李 昕 蘇 芮 史春燕 張 潔 李向東 丁欣悅

(*燕山大學(xué)電氣工程學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所 秦皇島 066004)(**河北省測試計(jì)量技術(shù)及儀器重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 秦皇島 066004)(***秦皇島市惠斯安普醫(yī)學(xué)系統(tǒng)股份有限公司 秦皇島 066000)

0 引 言

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常衰老和癡呆癥之間的一種狀態(tài)，具有明顯記憶力損害的遺忘性。MCI被認(rèn)為是阿爾茲海默癥(Alzheimer disease，AD)的先兆[1-2]。MCI病程發(fā)展緩慢，常被患者忽視，錯(cuò)過接受調(diào)控最佳時(shí)機(jī)，最終導(dǎo)致AD[3-4]。如果能夠?qū)CI患者進(jìn)行早期認(rèn)知干預(yù)，將有效預(yù)防AD發(fā)生[5]。

MCI干預(yù)方法主要有藥物治療、認(rèn)知訓(xùn)練和有氧運(yùn)動(dòng)等。其中認(rèn)知訓(xùn)練主要針對(duì)患者的記憶、語言、注意力和執(zhí)行能力進(jìn)行指導(dǎo)性訓(xùn)練，可以改善患者認(rèn)知功能，延緩疾病的發(fā)展[6-7]。

神經(jīng)反饋(neurofeedback, NFB)訓(xùn)練是一種有效的認(rèn)知訓(xùn)練方法，它將神經(jīng)生理信號(hào)轉(zhuǎn)換為容易被人們理解的形式，如聲音、動(dòng)畫等。受試者通過訓(xùn)練能夠增強(qiáng)或抑制某一頻段腦電(electroencephalogram， EEG)信號(hào)[8-9]，進(jìn)而提升記憶力、識(shí)別力[10]，達(dá)到改善認(rèn)知的目的。Kober等人[11]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，約70%的中風(fēng)患者在神經(jīng)反饋訓(xùn)練之后，語言方面的長期及短期記憶力有明顯提升，效果優(yōu)于傳統(tǒng)認(rèn)知訓(xùn)練。

認(rèn)知能力下降與腦電活動(dòng)減慢有關(guān)，腦電信號(hào)可作為客觀反映認(rèn)知功能的可靠指標(biāo)[12]。AD患者腦電信號(hào)異常程度與認(rèn)知功能減退程度相并行[13]。魏玲等人[14]對(duì)比正常人與MCI患者認(rèn)知任務(wù)下的腦電熵，結(jié)果表明MCI患者認(rèn)知過程中的腦電活動(dòng)存在異常，其樣本熵低于正常人。腦電信號(hào)相干性反映成對(duì)信號(hào)在某一頻率范圍上波動(dòng)形式的一致程度, 能夠間接反映相應(yīng)位點(diǎn)大腦皮質(zhì)之間的聯(lián)絡(luò)程度，可作為評(píng)估MCI患者腦認(rèn)知功能的一項(xiàng)參數(shù)特征。Ieracitano等人[15]發(fā)現(xiàn)，與MCI患者相比，AD患者的theta、alpha和beta頻帶的腦電信號(hào)相干性降低。蔣正言[16]發(fā)現(xiàn)阿爾茲海默病患者與正常人群腦電圖在左右前額葉間、中心間、頂間、顳間的相干系數(shù)有明顯的差異。

本文針對(duì)NFB訓(xùn)練改善MCI患者腦功能狀態(tài)展開研究，并結(jié)合復(fù)雜度、近似熵，提出一種改進(jìn)模糊熵算法分析腦電非線性特征，觀察腦電復(fù)雜性變化。同時(shí)進(jìn)行受試者大腦半球間不同頻帶下的相干性分析，觀察訓(xùn)練前后不同腦區(qū)的腦功能連接性改變情況，驗(yàn)證NFB訓(xùn)練對(duì)MCI患者的干預(yù)效果。

