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      基于數(shù)據(jù)挖掘陳慧儂教授治療子宮內(nèi)膜異位癥的用藥規(guī)律

      2021-01-11 08:42:48唐曉妍李梓銘顧鳳群李衛(wèi)紅
      廣西中醫(yī)藥 2020年6期
      關(guān)鍵詞:新方瘀血異位癥

      唐曉妍,李 婧,李梓銘,顧鳳群,李衛(wèi)紅

      (1.廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530200;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,北京 100029)

      子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMT;又簡(jiǎn)稱“內(nèi)異癥”)是婦科的疑難病,以痛經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)、盆腔包塊和不孕等為臨床表現(xiàn)[1],其難治愈、復(fù)發(fā)率高一直是婦科的棘手難題。EMT 近年來發(fā)病率明顯增高,在育齡期女性約有6%~10%患?。?-3]。

      傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)無“子宮內(nèi)膜異位癥”病名,究其臨床證候,可歸屬于“痛經(jīng)”“癥瘕”“月經(jīng)不調(diào)”“不孕”等范疇,其病機(jī)為血瘀[4],治療多予以活血化瘀,能夠有效改善患者生存質(zhì)量、減少疼痛及提高患者妊娠率并減少?gòu)?fù)發(fā)等[5]。陳慧儂教授為首屆全國(guó)名中醫(yī),從醫(yī)50余年,運(yùn)用中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜異位癥臨床經(jīng)驗(yàn)豐富,療效顯著。本項(xiàng)目通過收集整理陳慧儂教授治療子宮內(nèi)膜異位癥的醫(yī)案,借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件,運(yùn)用頻數(shù)分析、聚類分析、關(guān)聯(lián)分析等數(shù)據(jù)挖掘方法,探討其用藥規(guī)律,進(jìn)而歸納其處方用藥特點(diǎn),深入挖掘陳教授治療EMT的用藥經(jīng)驗(yàn),為名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承提供理論依據(jù)。

      1 資料與方法

      1.1處方來源與篩選 收集2013 年03 月01 日至2019年12月30日廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院由陳慧儂教授所開具治療EMT患者的中藥處方。

      1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①子宮內(nèi)膜異位癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組2015年發(fā)布的《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)診斷為子宮內(nèi)膜異位癥;中醫(yī)診斷為“痛經(jīng)”或“癥瘕”或“月經(jīng)不調(diào)”或“不孕”。②患者姓名、性別、年齡等基本信息完整。③中藥處方完整的醫(yī)案。④治療效果確切、明顯的初診驗(yàn)案,或初診效果不明顯但二診或三診效果明顯的驗(yàn)案。以上4項(xiàng)均符合方可納入。

      1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 無確切診斷依據(jù)者;療效不確定的醫(yī)案;信息不完整的醫(yī)案。以上3 項(xiàng),符合其中1 項(xiàng)均不納入。

      1.4數(shù)據(jù)處理 數(shù)據(jù)錄入前根據(jù)2015 版《中華人民共和國(guó)藥典》[7]和“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[8]統(tǒng)一、規(guī)范處方中的藥物名稱。數(shù)據(jù)由專人錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5(由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供),建立數(shù)據(jù)庫(kù),采取雙人協(xié)作,一人錄入一人審核,確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。通過軟件“數(shù)據(jù)分析”模塊,采用規(guī)則分析、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法分析用藥規(guī)律。

      2 結(jié) 果

      按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選得到112 首處方,共涉及98味藥物。

      2.1藥物頻次分析 對(duì)98 味藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì),并將藥物按使用頻次從高到低進(jìn)行排序。使用頻次在20次以上的藥物有22味。見表1。

      表1 處方中使用頻次20次以上的藥物

      2.2功效分類 將98 味中藥按功效進(jìn)行分類和頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,98 味中藥涵蓋14 種功效分類,累計(jì)出現(xiàn)1 347 次,使用頻次排前5 位的依次為補(bǔ)虛藥(574 次,42.61%)、活血化瘀藥(262 次,19.45%)、理氣藥(134 次,9.95%)、清熱藥(106 次,7.87%)和利水滲濕藥(78次,5.79%)。

