楊燁坤, 錢 捷

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科, 江蘇 南通, 226001)

2020年2月11日，世界衛(wèi)生組織公布了由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)引起的疾病的官方名稱，即新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)。SARS-CoV-2具有極強(qiáng)的傳染性，感染后常以發(fā)熱、咳嗽等為首發(fā)癥狀，嚴(yán)重時(shí)可引起多臟器損傷，病死率高。分析近期相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)方面，還是藥物治療等方面, COVID-19均與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)有一定相似之處，現(xiàn)將COVID-19與RA的關(guān)系綜述如下。

1 COVID-19與RA

1.1 RA與病毒感染

RA是一種由遺傳和環(huán)境因素引起的自身免疫性疾病。病毒被認(rèn)為是引發(fā)遺傳易感個(gè)體自身免疫的重要環(huán)境因素，細(xì)小病毒B19、丙型肝炎病毒和EB病毒與RA發(fā)病密切相關(guān)[1]。呼吸道病毒感染可增高RA發(fā)病率，特別是在女性和老年人中，呼吸道病毒感染可能是RA發(fā)生的危險(xiǎn)因素[2]。COVID-19是由SARS-CoV-2引起的主要通過(guò)呼吸道飛沫和密切接觸傳播的具有強(qiáng)烈傳染性和致病性的肺炎。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)2在肺泡上皮細(xì)胞等處表達(dá)，是SARS-CoV-2刺突糖蛋白的表面受體，可促進(jìn)其進(jìn)入并感染宿主細(xì)胞[3]。ACE2與SARS-CoV-2刺突糖蛋白的相互作用導(dǎo)致ACE2下調(diào)，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)升高，隨后AngⅡ受體激活，肺血管通透性增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致肺損傷[4]。AngⅡ是一種強(qiáng)大的促炎介質(zhì)，在RA患者滑膜成纖維細(xì)胞中，白細(xì)胞介素(IL)-1β、腫瘤壞死因子(TNF)-α可誘導(dǎo)AngⅡ 2型受體的表達(dá)[5]。RA患者滑膜組織中血管內(nèi)皮因子的表達(dá)增加與ACE、AngⅡ受體相關(guān)，可促進(jìn)血管生成[6]。因此，感染SARS-CoV-2可能會(huì)使在遺傳上具有RA傾向的個(gè)體發(fā)病，而RA患者的疾病活動(dòng)度可能會(huì)增加。此外，機(jī)體感染SARS-CoV-2后, AngⅡ的過(guò)量存在可能會(huì)加重RA癥狀。

1.2 細(xì)胞因子風(fēng)暴

嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)屬于COVID-19的主要臨床表現(xiàn)之一，是一種與細(xì)胞因子風(fēng)暴緊密相關(guān)的臨床綜合征, SARS-CoV-2感染誘導(dǎo)的極其強(qiáng)大的慢性炎癥是ARDS致死的主要原因[7]。細(xì)胞因子是由多種細(xì)胞合成或分泌的具有廣泛生物活性的小分子蛋白質(zhì)，病毒入侵人體后可誘導(dǎo)產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，如SARS-CoV-2感染后細(xì)胞因子中IL-6變化最明顯[8]。ARDS的進(jìn)展與細(xì)胞因子的上調(diào)有關(guān), SARS-CoV-2感染后，在肺中誘導(dǎo)大量信號(hào)應(yīng)答，釋放促炎細(xì)胞因子，包括IL-6、TNF-α、IL-1β、CXC趨化因子配體(CXCL)2等，這些細(xì)胞因子將炎癥細(xì)胞聚集至感染部位，進(jìn)而破壞組織器官[9]。多種細(xì)胞因子和趨化因子通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥、自身免疫和關(guān)節(jié)破壞在RA發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，包括IL-1、IL-6、IL-12、IL-17、IL-18、IL-23、TNF-α和CC趨化因子配體(CCL)2、CCL3、CCL4、CXCL8、CXCL10[10]。細(xì)胞因子風(fēng)暴的標(biāo)志是持續(xù)發(fā)熱和非特異性全身癥狀(體質(zhì)量減輕、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛、疲勞、頭痛等)，進(jìn)行性廣泛的全身性炎癥可導(dǎo)致血管張力下降，表現(xiàn)為血壓下降、進(jìn)行性器官衰竭等，其中呼吸衰竭最為突出[11]。COVID-19與RA的發(fā)病機(jī)制有相似的細(xì)胞因子參與，提示二者之間存在復(fù)雜的關(guān)系。

