鄒金嬋, 劉曉民

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 黑龍江 哈爾濱, 150001)

糖尿病患者腎功能受損乃至腎功能衰竭的主要原因?yàn)槟I臟微血管病變，即糖尿病腎臟疾病(DKD)。慢性高血糖相關(guān)的氧化應(yīng)激、炎性狀態(tài)、糖基化終產(chǎn)物、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的激活以及血流動(dòng)力學(xué)異常是DKD發(fā)生發(fā)展的重要的影響因素。過(guò)去對(duì)2型糖尿病(T2DM)防治的重點(diǎn)主要是控制血糖。傳統(tǒng)降糖藥物可將血糖控制在正常范圍，但并不能延緩DKD的進(jìn)展[1], 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i)作為一類新型非胰島素依賴性口服降糖藥，除顯著降低血糖外，還可保護(hù)心血管、腎。本文就鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)在腎臟糖代謝調(diào)節(jié)中的作用及其對(duì)腎臟保護(hù)作用的研究進(jìn)展和機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 SGLT2在腎臟糖代謝調(diào)節(jié)中的作用

腎臟通過(guò)糖異生、腎小球?qū)ζ咸烟堑臑V過(guò)以及近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收參與葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)。在健康人群體內(nèi)，每日約180 g葡萄糖經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)至原尿中，隨后幾乎全部在近曲小管被重吸收，進(jìn)入血液循環(huán)，終尿中幾乎無(wú)葡萄糖，但當(dāng)血漿葡萄糖濃度超過(guò)腎糖閾值時(shí)，終尿中可檢測(cè)到葡萄糖[2]。SGLT2低親和力、高容量，主要位于腎臟近曲小管S1段，以1: 1的比例結(jié)合并以主動(dòng)運(yùn)輸?shù)姆绞睫D(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和鈉離子至上皮細(xì)胞內(nèi); 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(GLUT2)位于腎臟近端小管上皮細(xì)胞基底側(cè)細(xì)胞膜(S1、S2段)，將胞漿內(nèi)的葡萄糖以易化擴(kuò)散的方式釋放于血液[3-4]。原尿中約90%的葡萄糖通過(guò)近曲小管的SGLT2被重吸收，故選擇性的抑制SGLT2可以減少腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，降低血糖[5]。T2DM患者的腎臟葡萄糖重吸收能力較正常人增強(qiáng)，即雖已存在高血糖，但腎臟仍在重吸收葡萄糖，從而使腎糖閾升高[6]。研究[7]表明，T2DM患者的SGLT2、GLUT2表達(dá)均有所增加，SGLT2i可通過(guò)抑制腎臟近曲小管SGLT2的活性，降低腎糖閾，增加尿糖排泄，進(jìn)而降低血糖。

2 SGLT2i對(duì)腎臟的保護(hù)作用

臨床觀察表明 SGLT2i可改善糖尿病患者的腎臟功能[8]。DAPA-CKD和CREDENCE 2項(xiàng)長(zhǎng)期、多中心、大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究證實(shí)了SGLT2i的腎臟保護(hù)作用。DAPA-CKD研究[9]是一項(xiàng)評(píng)價(jià)SGLT2i安全性和有效性的RCT研究，研究對(duì)象是伴或不伴T2DM的慢性腎臟病(CKD)患者，研究證實(shí)，達(dá)格列凈可降低糖尿病和非糖尿病CKD患者重大不良腎臟和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率以及全因死亡率。 CREDENCE研究[10]是首個(gè)評(píng)價(jià)SGLT2i對(duì)主要心腎復(fù)合終點(diǎn)事件影響的RCT研究。CREDENCE研究證明了SGLT2i對(duì)腎臟的獨(dú)特保護(hù)作用，并表明卡格列凈能降低心血管復(fù)合事件(包括心血管死亡和因心力衰竭而住院)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。