      2.3藥性與藥味 對(duì)納入研究的藥物性味進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,同一味中藥的多個(gè)藥性、藥味分別統(tǒng)計(jì)。在98味中藥里,藥性累計(jì)出現(xiàn)1 287 次,以溫(553 次,42.97%)、平(414次,32.17%)、寒(310次,24.09%)最為常見;藥味累計(jì)出現(xiàn)2 059次,以甘(828次,40.21%)、苦(525次,25.50%)、辛(360次,17.48%)居多。

      2.4歸經(jīng) 對(duì)納入研究的藥物進(jìn)行藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析,若同一中藥具有不同歸經(jīng),則分別統(tǒng)計(jì)在內(nèi)。在98 味中藥里,累計(jì)出現(xiàn)3 267 次歸經(jīng)。可知肝經(jīng)(913次,27.95%)、脾經(jīng)(553 次,16.93%)、腎經(jīng)(549 次,16.80%)、心經(jīng)(442 次,13.53%)、肺經(jīng)(290 次,8.88%)最為常見。

      2.5基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析及網(wǎng)絡(luò)展示 應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法,使用軟件“數(shù)據(jù)分析”的“組方規(guī)律”功能,對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)讀后,設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為30,置信度為0.8,得到12 味核心中藥,共有20 組常用藥組合(見表2)。對(duì)所得出的藥物組合進(jìn)行用藥規(guī)則分析(如表3),并將其關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示(如圖1)。

      表2 常用藥物組合模式分析(支持度個(gè)數(shù)≥30)

      表3 處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析比較(置信度≥0.9)

      圖1 藥物之間的關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)化展示圖

      圖2 新方藥物組合圖

      2.6基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合和新方分析 按照相關(guān)度與懲罰度相互約束原理,基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的聚類分析,演化出3~5味中藥的核心組合(見表4),在核心組合的基礎(chǔ)上,通過無監(jiān)督的熵層次聚類方法,實(shí)現(xiàn)新方組合提取,演化出7 首新方組合(見表5),并將其關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示(如圖2)。

      表4 基于熵層次聚類的新方核心組合

      表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的潛在新方組合

      3 討 論

      子宮內(nèi)膜異位癥是指具有活性的子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮腔以外的位置,是引起腹部疼痛和不孕癥的主要原因。全國(guó)名中醫(yī)陳慧儂教授治療子宮內(nèi)膜異位癥取得較好的療效,通過運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析其用藥規(guī)律,具體如下。

