癌驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)和針對這種驅(qū)動基因的靶向藥物的發(fā)展，晚期非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)的治療得到了極大的推動。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)體細(xì)胞突變是NSCLC最常見的類型。這組突變的人群更可能接受表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKIs)治療，因?yàn)槠涓咝?、低毒，客觀緩解率高和延長PFS[5，6]。這些患者預(yù)期壽命比過去單純化療的患者明顯延長[7]。為了提高不可切除的EGFR突變型NSCLC的治療效果，可以采取放療聯(lián)合EGFR-TKI治療的策略。理論上二者聯(lián)合可以克服EGFR-TKI獲得性耐藥以及腫瘤后期的放射抵抗，還可以增加對腫瘤的殺傷作用。本文將探討EGFR-TKI聯(lián)合放療的時機(jī)、順序及對NSCLC預(yù)后的影響。

1 EGFR-TKI在EGFR突變的NSCLC治療中的作用

近年來，越來越多的肺癌相關(guān)驅(qū)動基因被發(fā)現(xiàn)，包括EGFR突變、ALK重排和ROS1融合等，為靶向藥物治療及個體化治療奠定了基礎(chǔ)[8]。其中最常見的是EGFR體細(xì)胞突變。EGFR總突變率約為30%左右，從中國的38.4%到歐洲的14.1%，肺腺癌突變率更高[9]。因此，小分子表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑成為研究熱點(diǎn)，包括第一代(吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、第二代(阿法替尼、達(dá)克替尼)，第三代(奧希替尼)等。這些靶向藥物通過阻斷EGFR-TKI細(xì)胞內(nèi)連接三磷酸腺苷的區(qū)域，阻止EGFR效應(yīng)器的自體磷酸化，抑制其激活，從而阻斷腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、分化等多條信號傳導(dǎo)通路，產(chǎn)生抗腫瘤的作用。

有研究顯示，對于EGFR突變的肺癌，與接受化療相比，TKI治療客觀緩解率高、延長PFS并且毒性可耐受[10～12]。目前EGFR-TKI已經(jīng)成為IV期伴EGFR突變的NSCLC的一線治療方案。然而大部分患者接受TKI治療后會產(chǎn)生獲得性耐藥。對疾病進(jìn)展的患者再次進(jìn)行腫瘤活檢，其中T790 M突變是最常見的耐藥機(jī)制[13]。目前針對EGFR T790 M突變出現(xiàn)了第三代靶向藥物奧希替尼，療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療。在AURA3III期臨床研究中，針對EGFRT790 M突變的NSCLC患者，與化療相比，單獨(dú)采用奧希替尼治療中位無進(jìn)展生存期(mPFS)延長(4.4 vs 10.1個月，P<0.001)和客觀緩解率(ORR)高(31% vs 71%，P<0.001)[14]。該研究奧希替尼組的PFS遙遙領(lǐng)先于化療組，并且降低患者70%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，安全性可耐受。雖然該研究有PFS改善，但未獲得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的OS改善，可能由于化療組患者在進(jìn)展后價差使用奧希替尼的比例高所致。AURA3研究改變了臨床實(shí)踐，奧希替尼成為EGFR-TKI治療進(jìn)展后T790 M突變的晚期NSCLC患者的最佳標(biāo)準(zhǔn)治療。那么針對第三代TKI發(fā)生耐藥后，除了開發(fā)新一代的分子靶向藥物，TKI聯(lián)合放療扮演著重要的角色，并且確定放療與TKI治療的時間順序和劑量，使聯(lián)合治療效果最優(yōu)化也是很重要的。

2 EGFR-TKI聯(lián)合放療的時機(jī)及臨床意義

2.1 EGFR-TKI治療進(jìn)展后加入放療在接受一線TKI治療的NSCLC患者中，盡管最初有顯著的反應(yīng)，但獲得性耐藥和治療后進(jìn)展均不可避免的發(fā)生。大多數(shù)進(jìn)展發(fā)生在原發(fā)部位(原發(fā)或轉(zhuǎn)移)，而不是發(fā)生在新發(fā)部位。有研究揭示了這一觀點(diǎn)[15，16]，使用TKI治療進(jìn)展的患者，大部分為原發(fā)部位進(jìn)展，可能從局部治療中獲益。此外，Wang等的研究也顯示，在一線TKI治療后出現(xiàn)局部進(jìn)展的伴EGFR突變的NSCLC，繼續(xù)使用TKI同時加入放射治療可以延長中位疾病進(jìn)展時間(TTP)和PFS[17]。研究結(jié)果令人鼓舞，使用TKI一線治療局部失敗后，加入放射治療對于EGFR突變的NSCLC是有效的。

