劉輝梅

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，廣西 桂林）

0 引言

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction, POCD)指的就是在進(jìn)行手術(shù)麻醉處理后部分患者在認(rèn)知功能上出現(xiàn)改變，主要的表現(xiàn)為患者的認(rèn)知能力有所降低、記憶功能受損、語言理解能力有所降低等,是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙。一旦出現(xiàn)POCD患者的術(shù)后康復(fù)將會(huì)受到影響，生活質(zhì)量嚴(yán)重降低,增加了社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)。七氟烷作為一種新型的麻醉藥物在臨床中得到了廣泛的應(yīng)用，該藥物具有氣味芬芳、組織攝取量小、發(fā)生誘導(dǎo)的速度較快、患者蘇醒等待時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，其被廣泛應(yīng)用于吸入麻醉或是靜吸復(fù)合麻醉[1]。在有關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中得出，應(yīng)用七氟烷可引發(fā)POCD[2,3]，其具體的引發(fā)機(jī)制并不明確。因此深入了解七氟烷誘發(fā)術(shù)后認(rèn)知功能障礙的機(jī)理以減少甚至消除認(rèn)知功能障礙的發(fā)生一直是麻醉學(xué)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。下面就近年來國(guó)內(nèi)外對(duì)七氟烷麻醉對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響作一綜述。

1 七氟烷導(dǎo)致POCD影響的臨床研究

POCD早期主要針對(duì)老年人進(jìn)行相關(guān)研究，Koster等[4]對(duì)112例應(yīng)用七氟烷麻醉施行心臟手術(shù)患者的研究表明,有24例發(fā)生了POCD,隨后1-1.5年的觀察期中,POCD組的死亡率是非POCD患者的近3倍,且POCD患者注意力障礙等問題的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。Steinmetz等[5]對(duì)一項(xiàng)平均年齡67歲的683例應(yīng)用七氟烷麻醉行非心臟手術(shù)患者的研究隨訪發(fā)現(xiàn)，該人群發(fā)生POCD的比例1周為19.5%、3個(gè)月為9.6%。術(shù)后1周仍表現(xiàn)POCD癥狀者，其提早退休比例是無POCD者的2.26倍,家庭或政府為其支付的公共交通費(fèi)增加1.45倍；而3個(gè)月時(shí)仍診斷為POCD者，其8.5年內(nèi)的死亡率是對(duì)照組的1.63倍?？赡芤?yàn)槔夏昊颊咧袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的退化，易導(dǎo)致POCD發(fā)生,其他系統(tǒng)諸如內(nèi)分泌、免疫等的紊亂也可能參與其中。另外，在影響POCD的發(fā)生因素中麻醉的持續(xù)時(shí)間、患者受教育程度、術(shù)后發(fā)生感染的情況及呼吸并發(fā)癥的發(fā)生情況。而其危險(xiǎn)因素則是高齡，患者的年齡越大，則發(fā)生認(rèn)知功能的概率就越高，出現(xiàn)的損傷程度也就越嚴(yán)重，影響的時(shí)間也會(huì)越長(zhǎng)。由此可以看出，七氟烷麻醉不但術(shù)后短期致老年患者POCD，在術(shù)后還長(zhǎng)期存在甚至影響遠(yuǎn)期預(yù)后。

相比老年人，嬰幼兒大腦神經(jīng)系統(tǒng)尚處于發(fā)育中，神經(jīng)元的增殖、分化、生長(zhǎng)及突觸、軸突的形成都處于快速變化階段，主要在出生后的2-3歲，七氟烷麻醉是否會(huì)影響其大腦結(jié)構(gòu)和功能的發(fā)育,以及對(duì)學(xué)習(xí)功能的影響一直受到社會(huì)的密切關(guān)注。有相關(guān)的研究結(jié)果提示，將七氟烷應(yīng)用在患兒中會(huì)在短時(shí)間內(nèi)引發(fā)行為學(xué)的改變，患兒會(huì)表現(xiàn)出恐懼，容易發(fā)怒，有失眠的現(xiàn)象，有的患兒會(huì)伴發(fā)遺尿。大部分的患兒在出現(xiàn)以上情況后會(huì)在麻醉結(jié)束后的1個(gè)月后自行消失[6]。Keaney 等[7]的研究認(rèn)為，七氟烷對(duì)于幼年的大腦會(huì)造成一定的損害，在應(yīng)用藥物20min后有少部分的兒童會(huì)表現(xiàn)出一定的神經(jīng)行為學(xué)改變，表現(xiàn)為易怒、厭食及失眠等，癥狀會(huì)在術(shù)后的1個(gè)月后消失；但Constant等[8]對(duì)2-12歲的45名兒童均給予7%的七氟烷誘導(dǎo)行2%的七氟烷麻醉維持的研究發(fā)現(xiàn),麻醉后神經(jīng)功能評(píng)價(jià)并無異常。

