周頤，向柄彥

遵義醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院關節(jié)外科，貴州遵義563000

骨科手術所累及的區(qū)域十分廣泛，常常涉及皮膚、肌肉、神經(jīng)以及骨組織，產生的疼痛是一種涉及多機制參與的混合型疼痛，主要包括傷害感受性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛。目前，多模式鎮(zhèn)痛已被公認為骨科手術鎮(zhèn)痛最有效的方法［1］，它將作用機制不同的鎮(zhèn)痛藥物組合在一起，發(fā)揮鎮(zhèn)痛的協(xié)同或疊加作用，同時降低單一用藥劑量和不良反應［2］。傳統(tǒng)的骨科手術鎮(zhèn)痛藥物主要包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）和阿片類藥物，主要針對于減輕傷害感受性疼痛。普瑞巴林是新一代γ-氨基丁酸受體激動劑，可通過抑制外周和中樞痛覺神經(jīng)系統(tǒng)的電壓依賴性鈣通道，具有明顯的抗中樞和外周痛覺敏化作用，尤其對骨科手術導致的神經(jīng)病理性疼痛效果良好［3］。同時普瑞巴林不良反應少，耐受性好，藥代動力學穩(wěn)定，近年來被逐漸應用于骨科手術的多模式鎮(zhèn)痛中。普瑞巴林可單獨應用鎮(zhèn)痛，特別是在骨科超前鎮(zhèn)痛模式中。普瑞巴林也可聯(lián)合其他傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物，通過產生協(xié)同或疊加作用，大幅度提高鎮(zhèn)痛效果。此外，由于普瑞巴林對神經(jīng)病理性疼痛獨特的療效，也被用于預防和治療術后遺留的長期慢性神經(jīng)病理性疼痛。普瑞巴林在骨科手術應用中的安全性良好，不良反應發(fā)生率低?，F(xiàn)就普瑞巴林在骨科手術多模式鎮(zhèn)痛中的應用進展情況綜述如下。

1 普瑞巴林鎮(zhèn)痛機制

NSAIDs主要用于抑制炎癥介質釋放，但對胃腸道、腎功能存在負面效應；神經(jīng)阻滯減少痛覺傳導，但鎮(zhèn)痛范圍有限，且對術后肌力影響較大；阿片類藥物通過阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，但不良反應多，如呼吸抑制、惡心、嘔吐、成癮性等。普瑞巴林不同于傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥物，是γ-氨基丁酸受體激動劑，主要作用于突觸前α2-δ亞單位，是一個廣泛分布在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的電壓依賴性鈣離子通道，α2-δ亞單位上調在痛覺神經(jīng)超敏化進程中發(fā)揮重要作用［4］。一旦痛覺神經(jīng)出現(xiàn)超敏化，將出現(xiàn)疼痛閾值下降，疼痛信號被放大，即使較低程度的刺激都將導致嚴重的疼痛感覺產生。普瑞巴林的主要鎮(zhèn)痛機制：①抑制外周痛覺敏化：普瑞巴林與外周痛覺感受器神經(jīng)末梢α2-δ亞單位結合，減少鈣通道內流，從而減少多巴胺、五羥色胺、去甲腎上腺素以及P物質等神經(jīng)遞質釋放，阻斷炎癥介質級聯(lián)放大效應，明顯減少外周痛覺刺激和炎癥介質互相作用，降低外周痛覺敏化程度［5］。手術創(chuàng)傷造成的痛覺信號由外周向中樞的傳遞將在一定程度上被減少。②抑制中樞痛覺敏化：普瑞巴林可通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道，下調α2-δ亞單位，減少痛覺相關神經(jīng)遞質與脊髓背角相關受體結合［6］，抑制脊髓背角神經(jīng)元興奮性，從而降低中樞痛覺系統(tǒng)敏化程度，提高中樞痛覺閾值水平，同時減少中樞痛覺接受區(qū)域面積。③普瑞巴林有抗焦慮作用［7］，臨床上手術患者疼痛和焦慮緊密相關，長期焦慮患者存在大腦痛覺信息處理機制異常改變，甚至誘發(fā)長期慢性疼痛以及疼痛加重。普瑞巴林抗焦慮作用可在一定程度上阻斷二者關聯(lián)，減輕患者疼痛和焦慮。