2.2 EGFR-TKI治療進(jìn)展前加入放療越來越多的研究揭示EGFR-TKI治療產(chǎn)生耐藥的機(jī)制。最常見的獲得性耐藥是20號外顯子T790 M錯義突變，該突變可能限制治療反應(yīng)。此外，有研究顯示在疾病進(jìn)展(PD)前2.2個月就能夠檢測到血漿T790 M突變[18]，這揭示了T790 M突變陽性的腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處播散可能是疾病進(jìn)展過程中的早期事件。因此，腫瘤進(jìn)展前采用放療可能是一種有潛力的緩解T790 M介導(dǎo)的EGFR-TKI耐藥的策略。同時，放療可以減少在原發(fā)灶的T790 M耐藥克隆生長的系統(tǒng)性播散。因此，早期干預(yù)以消除TKI治療后的殘留病灶，可能包含了低豐度獲得性T790 M突變，為降低后續(xù)廣泛播散提高機(jī)會。有進(jìn)一步的證據(jù)顯示[19]，EGFR-TKI增加T790 M突變的NSCLC的輻射敏感性，這表明放療在TKI治療耐藥中扮演的角色。此外，Tang等研究發(fā)現(xiàn)在TKI治療后2個月出現(xiàn)腫瘤的最大縮減，達(dá)到最低腫瘤負(fù)荷的平臺期，該時間點(diǎn)可作為結(jié)合局部治療的參考時間[16]。早期在TKI治療反應(yīng)好時就鞏固性加入局部治療殘留病灶，可能會延遲遠(yuǎn)處播散時間，從而更早的控制微轉(zhuǎn)移病灶，減少后續(xù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。這就意味著在疾病進(jìn)展前而不是進(jìn)展后加入放療，可以改善伴EGFR突變的NSCLC的生存結(jié)局。有研究支持這種推斷，在同步EGFR-TKI聯(lián)合胸部放療一線治療EGFR突變的IV期NSCLC，可以長期控制原發(fā)肺部病灶[20]。聯(lián)合治療1年P(guān)FS和中位PFS高于單藥TKI治療，并且不良反應(yīng)可耐受。該研究中患者使用了不同的第一代TKI，臨床分析存在一定局限性。雖然該研究是單臂II期臨床研究，但為進(jìn)一步探索EGFR-TKI同步放療奠定基礎(chǔ)。未來還需要開展大型III期前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)EGFR-TKI同步放療的益處。

3 胸部放療聯(lián)合EGFR-TKI治療對EGFR突變的NSCLC預(yù)后的影響

在EGFR-TKI治療期間，局部放射治療與提高客觀緩解率及改善生存相關(guān)。以下研究可以證實(shí)這一觀點(diǎn)，一項(xiàng)II期臨床研究顯示[21]，胸部放療聯(lián)合吉非替尼治療不可手術(shù)或同步放化療的局部晚期NSCLC，結(jié)果顯示胸部IMRT聯(lián)合吉非替尼可以提高客觀緩解率并且與治療相關(guān)不良反應(yīng)可耐受。該研究結(jié)果進(jìn)一步分析還表明EGFR突變的肺腺癌中位OS優(yōu)于野生型和非腺癌的患者，放療聯(lián)合吉非替尼能改善局部晚期EGFR突變型肺腺癌的生存。對于不適合手術(shù)或同步放化療的患者，放療聯(lián)合EGFR-TKI治療是一種可選擇的治療模式。另一項(xiàng)II期研究中，結(jié)果顯示厄洛替尼聯(lián)合胸部放療，1年P(guān)FS率和中位PFS均高于單藥厄洛替尼，并且治療相關(guān)的毒副作用可耐受[20]。對于接受TKI治療并對其有反應(yīng)者，鞏固性加入胸部放療可能與改善生存相關(guān)。進(jìn)一步分析可以發(fā)現(xiàn)以上兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的不足之處，納入病例數(shù)較少，且病例納入時可能存在偏倚。Yen等[22]的回顧性研究證實(shí)這一觀點(diǎn)，對于EGFR突變型肺腺癌，在臨床上對TKI治療部分或完全有反應(yīng)者，胸部放療對于范圍較局限的肺癌，疾病控制更有價值，并且可能比單純TKI治療產(chǎn)生更好的OS。目前，大型前瞻性研究關(guān)于EGFR-TKI聯(lián)合早期立體定向放射治療(NCT03727867)和調(diào)強(qiáng)適形放療聯(lián)合EGFR-TKI治療(NCT03258671)正在進(jìn)行。