目前，一項(xiàng)評(píng)估恩格列凈對(duì)伴有CKD的糖尿病和非糖尿病患者腎臟疾病進(jìn)展或心血管死亡影響的EMPA-KIDNEY研究[11]正在進(jìn)行中，5 000例CKD患者接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)治療，除非不能耐受]，主要復(fù)合結(jié)局是腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)持續(xù)下降至少40%，終末期腎臟疾病(ESRD)的發(fā)生或心血管死亡。該研究將為探尋SGLT2i在減緩伴有CKD的T2DM患者腎損害發(fā)展進(jìn)程中的潛在作用提供指導(dǎo)。

2021年糖尿病腎臟疾病臨床診療中國(guó)指南提出[12], DKD 患者使用二甲雙胍后血糖不達(dá)標(biāo)，推薦優(yōu)選SGLT2i(A級(jí)), SGLT2i能夠降低 T2DM腎臟疾病(T2DKD) 患者尿蛋白水平，可延緩 T2DKD 的疾病進(jìn)展(B級(jí))?！吨袊?guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》[13]推薦，合并CKD或心力衰竭的T2DM患者，不論其糖化血紅蛋白(HbA1c)是否達(dá)標(biāo)，只要沒(méi)有禁忌證都應(yīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用SGLT2i(A級(jí))。

3 SGLT2i對(duì)腎臟保護(hù)作用的可能機(jī)制

目前, SGLT2i 對(duì)腎臟保護(hù)作用的機(jī)制尚未完全闡明，僅用降糖效應(yīng)不能完全解釋SGLT2i在上述腎臟結(jié)局試驗(yàn)中的腎臟獲益。業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為額外更多的獲益，可能源自SGLT2i的降低血壓及動(dòng)脈僵硬度、降低血尿酸、調(diào)節(jié)腎臟血流動(dòng)力學(xué)、抑制RAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)、減輕炎癥和氧化應(yīng)激以及改善腎臟缺氧等作用。

3.1 降低血壓及動(dòng)脈僵硬度

高血壓是CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，降低血壓可有效減緩腎臟疾病的進(jìn)展，從而降低ESRD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前SGLT2i降低血壓的機(jī)制尚不完全清楚，可能涉及其利尿和利鈉作用以及體質(zhì)量減輕、動(dòng)脈僵硬度降低和交感神經(jīng)活動(dòng)抑制等。研究[14]認(rèn)為, SGLT2i的排鈉利尿作用，可將糖尿病患者的鹽敏感性血壓轉(zhuǎn)變?yōu)榉躯}敏感性血壓。此外, SGLT2i通過(guò)其顯著的利尿排糖作用導(dǎo)致熱源丟失，使機(jī)體處于“饑餓狀態(tài)”，異化過(guò)程增強(qiáng)，脂肪分解增多，體質(zhì)量減輕，繼而血壓降低。研究[15]發(fā)現(xiàn)，在接受達(dá)格列凈、卡格列凈或恩格列凈治療的T2DM患者中，動(dòng)脈僵硬度顯著降低，這種效應(yīng)已被證明與內(nèi)皮功能障礙的改善有關(guān)，動(dòng)脈僵硬度的降低和內(nèi)皮功能的改善都有助于降低T2DM患者的血壓，尤其是高血壓(HTN)患者，且可能有助于改善心血管功能。研究[14]還顯示, SGLT2i可能可改善血糖控制、減少胰島素和瘦素水平、改善胰島素抵抗和降低鈉容量，影響交感神經(jīng)活性，進(jìn)而降低血壓。