2 普瑞巴林單獨應用鎮(zhèn)痛效果

研究［8］顯示，術前2 h口服普瑞巴林用于全膝關節(jié)置換術患者超前鎮(zhèn)痛，可明顯降低術后疼痛評分和阿片受體用量。OMARA等［9］發(fā)現(xiàn)，普瑞巴林組術前2 h口服普瑞巴林，神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛時間明顯延長，患者睡眠質量得到改善。75例接受腰椎手術患者術前1 h口服普瑞巴林，顯示其能延長第一次搶救鎮(zhèn)痛時間［10］。184例全髖關節(jié)置換手術患者術前3 d～術后7 d口服普瑞巴林，結果顯示普瑞巴林組術后整個1周內疼痛評分和阿片受體用量低于安慰劑組［11］。PARK等［12］的研究表明，術前單劑量口服普瑞巴林150 mg可延長脊髓麻醉作用時間。HU等［13］的系統(tǒng)評價中納入79篇RCT超過6 000例患者，發(fā)現(xiàn)術前單獨給予75～300 mg普瑞巴林，能夠降低患者術后疼痛評分，并有效緩解術后疼痛，以及減少阿片受體用量。但也有研究者提出相反的觀點，YIK等［14］發(fā)現(xiàn)對于接受全膝關節(jié)置換的患者，普瑞巴林并不能降低術后疼痛評分和阿片受體用量，且對術后長期疼痛和膝關節(jié)功能改善沒有幫助。研究［15］發(fā)現(xiàn)，77例接受脊柱后路融合手術的青少年患者圍術期應用普瑞巴林，并不能降低術后的阿片藥物消耗量和視覺疼痛評分。URBAN等［16］將普瑞巴林用于86例接受脊柱融合手術患者的術前超前鎮(zhèn)痛中，認為普瑞巴林不能改善脊柱融合手術患者的疼痛，也不能減少阿片受體用量。

3 普瑞巴林聯(lián)合應用鎮(zhèn)痛效果

LUBIS等［17］發(fā)現(xiàn)，普瑞巴林和塞來昔布的聯(lián)合方案可應用于全膝關節(jié)置換術的術前超前鎮(zhèn)痛，能有效減少術后48 h內嗎啡用量，VAS評分較安慰劑組明顯降低。KIEN等［18］同樣將普瑞巴林與塞來昔布聯(lián)合用于脊柱手術中，發(fā)現(xiàn)此種聯(lián)合方式在術前超前鎮(zhèn)痛中取得良好療效，不良反應輕微且短暫。李柱海等［19］將普瑞巴林聯(lián)合塞來昔布用于脊柱內鏡手術的鎮(zhèn)痛，結果表明兩者能降低術后靜息和活動狀態(tài)下的疼痛評分，同時降低神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生率。張津銘等［20］聯(lián)合氨酚羥考酮、普瑞巴林用于155例腰椎間盤突出癥患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組治療后VAS評分較對照組明顯降低，下肢麻木較對照組明顯改善。研究［21］認為，布洛芬聯(lián)合普瑞巴林的鎮(zhèn)痛方式在腰椎后路椎間融合手術患者中應用安全有效，而不會增加出血或頭暈等其他不良反應的發(fā)生率。RAJA等［22］認為，普瑞巴林、撲熱息痛、酮咯酸聯(lián)合方案同樣有效，聯(lián)合組術后48 h視覺疼痛評分明顯低于對照組，且不增加術后并發(fā)癥發(fā)生率，同時縮短住院時間。但也有有學者提出不同觀點。接受腰椎間盤摘除的患者術前1 h應用地塞米松聯(lián)合普瑞巴林，結果顯示聯(lián)合用藥組沒有協(xié)同效果，其相對于安慰劑組疼痛評分、阿片受體用量無統(tǒng)計學差異［23］。LEE等［24］的研究納入124例接受全膝關節(jié)或髖關節(jié)置換術的患者，研究表明普瑞巴林聯(lián)合右美托米定方案與單獨應用右美托米定在術后鎮(zhèn)痛效果沒有明顯差異，且可能增加嗜睡、頭暈等并發(fā)癥發(fā)生率。KADIC等［25］將普瑞巴林與氯胺酮聯(lián)合用于全膝關節(jié)置換術患者的鎮(zhèn)痛管理，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組相對于對照組可降低術后24 h視覺疼痛評分，但頭暈、復視并發(fā)癥明顯增多，鎮(zhèn)痛收益明顯小于其不良反應。