七氟烷對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響還與手術(shù)本身有關(guān)，如心臟手術(shù)，長(zhǎng)時(shí)間的體外循環(huán)對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能也有一定的影響，魏海婷等[9]的研究認(rèn)為，引發(fā)認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素除了年齡、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間，七氟烷的應(yīng)用也是一個(gè)主要的因素。還有研究指出，七氟烷麻醉具有腦保護(hù)作用[10]，七氟烷能降低腦損傷標(biāo)志物神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specifific enolase，NSE）的水平，同時(shí)對(duì)于腦組織中的炎癥反應(yīng)能夠進(jìn)行有效的緩解，對(duì)腦神經(jīng)進(jìn)行有效的保護(hù)，達(dá)到更好的認(rèn)知結(jié)局。張?zhí)烀鞯萚11]研究認(rèn)為七氟烷可改善老年人術(shù)后認(rèn)知功能障礙，但均存在爭(zhēng)議。

對(duì)于七氟烷影響認(rèn)知功能的研究大部分就是停留在神經(jīng)功能的測(cè)試階段，尤其是在兒童的研究中，對(duì)于神經(jīng)行為學(xué)的評(píng)價(jià)僅僅是建立在家長(zhǎng)對(duì)于兒童的觀察層面,沒有從POCD的發(fā)生機(jī)制及大腦形態(tài)學(xué)改變方面做出研究結(jié)論，因此需要?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)的研究來做支撐。

2 七氟烷致POCD影響的基礎(chǔ)研究

目前科研工作者對(duì)七氟烷致POCD的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)主要選用大鼠、小鼠，且以幼年大鼠和老年大鼠居多，相對(duì)應(yīng)于臨床研究選擇的嬰幼兒及老年人。Satomoto等[12]將6日齡的C57BL/6小鼠暴露在3%七氟烷中6h,大量的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生凋亡，同時(shí)成年期的大鼠在學(xué)習(xí)及社會(huì)交流方面也會(huì)出現(xiàn)障礙。但Bercker等[13]發(fā)現(xiàn)，3%-5%七氟烷6h對(duì)于6日齡wistar大鼠在大腦組織及遠(yuǎn)期的學(xué)習(xí)能力下降上不會(huì)造成影響。這就足以見得七氟烷對(duì)于幼齡在大腦方面的影響仍存在不一致的結(jié)果，需要對(duì)于具體的影響機(jī)制進(jìn)行深入的探究。有研究[14]表明大鼠最小肺泡濃度值約為2.4%,對(duì)大鼠給予低濃度七氟烷并不會(huì)在學(xué)習(xí)能力上產(chǎn)生明顯的影響。而有的研究[15]提出，對(duì)大鼠使用3%七氟烷，導(dǎo)致其術(shù)后1d出現(xiàn)認(rèn)知功能下降。Wiklund等[16]發(fā)現(xiàn),對(duì)于老年小鼠使用2.6%的七氟烷后其在識(shí)別物體上出現(xiàn)功能障礙，同時(shí)記憶能力也受到影響。有研究顯示，在老年哺乳動(dòng)物中使用吸入麻醉藥可發(fā)生POCD，其原因就是年齡越大，大腦的儲(chǔ)備能力明顯下降，容易遭受神經(jīng)毒性的影響。楊美華等[17]研究認(rèn)為不同濃度七氟烷對(duì)大鼠術(shù)后認(rèn)知功能的影響不同，低濃度七氟烷不影響老年大鼠術(shù)后認(rèn)知功能，且大鼠術(shù)后認(rèn)知功能還與手術(shù)創(chuàng)傷等有關(guān)。