1.3 COVID-19與肌肉骨骼表現(xiàn)

病毒感染可導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎，其中細(xì)小病毒B19、乙型肝炎病毒可引起自限性關(guān)節(jié)炎，丙型肝炎病毒和幾種地方性α病毒可引起慢性關(guān)節(jié)炎[12]。RA以關(guān)節(jié)痛為主要癥狀，而冠狀病毒感染也可能引起肌肉骨骼癥狀(關(guān)節(jié)痛和肌肉疼痛)，但并不常見(jiàn)[13]。19%的COVID-19患者可能以肌肉疼痛為初始癥狀，關(guān)節(jié)痛則相對(duì)更少見(jiàn)[14]?？傊? COVID-19可表現(xiàn)為輕至中度的肌肉骨骼癥狀，但這些癥狀難以與其他呼吸道病毒(如流感病毒)引起的相關(guān)癥狀區(qū)分。

1.4 COVID-19與肺

多種病因可導(dǎo)致RA患者肺部受累，如感染、藥物毒性或疾病本身。間質(zhì)性肺病(ILD)是RA常見(jiàn)的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，大部分RA-ILD患者出現(xiàn)進(jìn)行性纖維化，相關(guān)病死率高[15]。RA-ILD患者的主要臨床癥狀包括慢性干咳和勞累性呼吸困難，不同于關(guān)節(jié)功能障礙或全身炎癥所致疲勞，這些癥狀容易被忽視，故RA-ILD 的早期診斷具有挑戰(zhàn)性[16]。病毒感染可能是ILD加重的原因[17]。RA-ILD患者感染SARS-CoV-2可能是ILD惡化的主要原因[18]。COVID-19住院患者中有0.88%合并ILD, COVID-19合并ILD患者更易出現(xiàn)咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀，ILD患者對(duì)SARS-CoV-2的易感性較低，但I(xiàn)LD患者感染SARS-CoV-2后會(huì)病情加重[19]。SARS-CoV-2通過(guò)ACE2進(jìn)入宿主細(xì)胞，廣泛表達(dá)于Ⅱ型肺泡細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等，可導(dǎo)致微血栓形成、肺小血管閉塞、肺泡毛細(xì)血管屏障破壞和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[20]。研究[21]發(fā)現(xiàn), COVID-19患者肺組織中含有大量ACE2陽(yáng)性的內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮損傷可能與內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)存在SARS-CoV-2相關(guān)。

1.5 RA患者并發(fā)COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)

COVID-19在風(fēng)濕性肌肉骨骼疾病患者中的發(fā)病率與感染風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)，而感染風(fēng)險(xiǎn)受個(gè)體本身和潛在感染者的影響，此外采取預(yù)防措施也可降低感染風(fēng)險(xiǎn)。RA患者由于疾病的特殊性，需使用免疫抑制劑等治療，相較于非RA的同齡人，其感染率和病死率均增高[22]。一項(xiàng)薈萃分析[23]顯示, COVID-19在自身免疫性疾病患者中的發(fā)病率顯著高于非自身免疫性疾病患者或普通人群。一項(xiàng)韓國(guó)研究[2]報(bào)道，冠狀病毒和副流感病毒感染與RA發(fā)展速度加快相關(guān)。然而JUNG Y等[24]研究發(fā)現(xiàn), COVID-19患者和對(duì)照組的RA患病率并無(wú)差異，且RA也與COVID-19嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。另外，使用生物制劑的慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)并未增加[25]。由于納入研究的樣本量以及種族人群等的差異，上述研究的結(jié)果并不完全相同，未來(lái)仍需收集大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)驗(yàn)證合并COVID-19的RA患者與未合并COVID-19的RA患者是否存在人群特征(如年齡、性別、種族等)差異。

2 治 療

2.1 非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥已被廣泛應(yīng)用于RA的治療中，是有效的RA對(duì)癥治療藥物。非甾體抗炎藥可退熱、止痛，可能會(huì)掩蓋COVID-19的發(fā)熱、肌痛等相關(guān)癥狀。但目前并無(wú)證據(jù)表明非甾體抗炎藥會(huì)導(dǎo)致輕型或無(wú)癥狀COVID-19患者發(fā)生其他更嚴(yán)重的疾病，故慢性疼痛患者可繼續(xù)服用非甾體抗炎藥[26]。研究[27]表明，風(fēng)濕病患者使用非甾體抗炎藥治療不會(huì)增高因COVID-19感染住院的概率。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)認(rèn)為活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎患者可使用非甾體抗炎藥，但合并重癥COVID-19的患者則不應(yīng)再用[28]。也有學(xué)者[29]提出，布洛芬會(huì)增加ACE2的表達(dá)，可能導(dǎo)致COVID-19感染加重。目前，臨床并不推薦將非甾體抗炎藥作為控制COVID-19癥狀的首選藥物[30]。