3.2 降低血尿酸

循環(huán)尿酸濃度長(zhǎng)期升高與高血壓、心血管疾病和慢性腎病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。T2DM患者的尿酸濃度常升高，繼而與肥胖、高血壓、血脂異常等共同形成了導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)的“代謝綜合征”。血尿酸可能介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙、過(guò)度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS), 促進(jìn)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加速糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。SGLT2i促進(jìn)尿酸排泄，從而減輕腎臟負(fù)擔(dān)。SGLT2i可增加腎臟尿酸排泄，進(jìn)而降低尿酸鹽濃度，尿酸鹽被腎臟自由濾過(guò)，并沿著近曲小管被重吸收和分泌。幾乎所有濾過(guò)的尿酸鹽均在腎臟近曲小管第一段(S1)被重吸收，其中，跨腎臟近曲小管管腔面細(xì)胞膜的吸收主要通過(guò)尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白URAT1(SLC22A12)和尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT9b(SLC2A9亞型b)進(jìn)行。SGLT2i可能通過(guò)抑制GLUT9b的活性來(lái)降低血循環(huán)中尿酸濃度[16]。EMPA-REG OUTCOME研究及一項(xiàng)薈萃分析均表明[17], 與對(duì)照組相比，接受SGLT2i治療的所有受試者的血清尿酸水平均顯著降低。

3.3 調(diào)節(jié)腎臟血流動(dòng)力學(xué)

腎小球高濾過(guò)在DKD的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用[18]。T2DM患者SGLT2的表達(dá)較正常人增高, Na+在腎臟近端小管的重吸收增加，隨之流經(jīng)致密斑的 Na+減少，致密斑鈉供應(yīng)的減少被腎小球旁器感知為有效的低血容量，管球反饋機(jī)制失衡，入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，囊內(nèi)壓升高表現(xiàn)為高濾過(guò)狀態(tài)。SGLT2i增加了鈉向致密斑的遠(yuǎn)端輸送，這種效應(yīng)恢復(fù)了腎小管-腎小球反饋機(jī)制，導(dǎo)致入球小動(dòng)脈收縮，從而降低腎小球內(nèi)高壓，改善腎小球高濾過(guò)狀態(tài)，調(diào)節(jié)腎臟血流動(dòng)力學(xué)[19], 這一機(jī)制可以較好的解釋SGLT2i應(yīng)用后出現(xiàn)蛋白尿減少和eGFR下降的趨緩，并最終產(chǎn)生腎臟保護(hù)效應(yīng)[7][20]。

3.4 抑制RAS和SNS

交感神經(jīng)系統(tǒng)和SGLT2之間可能存在相互作用，交感神經(jīng)支配腎的近端小管，而腎的近端小管可調(diào)節(jié)SGLT2的表達(dá)。HERAT等[21]研究顯示，對(duì)神經(jīng)源性高血壓的小鼠進(jìn)行化學(xué)去交感神經(jīng)，可導(dǎo)致其血壓降低和腎臟SGLT2的表達(dá)減少; 而給予達(dá)格列凈治療神經(jīng)源性高血壓的小鼠，可使其腎組織中酪氨酸羥化酶和去甲腎上腺素水平顯著降低和血壓下降，表明SGLT2i可抑制RAS。神經(jīng)節(jié)后交感神經(jīng)纖維支配腎血管、腎小管和腎小球旁器。腎小球旁器的腎交感神經(jīng)激活會(huì)誘導(dǎo)腎素釋放，并激活RAS系統(tǒng)，導(dǎo)致鈉重吸收和體液潴留，進(jìn)而引起高血壓和心力衰竭。此外，通過(guò)激活促炎或促纖維化標(biāo)記物，腎臟的局部交感神經(jīng)過(guò)度活躍可能會(huì)誘發(fā)蛋白尿、腎小球硬化和最終的腎纖維化。SGLT2i能夠抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度活躍，抑制RAS系統(tǒng)，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[15]。