      3.1藥物的應(yīng)用頻次分析 用藥頻次(表1)顯示,陳慧儂教授治療內(nèi)異癥常用藥物主要由以下6類藥物組合而成:活血化瘀藥:川芎、五靈脂、蒲黃、丹參;行氣止痛藥:橘核、川楝子、延胡索;健脾益氣藥:黃芪、茯苓、白術(shù)、甘草;補(bǔ)血養(yǎng)陰藥:當(dāng)歸、白芍、熟地黃;溫補(bǔ)腎陽(yáng)藥:鹿角膠、菟絲子、續(xù)斷;補(bǔ)腎益陰藥:山茱萸、枸杞子、龜甲。子宮內(nèi)膜異位癥是由于異位的子宮內(nèi)膜在女性激素的周期性作用下,產(chǎn)生局部病灶的出血與壞死,中醫(yī)稱為“離經(jīng)之血”,離經(jīng)之血蓄積下焦而致病,其關(guān)鍵病機(jī)是血瘀[4]。瘀血阻滯,氣血不暢,不通而痛發(fā)為痛經(jīng)。瘀血積聚日久逐漸形成癥瘕。瘀血阻滯,血不歸經(jīng),或郁久化熱,熱傷沖任,引起月經(jīng)失調(diào);久病窮及腎,使得腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸功能失調(diào),腎失封藏,沖任瘀阻,經(jīng)血非時(shí)而下,故見月經(jīng)失調(diào),經(jīng)水暴下不止或淋漓不盡;或腎陰腎陽(yáng)虧虛,卵子無腎陰之滋潤(rùn)、腎陽(yáng)之溫煦無以生發(fā),優(yōu)勢(shì)卵泡不能形成,卵泡發(fā)生閉鎖、黃素化,因而不能受孕;瘀血停留,絡(luò)道受阻,兩精不能相搏,亦不能攝精成孕。氣為血之帥,血瘀日久,必然影響氣機(jī),導(dǎo)致氣滯。氣滯又反過來加重血瘀,氣不通,血不行,如此往復(fù)循環(huán),氣與血相膠結(jié),又與寒、熱、濕等多種病理機(jī)制相互影響,相互轉(zhuǎn)化,令此病纏綿難愈。綜上所述,瘀血停蓄是本病發(fā)病的病理基礎(chǔ),病機(jī)以腎虛為本、瘀血為標(biāo),而氣滯則是瘀血形成的重要中間環(huán)節(jié)[9]。從用藥上分析可見,陳老在辨治EMT時(shí),多從腎虛血瘀入手,常以活血化瘀、行氣止痛、健脾益氣、補(bǔ)益肝腎、補(bǔ)血養(yǎng)陰為主要治療方法。

      3.2藥物的性味、歸經(jīng)分析 在性味方面,數(shù)據(jù)分析顯示陳老治療EMT 的藥物,其性以溫、寒、平為主;藥味以甘、苦、辛居多。溫性藥具有溫中、助陽(yáng)、散寒、益氣等功效,因血得溫則行,得寒則凝,故用溫藥可溫通血脈,推動(dòng)血行,使氣血運(yùn)行通暢;寒性藥能清熱瀉火,滋陰涼血,因瘀血郁久易化熱傷陰,故治療EMT多以溫藥通陽(yáng)散寒、活血化瘀,少佐寒藥以清熱化瘀、滋陰涼血。甘能補(bǔ)虛、緩急,可緩解痛經(jīng);苦能燥濕、清泄、堅(jiān)陰,可清泄瘀熱、涼血養(yǎng)陰;辛能發(fā)散、行氣、活血,恰與EMT的血瘀證病機(jī)相合。

      在歸經(jīng)方面,研究結(jié)果表明陳老治療EMT的藥物歸肝經(jīng)者最多,然后依次為脾經(jīng)、腎經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng),因此治療EMT多從肝、腎、脾論治。由此可見,瘀血停蓄是本病發(fā)病的病理基礎(chǔ),病機(jī)以腎虛為本、瘀血為標(biāo),而肝郁則是瘀血形成的重要環(huán)節(jié)[9]。肝藏血與疏泄功能相互協(xié)調(diào),則氣血運(yùn)行通暢,經(jīng)候如常,如情志異常,肝氣郁結(jié)則引起氣滯血瘀,不通則痛引起痛經(jīng);或瘀阻沖任,兩精不能相搏引起不孕。腎藏精、肝藏血,精血同源,若瘀血阻滯,久病必窮及腎,腎氣虧虛,沖任氣血失和,瘀血阻滯,不能攝精成孕,不孕是內(nèi)異癥常見癥,在內(nèi)異癥的發(fā)病率高達(dá)30%~50%[10],不孕癥患者約有20%~40%存在內(nèi)異癥[11]。氣為血之帥,血為氣之母,氣血互根互用,與脾的功能密切相關(guān)。脾主運(yùn)化,氣血生化之源,脾氣健運(yùn),氣血充盛則經(jīng)調(diào);如脾氣虛則氣血不充,或不能推動(dòng)血液運(yùn)行,血液運(yùn)行緩慢則瘀血阻滯。因此,治療注重從肝脾腎三臟論治。