2.2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素可減輕RA患者疼痛、腫脹，但考慮到其累積副作用，應(yīng)選擇最低劑量臨時(shí)輔助治療。糖皮質(zhì)激素可調(diào)節(jié)炎癥介導(dǎo)的肺損傷，口服或靜脈注射地塞米松(6 mg/次, 1次/d, 共10 d)可降低接受有創(chuàng)輔助通氣或單純吸氧的COVID-19患者的病死率[31]。世界衛(wèi)生組織建議，嚴(yán)重或危重COVID-19患者最好使用糖皮質(zhì)激素，而癥狀相對(duì)較輕者則不建議使用[32]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[33]提示，慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎患者使用低劑量糖皮質(zhì)激素，有可能增高COVID-19的發(fā)生率。全球風(fēng)濕病聯(lián)盟相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，風(fēng)濕病患者長(zhǎng)期中、高劑量使用糖皮質(zhì)激素(每日≥10 mg潑尼松)，會(huì)升高因重癥COVID-19住院的概率[27]。與系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他風(fēng)濕病患者相比，慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎患者通常接受小劑量糖皮質(zhì)激素治療，且長(zhǎng)期使用者較少。目前，糖皮質(zhì)激素對(duì)COVID-19患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響尚無(wú)充足證據(jù)，仍需進(jìn)一步研究。

2.3 傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥物(csDMARDs)

羥氯喹在臨床中多被用于治療RA, 在COVID-19流行最初，羥氯喹被推薦為治療藥物，但后續(xù)研究[34]顯示，羥氯喹并不能降低患者的機(jī)械通氣風(fēng)險(xiǎn)或死亡風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)COVID-19效果甚微或無(wú)效。相關(guān)研究[27]顯示，羥氯喹的使用不會(huì)增加風(fēng)濕病患者因COVID-19住院的風(fēng)險(xiǎn)。甲氨蝶呤是治療RA的錨定藥物，能有效抵抗COVID-19的細(xì)胞因子風(fēng)暴[35]。來(lái)氟米特具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用，一項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[36]結(jié)果顯示，5例COVID-19患者接受來(lái)氟米特治療后，C反應(yīng)蛋白水平明顯降低，炎癥得到控制，初步證實(shí)了來(lái)氟米特治療COVID-19的療效和安全性。柳氮磺吡啶和他克莫司是控制RA疾病活動(dòng)度的藥物，均不會(huì)增加RA患者并發(fā)COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)[37]。現(xiàn)有研究[33]表明，風(fēng)濕病患者常規(guī)使用羥氯喹、來(lái)氟米特、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等csDMARDs治療，不會(huì)增加COVID-19發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 生物DMARDs(bDMARDs)

用于RA的bDMARDs有托珠單抗、阿達(dá)木單抗、利妥昔單抗、阿巴西普等，其在COVID-19治療方面的應(yīng)用也受到了廣泛關(guān)注。研究[38]顯示，托珠單抗在COVID-19患者的治療中取得了較好的療效。但也有研究[39]表明，托珠單抗并不能控制疾病進(jìn)展，甚至?xí)龈逤OVID-19危重癥患者15 d內(nèi)病死率?？筎NF治療可減少IL-6和IL-1的產(chǎn)生，并阻止白細(xì)胞向炎癥組織遷移，有研究[40]認(rèn)為COVID-19患者住院后應(yīng)盡早接受抗TNF治療, TNF抑制劑能降低RA患者并發(fā)COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)[27]。相關(guān)研究[41]發(fā)現(xiàn)，RA患者接受利妥昔單抗治療，可升高因COVID-19住院率。阿巴西普是一種選擇性T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑，可阻止RA患者T細(xì)胞的活化與增殖[42]。研究[37]表明，有6.1%既往使用阿巴西普的RA患者并發(fā)COVID-19，提示阿巴西普可能會(huì)增加RA患者感染COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)。總之, bDMARDs治療COVID-19的療效及安全性仍需進(jìn)一步研究。

2.5 靶向合成DMARDs(tsDMARDs)

tsDMARDs包括托法替布、巴瑞替尼、蘆可替尼等，可用于治療活動(dòng)性RA。研究[37]證明，托法替布不會(huì)增高RA患者感染COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)。巴瑞替尼可能通過(guò)抑制細(xì)胞因子的釋放而治療COVID-19引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴，有研究[43]證實(shí)巴瑞替尼(4 mg/d, 治療2周)對(duì)COVID-19有良好療效，包括發(fā)熱程度、血氧飽和度、氧合指數(shù)、C反應(yīng)蛋白, 58%接受巴瑞替尼治療的患者在第2周出院。蘆可替尼是Janus激酶(JAK)抑制劑，可選擇性抑制JAK1和JAK2。相關(guān)研究[44]稱，與對(duì)照組相比，蘆可替尼組COVID-19患者胸部CT改善所需時(shí)間顯著縮短，且IL-6等多種細(xì)胞因子水平降低，提示蘆可替尼通過(guò)靶向多種細(xì)胞因子減輕全身炎癥反應(yīng)，此外對(duì)照組患者28 d病死率為14.3%, 而蘆可替尼組無(wú)患者死亡，但該研究樣本量較小，未來(lái)還需開展更大樣本量的研究來(lái)證明蘆可替尼的安全性。

