劉明明 張秀琴

[關鍵詞] 重度哮喘;疾病負擔;表型;靶向治療

[中圖分類號] R562? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）29-0188-05

Recent advances of disease burden and targeted therapy in severe bronchial asthma

LIU Mingming? ?ZHANG Xiuqin

Department of Respiration， the First Affiliated Hospital of Soochow University， Suzhou? ?215000， China

[Abstract] Bronchial asthma（asthma） is a very common chronic respiratory disease， and its prevalence is increasing year by year around the world. Although severe asthma accounts for only 5%-10% of all asthma， the large population base of patients with severe asthma in China is huge， and the proportion and cannot be underestimated. The serious impacts of severe asthma on the health status of patients and the resulting heavy disease burden should arouse the attention of clinicians and decision makers. In recent years， individualized targeted therapy based on biologics has developed extremely rapidly， and biologically targeted therapy has improved the quality of life of patients and brought new benefits to patients with severe asthma. Through retrospecting the latest guidelines and research progress at home and abroad in recent years， this paper reviews the severe asthma in terms of epidemiology， disease burden， clinical characteristics and current status of targeted therapy in China， with an aim to providing reference for the diagnosis and treatment of severe asthma and the formulation of public health policies.

[Key words] Severe asthma; Disease burden; Phenotype; Targeted therapy

支氣管哮喘（哮喘）是一種嚴重威脅公共健康的慢性氣道炎癥性疾病，其臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的呼吸急促、喘息、咳嗽和（或）胸悶，同時伴有不同程度氣流受限和氣道高反應性，氣道結構隨時間推移而改變[1]。過去二十年間，哮喘領域發(fā)生了無數(shù)變革，重度哮喘的評估和診治經(jīng)歷著一場場重大演變。全球哮喘防治創(chuàng)議（Global Initiative for Asthma，GINA）[2]將重度哮喘定義為即使接受最佳治療方案仍無法控制的哮喘，或是在高劑量治療減量后病情出現(xiàn)惡化的哮喘。與輕度哮喘相比，重度哮喘所占比例不高，但它造成了沉重的疾病負擔和急性加重頻率的增加[3]，這引起了醫(yī)患雙方對疾病的廣泛重視，促進相關診療策略不斷改善。因此強調(diào)重度哮喘的流調(diào)與疾病監(jiān)測，全面評估其疾病負擔，有效采取預防措施，充分掌握臨床現(xiàn)狀及最新診療指南對我國重度哮喘控制水平的提升和相關研究進展的推動意義重大。

1 重度哮喘的流行病學與疾病負擔

1.1 哮喘的流行病學

全球哮喘患者達3.58億，患病率在25年間（1990—2015年）增長12.6%，是全球范圍內(nèi)最常見的慢性疾病之一[4]。研究表明，我國20歲及以上人群的哮喘患病率為4.2%，氣流受限存在于26.2%的哮喘患者中，并且我國哮喘的未控制率高達55.1%[5]，病死率為36.7人/萬人[6]，遠遠超過世界平均水平。

重度哮喘占全球哮喘人口的5%～10%，雖然規(guī)范接受吸入性糖皮質(zhì)激素等最佳治療，但仍有約3.6%的患者哮喘控制不佳[7]。一項覆蓋我國7個區(qū)8個省市的重度哮喘橫斷面研究[8]顯示，我國重度哮喘占全部哮喘的7.1%，其中需采用GINA Step 5方案治療的重度哮喘占全部重度哮喘1/5。我國重度哮喘患者在全部哮喘人群中的比例同世界范圍內(nèi)其他地區(qū)基本一致。現(xiàn)有研究表明，重度哮喘的發(fā)生與遺傳、年齡、病程、肥胖、吸煙、急性加重頻次、合并癥等因素有關。研究證實，大部分的合并癥經(jīng)過長期系統(tǒng)規(guī)范化診治可以改善哮喘控制水平，降低急性加重頻率，提高患者生活質(zhì)量[9]。總之，我國重度哮喘患者人口基數(shù)龐大，且總體控制水平有待提高，影響重度哮喘療效因素眾多，目前形勢不容樂觀。