4 顱腦放療聯(lián)合EGFR-TKI治療對EGFR突變伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC預(yù)后的影響

隨著NSCLC治療模式的變化，患者生存期的延長使更多患者具備腦轉(zhuǎn)移的可能。大約有30%～50%患者在確診NSCLC時就已經(jīng)發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移，EGFR突變的患者發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高[23]。EGFR突變伴腦轉(zhuǎn)移的NSCLC是目前靶向時代治療的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。由于NSCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高及其對預(yù)后的影響，對于EGFR突變的腦轉(zhuǎn)移患者如何優(yōu)化治療模式成為一個挑戰(zhàn)。

對于腦轉(zhuǎn)移的患者，根據(jù)其體能狀況和腦轉(zhuǎn)移的數(shù)量及體積，可以考慮選擇全腦放療或立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery，SRS)。通常，全腦放療推薦用于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移和SRS更適合有限腦轉(zhuǎn)移。對于伴腦轉(zhuǎn)移的EGFR突變的晚期NSCLC，TKI聯(lián)合顱腦放療可以改善生存，并且耐受性好。有研究支持這一結(jié)論[24]，?？颂婺?25 mg/tid聯(lián)合全腦放療(30 gy/10f)應(yīng)用于NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移的患者，入組20例患者，沒有大于4級的毒性反應(yīng)發(fā)生，僅僅只有1例患者發(fā)生3級毒性反應(yīng)(轉(zhuǎn)氨酶升高)。總反應(yīng)率、中位PFS及中位生存期分別為80%、7個月和14.6個月。該研究還發(fā)現(xiàn)，EGFR突變型亞組比野生型亞組有更高的反應(yīng)率和更長的生存期。以上研究結(jié)果顯示，TKI聯(lián)合全腦放療應(yīng)用于NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移的患者有效并且耐受性好，EGFR突變患者獲益更明顯。但是因全腦放療導(dǎo)致潛在的神經(jīng)認(rèn)知后遺癥值得重視。此外，EGFR-TKI聯(lián)合顱腦放療治療伴腦轉(zhuǎn)移的NSCLC，其療效可能與年齡、腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀和突變類型有關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析[25]，探討伴腦轉(zhuǎn)移的EGFR突變的NSCLC，使用EGFR-TKI聯(lián)合腦部放療與EGFR-TKI單獨(dú)治療的療效對比。結(jié)果顯示聯(lián)合治療能改善OS和iPFS，并且有腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀、年齡大(年齡>65歲)和19號外顯子缺失更能從聯(lián)合治療中獲益。但該研究分析中大部分為回顧性研究，并且在治療的毒副作用方面也沒有進(jìn)行闡述。因此，需要進(jìn)一步研究來證實(shí)其價值。

然而，怎樣將EGFR-TKI與顱腦放療結(jié)合起來，使患者最大獲益，值得進(jìn)一步探討。Magnuson等[26]研究發(fā)現(xiàn)，先使用SRS后EGFR-TKI、先全腦放療后EGFR-TKI和先EGFR-TKI后SRS或全腦放療，中位OS分別為46、30、25個月。研究結(jié)果揭示了在TKI之前使用放療，與更好的預(yù)后相關(guān)。并且在先SRS后EGFR-TKI組，不僅中位OS最長，而且使用SRS避免了潛在的神經(jīng)認(rèn)知后遺癥的發(fā)生。但該研究是一項(xiàng)回顧性研究，存在一定局限性，在納入病例方面也可能存在偏倚。因此，迫切需要更多隨機(jī)對照試驗(yàn)來驗(yàn)證聯(lián)合治療的療效及安全性，以更好的指導(dǎo)臨床治療。

5 結(jié)論

在NSCLC中，對于EGFR突變的患者，使用EGFR-TKI治療即時應(yīng)答效果好，并且新一代的靶向藥物不斷開發(fā)，但由于腫瘤的異質(zhì)性和進(jìn)化特性，這些藥物均不可避免的面臨耐藥性問題。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，極大地?cái)U(kuò)展了NSCLC放療的應(yīng)用領(lǐng)域。目前越來越多的研究結(jié)果顯示EGFR-TKI聯(lián)合放療能改善患者的生存結(jié)局并且耐受性好。關(guān)于放療早期干預(yù)，優(yōu)化TKI聯(lián)合顱腦放療的順序及方法，和胸部放療結(jié)合TKI治療局限晚期EGFR突變的NSCLC，需要在未來大型的前瞻性研究中進(jìn)一步探索。