      3.3藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則探討 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析(表2,表3)及網(wǎng)絡(luò)展示(圖1)可以看出,最為核心的藥物是當(dāng)歸、白芍、川芎、白術(shù)、茯苓、菟絲子、續(xù)斷、川楝子、甘草。以藥測(cè)方,可知主方為當(dāng)歸芍藥散加減。陳老喜用當(dāng)歸芍藥散治療子宮內(nèi)膜異位癥。當(dāng)歸芍藥散出自于張仲景《金匱要略》,在《婦人妊娠病脈證并治第二十》曰“婦人懷妊,腹中疞痛,當(dāng)歸芍藥散主之”,以及《婦人雜病脈證并治第二十二》曰“婦人腹中諸疾痛,當(dāng)歸芍藥散主之”。當(dāng)歸芍藥散重用芍藥養(yǎng)血柔肝,與當(dāng)歸合用養(yǎng)血補(bǔ)血;川芎行血中之氣,與當(dāng)歸組成佛手散行氣活血;以上三味藥入血分,有養(yǎng)血活血疏肝之功效。《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》曰“血不利則為水”,方中白術(shù)、茯苓健脾化濕利水;甘草合白芍即為《傷寒論》芍藥甘草湯,臨床和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)為緩急止痛要藥[12]。全方共奏養(yǎng)血活血、健脾利濕、緩急止痛之效,主治證屬肝脾失調(diào)、血水不利的妊娠腹痛及婦人諸痛?!督饏T發(fā)微》云當(dāng)歸芍藥散能“通血脈,祛痰濁,調(diào)血水”。研究提示[13]該方可通過升高模型動(dòng)物子宮組織中一氧化氮(NO)含量,降低血管內(nèi)皮素(ET)水平的含量,達(dá)到降低子宮組織細(xì)胞鈣離子水平,增加子宮組織細(xì)胞的供血、供氧、改善子宮組織缺血狀態(tài),達(dá)到治療痛經(jīng)的作用。在此方基礎(chǔ)上,加川楝子行氣緩急止痛;加用菟絲子、續(xù)斷補(bǔ)益肝腎,使腎氣充盛,精血充足,沖任得養(yǎng),則經(jīng)調(diào)子嗣。以上分析,充分體現(xiàn)陳教授喜用經(jīng)方,并從腎虛血瘀論治EMT的學(xué)術(shù)思想。

      3.4藥物的核心組合及新方探討 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法,演化得出陳慧儂教授治療子宮內(nèi)膜異位癥的新處方,其緊扣腎虛血瘀的基本病機(jī),縱觀其中的核心組合其功效可分為活血化瘀、行氣止痛、消癥散結(jié)、益氣養(yǎng)血、益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)養(yǎng)肝腎、補(bǔ)腎養(yǎng)血,體現(xiàn)了陳老治療該病時(shí)結(jié)合痛經(jīng)、癥瘕、月經(jīng)不調(diào)、不孕癥等不同病癥施治,對(duì)臨床有較強(qiáng)的指導(dǎo)意義,具體如下。

      新方1、2、3藥物組成以活血化瘀為主,包括蒲黃、五靈脂、血竭、丹參等中藥,兼以川楝子、延胡索、九香蟲等行氣止痛,橘核、荔枝核等消癥散結(jié),并酌情加菟絲子、續(xù)斷、山茱萸等補(bǔ)腎中藥,多用于EMT 以痛經(jīng)、癥瘕為主要臨床表現(xiàn)的臨床用藥。瘀血阻滯是該病的關(guān)鍵病機(jī),瘀血阻滯、氣血不暢,不通則痛,以失笑散、血竭、丹參等活血化瘀,金鈴子散、九香蟲行氣止痛;或瘀久成積形成癥瘕,以橘核、荔枝核消癥散結(jié)等。