1.2 重度哮喘的疾病負擔

雖然重度哮喘所占比例不高，但產(chǎn)生的高昂費用約占哮喘醫(yī)療費用總和的50%，重度哮喘患者疾病負擔十分沉重[10]。一項回顧性研究對我國城區(qū)哮喘急性發(fā)作患者的住院費用進行了分析[11]，哮喘急性發(fā)作住院費用的中位數(shù)高達9045元/次，且患者病情嚴重程度與哮喘醫(yī)療成本呈顯著正相關，重度哮喘患者住院費用給其家庭帶來了千鈞重負。相比輕中度哮喘，重度哮喘不僅讓家庭、社會承受極大經(jīng)濟壓力，給公共衛(wèi)生資源帶來巨大消耗，而且患者預后差、病死率高，未來風險令人十分擔憂。哮喘的未來風險不僅包括其急性加重導致的肺功能損害，還有藥物劑量積累帶來的不良反應風險。重度哮喘患者更傾向于口服糖皮質(zhì)激素（Oral corticosteroids，OCS），這導致成劑量依賴性死亡風險的增加和患者生活質(zhì)量的下降，哮喘控制不佳，頻繁急性發(fā)作使患者維持正常生活充滿挑戰(zhàn)。

重度哮喘導致的間接損失也不容忽視，其中學業(yè)受挫、工作能力喪失、焦慮抑郁，甚至早年死亡都屢見不鮮。在工作年齡的重度哮喘患者中，哮喘相關的工作能力，部分喪失者占38%，完全喪失者占14%[12]，同時工作場所的持續(xù)暴露也加劇了哮喘患者的病情惡化。最新一項納入217例哮喘患者的前瞻性隊列研究[13]顯示，與工作有關的哮喘（Work-related asthma，WRA）的總體患病率與以往研究相似，但工作加重性哮喘（Work-exacerbated asthma，WEA）的比例很高（占WRA的50%）。WEA比職業(yè)性哮喘（Occupational asthma，OA）或與工作無關的哮喘（Non-work-related asthma，NWRA）都更嚴重。另外，重度哮喘患者中發(fā)生焦慮、抑郁、智力低下和過度換氣綜合征的比例均較高，在一項納入63例重度哮喘患者的橫斷面研究中，有8%的重度哮喘患者由于不堪重負而嘗試自殺[14]。這些心理生理因素顯著影響患者身心健康及生活質(zhì)量，構成惡性循環(huán)加劇哮喘整體疾病負擔。

2 我國重度哮喘臨床特征

我國重度哮喘覆蓋人群廣，癥狀波動大，病情遷延復雜，預后不佳。我國重度哮喘患者最常見且嚴重的臨床癥狀是喘息和胸悶，而過敏性鼻炎、胃食管反流病、過敏性眼結膜炎和濕疹是最常見的合并癥。我國首次大范圍針對老年哮喘的橫斷面研究[15]顯示，老年哮喘發(fā)病率逐年攀升，患者臨床癥狀常不典型，合并癥較多且誤診率較高，老年哮喘患者控制水平很差，其疾病認知程度和自我管理水平亟需很大程度的提高。中國肺部健康研究組通過《柳葉刀》[16]報告了在我國進行的一項全國性橫斷面研究，研究納入哮喘患者超過5萬例，報告提示哮喘患病率在性別及城鄉(xiāng)之間無顯著差異，影響哮喘患病率的危險因素包括吸煙、霉菌環(huán)境、生物燃料的使用、高濃度細顆粒物的暴露、文化程度低及體重過高或過低。雖然疾病負擔沉重，但只有25%的哮喘曾被醫(yī)生明確診斷。雖然治療哮喘的經(jīng)典藥物是吸入性糖皮質(zhì)激素，但在所有哮喘患者中僅有5.6%接受了這一治療，而在曾被診斷為哮喘的人群中這一比例也只增加了不到5%。診治不足被證實是導致我國重度哮喘控制不佳及急診住院就診率大大增加的重要原因。同時，盡管接受中至高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素（Inhale corticosteroids，ICS）+長效β2受體激動劑（Long-acting inhale beta2-agonist，LABA）治療及其他控制療法，仍有相當數(shù)量的重度哮喘患者繼續(xù)加重病情，并伴有急性癥狀惡化[17]。