4 普瑞巴林預防術后慢性疼痛

BUVANENDRAN等［26］對接受全膝關節(jié)置換患者整個圍手術期應用普瑞巴林，表明其對預防術后慢性神經(jīng)病理性痛有確切療效。研究［27］表明，普瑞巴林可降低髖關節(jié)置換術后患者6個月的疼痛評分，且術后慢性疼痛發(fā)生率明顯降低，不良反應與對照組無統(tǒng)計學差異。SUGIYAMA等［28］的一項多中心回顧性研究共納入298例接受全膝關節(jié)置換術患者，表明術前應用普瑞巴林干預可降低術后3個月和術后6個月慢性疼痛發(fā)生率。研究［29］發(fā)現(xiàn)，60例接受腰椎間盤摘除術患者圍手術期口服普瑞巴林，患者術后下肢慢性神經(jīng)病理性疼痛有明顯改善，且普瑞巴林組患者中未觀察到嗜睡、頭暈等不良反應。BESWICK等［30］全面系統(tǒng)評價了預防全膝關節(jié)置換術后慢性疼痛的干預方法，共納入44項RCT研究，結果顯示普瑞巴林能明顯降低術后慢性疼痛發(fā)生率，但普瑞巴林增加患者頭暈，嗜睡等并發(fā)癥的發(fā)生率。然而，許多學者也有不同觀點。研究［31］表明，普瑞巴林并不能降低腰椎管狹窄患者術后5～7個月背部慢性疼痛的發(fā)生率。EGUNSOLA等［32］對普瑞巴林在青少年骨科手術鎮(zhèn)痛效果及安全性進行分析，認為普瑞巴林的預防慢性疼痛效果并不確切，且安全性有待進一步驗證。

5 普瑞巴林用藥安全性

大多數(shù)研究認為，普瑞巴林在骨科手術中的應用安全性良好?？崭箍诜杖鸢土?，吸收迅速，單劑或多劑給藥后1 h內達到血漿峰濃度，且藥代動力學穩(wěn)定，個體化差異影響極小。普瑞巴林脂溶性很強，易于透過大腦血腦屏障，口服生物利用度達到90%以上，無明顯體內積蓄現(xiàn)象。主要腎臟代謝，與肌酐清除率呈正比，腎功能不全需調節(jié)劑量。最常見的不良反應為頭暈（4%）和嗜睡（4%），多呈一過性。其他不良反應為共濟失調、乏力、視物模糊、外周水腫、思維異常（均<1%）等。GRANT等［33］的薈萃分析表明，普瑞巴林導致的頭暈和嗜睡發(fā)生率極低，反而普瑞巴林可以通過減少阿片受體用量進而降低術后惡心嘔吐并發(fā)癥的發(fā)生。SEBASTIAN等［34］的研究納入90例接受下肢骨折手術患者，結果顯示普瑞巴林可明顯延長術后第一次搶救鎮(zhèn)痛時間，且安全性良好，未見頭暈、嗜睡等并發(fā)癥。CHO等［35］的前瞻性隨機對照研究顯示，普瑞巴林可明顯減輕前交叉韌帶重建術后患者的早期疼痛，但有短暫頭暈不良反應?？傮w來講，普瑞巴林在骨科手術中應用安全性良好，不良反應發(fā)生率低，但一過性頭暈為最常見并發(fā)癥。

綜上所述，普瑞巴林通過調控外周和中樞痛覺神經(jīng)系統(tǒng)的電壓依賴性鈣通道，抑制外周和中樞痛覺敏化，從而產生積極的鎮(zhèn)痛效應，越來越多地應用于骨科多模式鎮(zhèn)痛中。單獨應用普瑞巴林在骨科超前鎮(zhèn)痛模式中效果良好，但其術后鎮(zhèn)痛效果有限。聯(lián)合鎮(zhèn)痛是骨科疼痛管理的必然趨勢，普瑞巴林與其他鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合會產生明顯的協(xié)同或疊加作用，對于延長鎮(zhèn)痛時間和提高鎮(zhèn)痛水平有良好效果。此外，普瑞巴林能明顯減輕神經(jīng)病理性疼痛，對于預防和治療術后長期慢性疼痛有確切療效，其可能成為改善患者術后疼痛預后的關鍵因素之一。然而，目前普瑞巴林在骨科手術多模鎮(zhèn)痛中的研究還存在一些不足：第一，普瑞巴林在骨科多模式鎮(zhèn)痛中具體用法尚未統(tǒng)一，無論是術前單次給藥劑量，還是圍手術期應用持續(xù)時間等尚無統(tǒng)一定論，需要更多的研究來進一步探索其最佳用法。第二，聯(lián)合鎮(zhèn)痛效果會因聯(lián)合不同藥物而表現(xiàn)出差異，目前普瑞巴林的最佳聯(lián)合方案還需進一步研究，這可能是未來研究的方向之一。第三，治療術后慢性疼痛需長期口服普瑞巴林，目前仍缺乏更長時間的臨床隨訪證據(jù)以評估其安全性。最后，希望后續(xù)有更多的研究進一步探究普瑞巴林在骨科多模式鎮(zhèn)痛中的有效性和安全性，以期為骨科手術多模式鎮(zhèn)痛提供新的思路。