1 數(shù)據(jù)及方法

1.1 研究對(duì)象及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

數(shù)據(jù)采自河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院及河北省人民醫(yī)院輕度認(rèn)知功能障礙相關(guān)研究組，被試者資料如表1所示，所有被試者均被認(rèn)知功能障礙早期篩查系統(tǒng)臨床確診為MCI。受試者身體健康，右手利，無器質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無腦部損傷史，視力或矯視力正常，均遵從自愿參與原則，實(shí)驗(yàn)方案通過醫(yī)院道德倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 被試者一般資料

NFB訓(xùn)練通過記憶力障礙訓(xùn)練系統(tǒng)(Alzheimer’s disease training system, ADTS)意念力游戲設(shè)備完成。訓(xùn)練基于腦電信號(hào)反饋，通過意念力游戲引導(dǎo)腦電波活動(dòng)，完成大腦活躍度訓(xùn)練。在NFB訓(xùn)練中，實(shí)時(shí)腦電處理過程如圖1所示。

在訓(xùn)練過程中，屏幕上隨機(jī)出現(xiàn)不同的障礙物，被試者需要不斷調(diào)整集中注意和深度放松兩種狀態(tài)，從而控制推動(dòng)和升起物體，達(dá)到改善腦功能狀態(tài)的目的。訓(xùn)練分成兩個(gè)周期，每個(gè)周期5 d。實(shí)驗(yàn)采集被試者兩個(gè)周期NFB訓(xùn)練前、后的腦電數(shù)據(jù)，共采集兩次，分別為第1個(gè)訓(xùn)練周期前，第2個(gè)訓(xùn)練周期后。單個(gè)周期內(nèi)的訓(xùn)練過程如圖2所示。

圖1 NFB訓(xùn)練示意圖

圖2 訓(xùn)練過程示意圖

腦電信號(hào)采集采用NT9200系統(tǒng)，采樣頻率為1 024 Hz。按照10-20國際導(dǎo)聯(lián)電極系統(tǒng)放置法，記錄FP1、FP2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、O1、O2、F7、F8、T3、T4、T5、T6 共16 個(gè)通道的腦電數(shù)據(jù)。

兩個(gè)訓(xùn)練周期前后，被試者進(jìn)行ADAS-Cog評(píng)分測試。

1.2 復(fù)雜度

復(fù)雜度分析方法是一種非線性動(dòng)力學(xué)的分析方法，它適用的對(duì)象是非線性、非平穩(wěn)信號(hào)。本文基于Lempel-Ziv復(fù)雜度，它反映了某個(gè)時(shí)間序列隨其長度的增長出現(xiàn)新模式的速率，表明序列接近隨機(jī)的程度。

1.3 近似熵

Pincus[17]將近似熵定義為相似向量在m維增加至m+1維時(shí)繼續(xù)保持其相似性的條件概率。它是一種用于量化時(shí)間序列波動(dòng)的規(guī)律性和不可預(yù)測性的非線性動(dòng)力學(xué)參數(shù)。物理意義是當(dāng)維數(shù)變化時(shí)時(shí)間序列中產(chǎn)生新模式的概率的大小，新模式的概率越大、序列越復(fù)雜，對(duì)應(yīng)的近似熵就越大；時(shí)間序列越復(fù)雜，其對(duì)應(yīng)的近似熵值越大。

1.4 改進(jìn)模糊熵

模糊熵是一種改進(jìn)近似熵的非線性時(shí)間序列分析方法[18]，它使用基于模糊隸屬函數(shù)度量向量相似性的公式，為了確保改進(jìn)模糊熵的連續(xù)性和有效性，故選用指數(shù)函數(shù)。參數(shù)對(duì)熵值的影響減弱，即使在較小的參數(shù)值下也可以獲取熵值，并保證熵值的平滑過渡。傳統(tǒng)模糊熵及改進(jìn)模糊熵的計(jì)算方法如圖3所示。