      新方4 藥物組成以益氣養(yǎng)血為主,包括黃芪、升麻、當(dāng)歸、黨參等,以藥測(cè)方,可知主方為舉元煎,多用于子宮內(nèi)膜異位癥月經(jīng)過多氣虛證或與新方1、2、3活血化瘀藥合用。舉元煎出自《景岳全書》,為明代醫(yī)家張景岳所創(chuàng)造的益氣補(bǔ)血方劑。內(nèi)異癥的關(guān)鍵病機(jī)是瘀血阻滯,該病病程較長(zhǎng),長(zhǎng)期使用活血化瘀的藥物容易損傷脾胃,導(dǎo)致脾氣虧虛,氣虛中氣下陷則患者多有疼痛墜脹感,或脾不統(tǒng)血?jiǎng)t月經(jīng)過多等臨床表現(xiàn),故常在活血化瘀的基礎(chǔ)上予以舉元煎等健脾益氣養(yǎng)血,使脾氣健旺,化生氣血充足,氣行則血行。

      新方5藥物組成以益氣養(yǎng)陰為主,包括太子參、麥冬、五味子、川芎等,以藥測(cè)方,可知主方為生脈飲,酌加活血的川芎,多用于子宮內(nèi)膜異位癥月經(jīng)失調(diào)的用藥。子宮內(nèi)膜異位癥引起的月經(jīng)失調(diào),多由于瘀血內(nèi)阻,反復(fù)出血,傷及腎氣及精血,氣陰兩傷,封藏不固,陰虛內(nèi)熱,虛、熱、瘀引起沖任失調(diào)所致,故治以益氣養(yǎng)陰的生脈飲加川芎活血化瘀為基礎(chǔ)方,或與新方6合用補(bǔ)腎養(yǎng)陰調(diào)經(jīng)。

      新方6、7藥物組成以補(bǔ)腎養(yǎng)陰為主,包括知母、續(xù)斷、黃柏、龜甲、熟地黃、當(dāng)歸、阿膠等,以藥測(cè)方,可知主方為大補(bǔ)陰丸加減,多用于子宮內(nèi)膜異位癥不孕癥卵泡發(fā)育不良的用藥。由于瘀血宿積體內(nèi),久病窮及腎,引起腎-天癸-沖任-胞宮失調(diào),或瘀血阻滯,血不歸經(jīng),反復(fù)出血導(dǎo)致腎陰虧虛,腎陰虧虛則卵泡失于滋潤(rùn),則影響發(fā)育成熟,故予以補(bǔ)腎養(yǎng)陰之大補(bǔ)陰丸為基礎(chǔ)方加減。

      4 小 結(jié)

      本研究通過于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái),基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法總結(jié)了陳慧儂教授治療子宮內(nèi)膜異位癥的處方用藥體系,深入剖析了其辨治規(guī)律,并從中演化出治療EMT 的藥物核心組合及新處方,得到的核心藥物為當(dāng)歸、白芍、川芎、白術(shù)、茯苓、菟絲子、續(xù)斷、川楝子、甘草,這些核心藥物及組合體現(xiàn)陳教授認(rèn)為該病的病機(jī)為腎虛血瘀,治以活血化瘀、補(bǔ)養(yǎng)肝腎,喜用經(jīng)方當(dāng)歸芍藥散加減;注重病證結(jié)合,并根據(jù)不同中醫(yī)病癥如痛經(jīng)、癥瘕、月經(jīng)失調(diào)、不孕,治療時(shí)靈活加以活血化瘀、行氣止痛、消癥散結(jié)、益氣養(yǎng)血、益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)養(yǎng)肝腎、補(bǔ)腎養(yǎng)血等治療,對(duì)中醫(yī)辨證論治子宮內(nèi)膜異位癥提供了一定的客觀科學(xué)依據(jù)。基于數(shù)據(jù)挖掘方法有其自身局限性,所得結(jié)果仍需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證[14]。

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