2.6 聯(lián)合治療

對(duì)于經(jīng)甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、柳氮磺吡啶等藥物治療仍未達(dá)標(biāo)的RA患者，臨床建議給予聯(lián)合治療。csDMARDs和bDMARDs聯(lián)合應(yīng)用，不會(huì)導(dǎo)致患者COVID-19住院率升高[27]。AKIYAMA S等[23]發(fā)現(xiàn), bDMARDs或tsDMARDs單藥治療可在COVID-19大流行期間安全使用，但采用csDMARDs單藥或聯(lián)合bDMARDs或tsDMARDs治療有基礎(chǔ)自身免疫性疾病的COVID-19患者時(shí)，其不良后果發(fā)生率增高。炎癥反應(yīng)本身是機(jī)體抵抗病毒感染時(shí)產(chǎn)生的保護(hù)機(jī)制，過(guò)度抑制炎癥因子可能會(huì)導(dǎo)致病毒擴(kuò)散，因此對(duì)于重癥COVID-19患者而言，建議抗炎和抗病毒同時(shí)進(jìn)行[45]。但由于SARS-CoV-2的具體致病機(jī)制尚不明確，目前COVID-19患者抗病毒藥物的選用主要依靠醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)，而對(duì)于合并RA的患者，選擇抗病毒藥物時(shí)應(yīng)更加慎重。

3 預(yù) 后

大多數(shù)風(fēng)濕病患者發(fā)生COVID-19后可康復(fù)出院[27]。WILLIAMSON E J等[46]利用OpenSAFELY電子平臺(tái)的數(shù)據(jù)研究COVID-19大流行前3個(gè)月10 926例患者的相關(guān)因素發(fā)現(xiàn), RA等自身免疫性疾病患者與無(wú)此類疾病患者相比，死于COVID-19的可能性略有增加。相關(guān)研究[47]觀察了5例合并COVID-19的風(fēng)濕病患者的情況(4例患有RA)，其中2例停藥的RA患者進(jìn)展為危重癥COVID-19患者，提示停藥可能是疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，經(jīng)治療，所有患者治愈出院。盡管大多數(shù)情況下機(jī)體感染SARS-CoV-2后可能無(wú)癥狀或僅有輕度癥狀，但是某些情況下可能會(huì)發(fā)生免疫系統(tǒng)并發(fā)癥，如巨噬細(xì)胞活化綜合征，一旦發(fā)生免疫系統(tǒng)并發(fā)癥，僅抗病毒治療是不夠的，還應(yīng)予以適當(dāng)?shù)目寡字委?，早期識(shí)別并發(fā)癥并適當(dāng)治療可降低COVID-19的發(fā)病率和病死率[48]。

4 疫 苗

目前，針對(duì)COVID-19的多種疫苗已被投入使用。研究[49]顯示，普通人群接種包括人乳頭瘤病毒疫苗、流感疫苗等在內(nèi)的5種疫苗后, RA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。與普通人群相比，大多數(shù)風(fēng)濕病患者接種新冠疫苗后疾病活動(dòng)度保持穩(wěn)定，未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)[50]。風(fēng)濕病患者接種新冠疫苗后保護(hù)性抗體滴度降低，但仍高于SARS-CoV-2感染康復(fù)后產(chǎn)生的抗體滴度，就不良反應(yīng)而言，注射新冠疫苗對(duì)于風(fēng)濕病患者是安全的[51]。因此，建議RA患者在新冠疫苗接種前后維持免疫抑制劑治療。

5 結(jié) 論

RA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與感染密切相關(guān), SARS-CoV-2感染可能會(huì)導(dǎo)致RA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α、CXCL2均在COVID-19和RA的發(fā)病中起重要作用。部分抗風(fēng)濕藥物現(xiàn)已被用于COVID-19的治療，而現(xiàn)有研究未能完全證明抗風(fēng)濕藥物的療效和安全性，未來(lái)還需進(jìn)一步研究。抗風(fēng)濕藥物的使用，應(yīng)依據(jù)患者疾病的具體情況制訂個(gè)體化方案。SARS-CoV-2感染可能會(huì)導(dǎo)致RA發(fā)病率增高或RA癥狀加重，因此臨床人員需要對(duì)接受長(zhǎng)期治療的RA患者進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)，避免因不合理停藥導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，新冠疫苗對(duì)RA患者具有一定保護(hù)作用。早期預(yù)防并合理治療可有效降低COVID-19的發(fā)病率和病死率。