3重度哮喘的表型和內(nèi)型

哮喘是一種異質(zhì)性疾病，患者在發(fā)病機制、臨床特征、觀察指標和療效等各方面均存在差異。表型的出現(xiàn)使哮喘的診治和管理更趨于合理規(guī)范。遺傳和環(huán)境因素綜合作用于表型，雖然目前哮喘表型的定義尚不明確，但早期識別表型的相關特征對于后續(xù)指導附加藥物的選擇至關重要。常見的表型包括早發(fā)性過敏性哮喘、晚發(fā)持續(xù)嗜酸粒細胞炎癥性哮喘、肥胖相關性哮喘、頻繁急性發(fā)作性哮喘和持續(xù)氣流受限性哮喘。內(nèi)型涉及哮喘的個體發(fā)病機制，是治療的精髓所在[18]。隨著哮喘機制研究的推進，內(nèi)型正在被越來越多的關注和深究。對特定機制的表型和內(nèi)型進行判別分析是目前重度哮喘研究趨勢所在，新型生物制劑的出現(xiàn)更是使這一趨勢成為必需，未來的研究方向將圍繞著表型和內(nèi)型及由此提出的生物標記物展開。目前通常認為，重度哮喘存在兩種主要的氣道炎癥途徑，即“高2型炎癥途徑”和“低2型炎癥途徑”。由于2型固有淋巴樣細胞（Type 2 innate lymphoid cells，ILC2s）和其他非經(jīng)典輔助性T細胞2型（Helper T cell type 2，Th2）對2型細胞因子環(huán)境的重要貢獻，目前“ 2型”而非“ Th2”被廣泛關注[19]。低2型炎癥途徑中2型細胞因子及其下游因子匱乏，中性粒細胞已受到牽連[20]。目前約有96%未控制的重度哮喘患者氣道炎癥反應為高2型，但導致重度哮喘演變的其他發(fā)病機制仍有許多問題亟待了解。

4 重度哮喘靶向治療最新進展

近期隨著對哮喘基礎研究的不斷推進，對哮喘表型的研究不斷深入，個體化靶向治療在重度哮喘領域發(fā)揮著越來越重要的作用。當大劑量ICS和LABA在內(nèi)的最佳治療仍無法實現(xiàn)哮喘良好控制時，表型分析成為目前指南首選推薦，同時也為制定下一步治療方案做好鋪墊?，F(xiàn)階段針對逐步涌現(xiàn)出來的新靶點開發(fā)的生物制劑已成為治療重度哮喘的熱點，為重度哮喘的治療帶來了重大突破。新的生物制劑具有不同的免疫調(diào)節(jié)作用，針對不同哮喘臨床表型可以有多種生物選擇，如抗免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）E單抗、抗白細胞介素（Interleukin，IL）-5/IL-5受體（IL-5R）單抗、抗IL-4、IL-13單抗等。

4.1 抗IgE單克隆抗體

奧馬珠單抗（Omalizumab）系重組人源化單克隆抗體，是全國乃至全球首批用于中重度哮喘治療的生物靶向藥物。Kucharczyk 等[21]進行的一項耗時4年的納入989例重度哮喘患者的真實世界研究表明，Omalizumab治療重度過敏性哮喘的療效顯著，治療16周即可明顯提高哮喘控制、改善生活質(zhì)量、停用或降低OCS劑量，并且在治療期間療效可以長期持續(xù)維持，同時通過基線特征及短期獲益預測長期應答的可行性得到證實。一篇系統(tǒng)回顧2008—2018年期間進行的42項相關研究的綜述[22]證實，Omalizumab可有效改善患者哮喘控制水平，這種改善體現(xiàn)在患者的臨床客觀指標和主觀癥狀均有獲益。在時間窗層面上Omalizumab對所有患者均有為期1年的短期療效，并對為期4年的長期療效給予有力支持，為超過4年的遠期療效貢獻了新的證據(jù)。在另一項為期48周的前瞻性PROSPERO（The prospective observational study to evaluate predictors of clinical effectiveness in response to omalizumab）研究[23]中發(fā)現(xiàn)，Omalizumab可全面提高患者對哮喘的總體控制，有效減少病情惡化和降低急診住院就診率，同時這種獲益與基線嗜酸性細胞和呼出氣一氧化氮（Fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）水平無相關性。利格珠單抗（Ligelizumab）是一種更高親和力的單克隆抗IgE抗體，降低IgE及抑制FcεRI依賴性過敏反應均明顯優(yōu)于Omalizumab[24]，但受各方面牽制，其市場化之路還不穩(wěn)固。