3 七氟烷致POCD的相關(guān)機(jī)制

3.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)與POCD

有大量的研究結(jié)果顯示，POCD的發(fā)生受到血漿炎性因子水平的影響，一旦發(fā)生后患者腦脊液中IL-1β和IL-6水平有明顯的上升[18]。在有關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表明，麻醉后實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在學(xué)習(xí)及記憶方面功能均會(huì)受到損害，同時(shí)動(dòng)物的血液及腦促炎因子水平均升高，在這過程中小膠質(zhì)細(xì)胞及血源性免疫細(xì)胞會(huì)被激活，這就增加了神經(jīng)炎癥及神經(jīng)損傷的發(fā)生[19]。在近期的研究中顯示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的炎癥反應(yīng)會(huì)受到麻醉和手術(shù)的影響，且這種影響可以是直接的，也可以是間接的[20,21]。有許多研究發(fā)現(xiàn)七氟烷能夠引起小鼠海馬區(qū)神經(jīng)炎性因子化IL-6和TNF-α表達(dá)水平增高,認(rèn)知功能降低[22],Tian等[23]發(fā)現(xiàn)采用米諾環(huán)素可通過抑制七氟烷引起的老年大鼠海馬區(qū)炎性因子表達(dá)而改善其認(rèn)知功能,提示神經(jīng)炎性反應(yīng)可能是七氟烷引起老齡大鼠認(rèn)知功能障礙的重要原因之一。有學(xué)者[24]認(rèn)為C反應(yīng)蛋白與心血管疾病的老年患者認(rèn)知功能相關(guān)；對(duì)老年鼠進(jìn)行外周注射多糖會(huì)出現(xiàn)廣泛的炎癥反應(yīng),腦內(nèi)促炎因子(IL-6、IL-lβ、TNF-α）增加,同時(shí)在行為及認(rèn)知上出現(xiàn)異常和障礙。有研究表明[25,26],無論是動(dòng)物還是人類出現(xiàn)認(rèn)知功能損傷均與神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)有關(guān)系,主要就是促炎因子出現(xiàn)累積，同時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞被活化，且在活化的過程中釋放出促炎因子，主要的形式為TNF-α、IL-1β、IL-6，加劇了對(duì)腦神經(jīng)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷的發(fā)生。在不同腦區(qū),促炎因子可通過誘發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞活化引起相同促炎因子的累積[27],并且這些促炎因子可以抑制長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long term enhancement，LTP）[28],誘發(fā)神經(jīng)行為學(xué)損傷，提示七氟烷誘發(fā)老年大鼠術(shù)后認(rèn)知功能障礙這一過程可能與可增強(qiáng)術(shù)后海馬膠質(zhì)細(xì)胞的活化有關(guān)。

3.2 神經(jīng)元凋亡與POCD

七氟烷引起的認(rèn)知功能降低可能與海馬神經(jīng)元的調(diào)亡有關(guān)，Chen等[29]發(fā)現(xiàn)七氟烷能夠通過提高淀粉樣前體蛋白剪切酶的水平而導(dǎo)致海馬神經(jīng)元內(nèi)淀粉樣蛋白聚集并進(jìn)一步導(dǎo)致caspase系統(tǒng)被激活而誘發(fā)調(diào)亡。也有研究表明,七氟烷具有激活caspase-3引起神經(jīng)元凋亡的作用[30]及激活caspase-3從而調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞的活化，最終對(duì)大鼠的認(rèn)知功能造成不良影響。認(rèn)知功能受到突觸可塑性、長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)及長(zhǎng)時(shí)程抑制的影響。小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于樹突棘的重構(gòu)及消除有很好的調(diào)節(jié)作用[31]，影響突觸可塑性,TNF-α表達(dá)增加損傷突觸可塑性顯著影響LTP[32]。TNF-α與髓樣細(xì)胞分化因子共同造成了認(rèn)知功能損害[33],IL-6是小膠質(zhì)細(xì)胞抑制神經(jīng)再生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[34]。

3.3 其他可能機(jī)制與POCD

有臨床研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生可能與Klotho(Kl)基因蛋白降低有著一些相關(guān)性[35]，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，去除Kl基因的小鼠和人老時(shí)的一些表現(xiàn)非常相近[36]。褪黑素（melatonin, MT）是一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，主要在哺乳動(dòng)物的松果體產(chǎn)生，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)MT具有調(diào)節(jié)生物節(jié)律、中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)、免疫的調(diào)節(jié)等作用[37]，近年來有MT和POCD存在著一定的聯(lián)系的報(bào)道。有希望成為POCD的治療和預(yù)防的一個(gè)新的路徑。早期有研究認(rèn)為中樞膽堿能系統(tǒng)退行性改變、煙堿受體的拮抗、NMDA受體的抑制、抑制谷氨酸的釋放、糖皮質(zhì)激素水平的改變、Tau蛋白的憐酸化、ApoE基因、NSE和S-lOOp均與術(shù)后認(rèn)知功能的損傷有關(guān)[38,39]。熊俊成等[40]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后出現(xiàn)POCD患者中，Tau蛋白磷酸化水平較非POCD患者顯著升高。

綜上所述，七氟烷對(duì)手術(shù)麻醉后認(rèn)知功能的影響不管是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究還是臨床研究均無確切定論，但該藥物對(duì)于患者圍術(shù)期的認(rèn)知功能確實(shí)會(huì)造成影響[41]，但影響的具體情況需要進(jìn)行深入的探究。