3.5 減輕炎癥和氧化應(yīng)激

在高糖條件下，促炎因子、生長(zhǎng)因子、促纖維化介質(zhì)、晚期糖基化終產(chǎn)物和活性氧(ROS)在腎近端小管中的產(chǎn)生增加，腎皮質(zhì)增厚。SGLT2i可抑制炎癥因子的表達(dá)，減少炎癥因子的浸潤(rùn)，從而減輕腎臟炎癥，延緩糖尿病腎病過(guò)程中結(jié)構(gòu)和功能的改變，以及纖維化的進(jìn)展[22]。SGLT2i可通過(guò)減少腎細(xì)胞中葡萄糖的積累，導(dǎo)致近端小管細(xì)胞中ROS和葡萄糖誘導(dǎo)的炎癥及纖維化標(biāo)記物的減少，表現(xiàn)為Toll樣受體4 (TLR4)、IV型膠原蛋白、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及核因子-κB(NF-kB)的表達(dá)均減少。這提示SGLT2i有防止與糖毒性相關(guān)的近端腎小管損傷的潛能。此外，由于慢性高血糖產(chǎn)生的糖基化終末產(chǎn)物可誘導(dǎo)蛋白質(zhì)修飾和激活炎癥信號(hào)通路, SGLT2i有助于減少這一現(xiàn)象的發(fā)生發(fā)展[7]。HEERSPINK H J L等[23]研究表明，卡格列凈與腫瘤壞死因子受體1(TNFR1)、IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶-7(MMP-7)和纖維連接蛋白1(FN1)的減少有關(guān)。這些觀察表明SGLT2i可能有助于逆轉(zhuǎn)與炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)和纖維化有關(guān)的分子過(guò)程。

3.6 改善腎臟缺氧

在糖尿病狀態(tài)下，腎臟近端小管通過(guò)三磷酸腺苷(ATP)依賴性方式對(duì)葡萄糖和Na+重吸收增加，會(huì)增加氧耗，并加重腎髓質(zhì)缺氧，導(dǎo)致腎單位缺失和功能下降[20]。而腎局部缺氧可使成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，促紅細(xì)胞生成素(EPO)的產(chǎn)生減少。SGLT2i可減少腎臟近端小管上皮細(xì)胞Na+/K+泵對(duì) ATP 的消耗，同時(shí)減少近端腎小管上皮細(xì)胞的代謝壓力。隨后，近端小管周圍微環(huán)境中缺氧的減少會(huì)導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)為產(chǎn)生 EPO 的成纖維細(xì)胞，造血功能增強(qiáng)，血紅蛋白含量增加，從而改善腎臟缺氧[24]。相關(guān)研究[24]認(rèn)為，使用達(dá)格列凈治療后, EPO水平增加以及血細(xì)胞比容(HCT)輕度增加，但不能完全用SGLT2i利尿效應(yīng)所致的血液濃縮來(lái)解釋，其更可能與改善腎臟缺氧，進(jìn)而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用有關(guān)，這種推論尚待今后研究證實(shí)。

3.7 其他途徑

除上述作用外, SGLT2i還可通過(guò)減少DKD尿蛋白、降低eGFR、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等機(jī)制，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[25-26]。此外, THOMAS M C等[20]提出，SGLT2i可導(dǎo)致近曲小管溶質(zhì)、水及電解質(zhì)發(fā)生細(xì)微變化，進(jìn)而造成腎臟調(diào)節(jié)eGFR、血漿容量及體內(nèi)外代謝的功能失衡。研究[27-28]還表明, SGLT2i可通過(guò)抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)在腎近端小管上皮細(xì)胞中的表達(dá)來(lái)改善糖尿病腎病。

4 總結(jié)與展望

綜上所述, SGLT2i具有腎臟保護(hù)作用, SGLT2i作為一類作用機(jī)制獨(dú)特的新型口服降糖藥，其“一藥多益”的優(yōu)勢(shì)克服了傳統(tǒng)降糖藥物的一些“瓶頸”問(wèn)題。SGLT2i對(duì)腎臟保護(hù)的作用機(jī)制雖尚未完全闡明，但隨著對(duì)腎臟保護(hù)機(jī)制的深入研究和大樣本的循證醫(yī)學(xué)研究的完成和發(fā)表, SGLT2i有望在腎臟領(lǐng)域，特別是在DKD的防治上發(fā)揮重要潛能和作用。但有部分研究提示SGLT2i可能有加重腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)。此外, SGLT2i對(duì)早期DKD的相關(guān)臨床和實(shí)驗(yàn)報(bào)告較少，故期待涉及更加科學(xué)慎密的實(shí)驗(yàn)研究、更大樣本的臨床RCT觀察，以確定SGLT2i對(duì)T2DM患者腎臟功能作用的利弊。