4.2 抗IL-5/IL-5R單克隆抗體

IL-5是高2型嗜酸細胞途徑中的關鍵細胞因子。美泊利單抗作為全球首批選擇性抑制IL-5的單克隆抗體，可與IL-5結合，實現(xiàn)全身嗜酸性粒細胞水平的下降。一項對哮喘專病門診隨訪兩年的研究[25]中，美泊利珠單抗（Mepolizumab）在重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者身上實現(xiàn)了獲益，患者氣流受限程度及哮喘控制水平明顯改善，同時血嗜酸性細胞隨之減少，年惡化率呈顯著下降趨勢。在另一項納入106例患者的前瞻性研究中，接受Mepolizumab治療的患者OCS劑量和住院費用明顯減少，病情惡化率降低81%，生活質(zhì)量也持續(xù)提高[26]。另一種抗IL-5的生物制劑是瑞利珠單抗（Reslizumab），其臨床作用已在許多隨機試驗中進行了評估，Ghassemian等[27]進行的Ⅱ期試驗證明了Reslizumab能顯著減少痰液和血液中嗜酸性粒細胞的數(shù)量，有效改善肺功能。最近的一項開放標簽研究[28]還評估了它的安全性和療效，Reslizumab表現(xiàn)出較少的急性發(fā)作和不良事件發(fā)生率，可降低血嗜酸性粒細胞計數(shù)，并有效改善1 s用力呼氣容積（Forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）值和哮喘控制問卷評分。貝那利珠單抗（Benralizumab）作為另一種單克隆 IL-5R拮抗劑，通過自然殺傷細胞介導的細胞毒作用幾乎全部耗盡嗜酸性粒細胞發(fā)揮作用，研究結果顯示Benralizumab可降低嚴重持續(xù)性嗜酸性哮喘的急性發(fā)作，顯著減少激素用量，但臨床作用稍弱于Reslizumab[29]。

4.3 阻斷IL-4/IL-13信號通路

Dupilumab作用于IL-4受體（IL 4R），同時阻斷IL-4/IL-13兩條信號通路。一項為期52周的Ⅲ期臨床試驗[30]證實，Dupilumab可改善患者肺功能，降低急性加重風險和縮短總住院時間，延長首次加重的時間間距，且不受任何生物標志物影響，療效在血嗜酸性粒細胞計數(shù)較高或FENO值較高的患者更為顯著。一項針對lebrikizumab的系統(tǒng)回顧和薈萃分析[31]顯示，lebrikizumab可顯著降低病情惡化程度，改善FEV1預計值，有趣的是這篇薈萃分析還探討了血清骨膜素濃度與預后的相關性，證實血清骨膜素可作為一個預測指標，前瞻性判斷l(xiāng)ebrikizumab的治療是否能實現(xiàn)更多的獲益，期待未來的研究進一步佐證這一觀點。然而，同樣作為僅阻斷IL-13單一信號通路的生物制劑，tralokinumab未能帶給重度哮喘患者更多裨益[32]。

4.4 抗胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素抗體

Tezepelumab通過抑制促炎癥細胞因子釋放，達到減少哮喘不良事件發(fā)生和控制哮喘的目的。一項為期52周的PATHWAY（NCT02054130）研究的事后分析[17]證實，與安慰劑相比，Tezepelumab可在所有季節(jié)持續(xù)降低病情惡化率，急性加重的總天數(shù)和急性加重的患者比例也有減少的趨勢，無論血嗜酸性細胞計數(shù)和其他基線指標水平。一項雙盲對照研究[33]發(fā)現(xiàn)，Tezepelumab不僅能降低哮喘急性加重次數(shù)和血尿嗜酸性粒細胞數(shù)，并且能改善FENO和包括FEV1在內(nèi)的肺功能，降低總血清IgE水平，且急性加重率的下降與血嗜酸性粒細胞計數(shù)無直接關系。這可能與Tezepelumab靶向上游細胞因子而非單一抑制下游途徑帶來的潛在優(yōu)勢有關。Tezepelumab在包含“高2型”和“低2型”的重度哮喘人群中已顯示出潛在的療效，期待未來的研究作出獲益最大的適應人群界定。

4.5 其他

最近重度哮喘的生物制劑藥物研發(fā)方向還集中在以趨化因子受體同源分子（Chem-oattractant receptor homologous moleculeexpressedon Th2 cell，CRTH2）為靶點的Fevipipiprant、OCooo459和ARRY-602，以IL-17受體為靶點的Brodalumab，以CXCR2受體為靶點的SCH527123和AZD5069，以腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）為靶點的lnfliximab、Golimumab、Etanercept等。另外，許多針對其他潛在靶點的生物制劑正處于積極的研發(fā)中，包括IL-6、IL-25、CD6和活性細胞黏附分子等[34]，期待它們給重度哮喘患者的靶向治療帶來新的獲益。

5 重度哮喘的治療原則

GINA旨在指導全球哮喘防治工作，根據(jù)2020版GINA指南意見，哮喘管理的目標是控制癥狀良好，盡量降低哮喘病情惡化，減輕氣流受限程度，減少藥物不良反應。哮喘管理是一個長期且循序漸進的過程，按照推薦用藥方案不同分為5階梯，重度哮喘患者是指經(jīng)Step 4或Step 5方案治療，才達到哮喘控制或仍表現(xiàn)為“未控制”的患者。其中Step 4提示中劑量ICS+LABA為首選推薦，高劑量ICS加噻托溴銨或加白三烯調(diào)節(jié)劑為次選藥物;Step 5提示高劑量ICS+LABA為首選推薦，同時建議參考表型評估加噻托溴銨或加抗IgE單克隆抗體、或加抗IL-5、抗IL-5R、抗IL-4R單克隆抗體，次選藥物為小劑量OCS，強調(diào)注意藥物毒副作用?！吨夤芟乐沃改希?020年版）》修訂了以往控制藥物推薦順序，Step 5中首選推薦根據(jù)臨床表型附加生物制劑治療，次選高劑量ICS+LABA附加其他藥物。此次更新表明生物制劑在我國哮喘治療中的作用已經(jīng)越來越穩(wěn)固。世界各國的哮喘防治指南均以GINA建議為基礎，具體監(jiān)管標準不盡相同，個體化治療方案日新月異，但大體防治建議基本一致。

6 重度哮喘患者未來展望

近年來我國哮喘總體控制狀況與治療水平有了令人矚目的提高，這歸功于全球對哮喘的關注度普遍提高和我國規(guī)范化診治的大力推廣。但目前哮喘整體疾病負擔仍較重，患者急診住院就診率居高不下。重度哮喘患者雖占比例不高，但其對患者健康狀態(tài)的嚴重影響及導致的公共衛(wèi)生醫(yī)療成本不容忽視[35]。目前重度哮喘規(guī)范化管理的重點，一是準確區(qū)分重度哮喘與難治性哮喘，全面評估和改善導致哮喘控制不佳的因素。二是基于對表型和生物標記物的深入研究，考慮選擇適合重度哮喘患者的個體化靶向治療，優(yōu)化治療策略。從而顯著減少病情惡化和OCS劑量，促進哮喘患者身心健康，有效提高生活質(zhì)量。但是現(xiàn)階段哮喘靶向治療的部分作用機制尚不清晰，尤其對于一些表現(xiàn)為低2型炎癥途徑的重度哮喘患者，其適用的靶向治療藥物缺乏足夠的有效性和安全性驗證，在未來需要更多基礎研究和藥物驗證的開展。此外，適應人群界定困難和缺乏適當生物標記物評估等問題也值得重視?？傊?，相信通過長期規(guī)范化管理及有效的個體化診治，重度哮喘患者的臨床癥狀能夠有效改善，疾病負擔得以全面減輕，從而實現(xiàn)哮喘真正的獲益和緩解。

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（收稿日期：2021-05-19）