圖3 改進(jìn)模糊熵計(jì)算過程

在傳統(tǒng)的模糊熵計(jì)算中，指數(shù)函數(shù)邊界的寬度r通常設(shè)置為0.1～0.2倍的原始時(shí)間序列的長期標(biāo)準(zhǔn)差，這忽略了不同時(shí)期的序列的變化。而時(shí)間序列中的瞬時(shí)變化能更細(xì)致地反映腦功能狀態(tài)的變化，針對(duì)這一問題，本文將r設(shè)置為0.15倍一階差分時(shí)間序列的標(biāo)準(zhǔn)差，相距一期的兩個(gè)序列值之間的減法運(yùn)算稱之為一階差分運(yùn)算。腦電信號(hào)原始時(shí)間序列與差分后時(shí)間序列的波形如圖4所示。

圖4 原始時(shí)間序列及差分后時(shí)間序列折線圖

差分序列重新設(shè)置了模糊熵的指數(shù)函數(shù)寬度。從圖4中腦電信號(hào)變化趨勢(shì)可看出，經(jīng)一階差分計(jì)算后的數(shù)據(jù)集中在0點(diǎn)附近平穩(wěn)波動(dòng)，這樣在后續(xù)的多通道特征分析中，數(shù)據(jù)的擾動(dòng)因素更少。

老道一邊帶著王祥去了古玩市場里各家大老板的店鋪拜碼頭，一邊給他講解古玩市場里的一些小知識(shí)。比如古玩市場里的葉總從來不賣古董，但是無論權(quán)勢(shì)還是資產(chǎn)都在這個(gè)圈子里首屈一指。比如專營古錢幣的錢總身家百萬，也是古董市場里的狠角色。不過據(jù)說錢總之前是千萬富翁，就是踏入了古玩界，才把自己變成了百萬富翁。再比如古玩界有“鬼打眼”一說，指的是“古玩界不打假”的行規(guī)。買賣了“打眼”貨不但賠錢，還要丟人現(xiàn)眼。所以一旦“打眼”，發(fā)覺后事主會(huì)趕緊把事壓下來，不再跟人提，否則被同行當(dāng)笑料說出去，自己在這行就不好混了。這次，老道正是準(zhǔn)備利用這一點(diǎn)去牟利，騙完人再讓他吃個(gè)啞巴虧，有苦說不出。

1.5 腦電相干性

相干性體現(xiàn)了2個(gè)時(shí)域信號(hào)在頻域下的線性相關(guān)程度，反映信號(hào)間的同步性、相似性。兩信號(hào)x與y的相干性計(jì)算公式如式(1)所示：

(1)

其中，Pxy(f)是x與y之間的互功率譜，Pxx(f)和Pyy(f)分別是x、y兩信號(hào)的功率譜，f是離散頻率。相干值Cxy(f)介于0與1之間，若Cxy(f)=0，則兩信號(hào)不相干；若Cxy(f)=1，則完全相干。

1.6 ADAS-Cog量表

神經(jīng)心理量表采用目前運(yùn)用最廣泛的AD認(rèn)知功能評(píng)價(jià)工具之一，即阿爾茨海默病評(píng)定量表認(rèn)知分量表(Alzheimer disease assessment scale-cognitive subscale, ADAS-Cog)[19]。ADAS-Cog分12個(gè)條目，即語詞回憶、命名、執(zhí)行指令、結(jié)構(gòu)性練習(xí)、意向性練習(xí)、定向力、詞語辨認(rèn)、回憶測驗(yàn)指令、口頭語言表達(dá)能力、找詞能力、語言理解力和注意力，從記憶、語言、操作能力和注意力4個(gè)方面評(píng)估認(rèn)知能力，評(píng)分范圍為0～75分，分?jǐn)?shù)越高認(rèn)知受損越嚴(yán)重。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果及分析

2.1 復(fù)雜度、近似熵和改進(jìn)模糊熵

首先比較了訓(xùn)練完成后與訓(xùn)練前的實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的特征量變化情況。所有被試者腦電信號(hào)的復(fù)雜度、近似熵和改進(jìn)模糊熵均值以柱狀圖的形式展示。

實(shí)驗(yàn)組訓(xùn)練前后腦電特征的復(fù)雜度、近似熵和改進(jìn)模糊熵分別如圖5(a)、(c)和(e)所示，16個(gè)通道訓(xùn)練后的3種特征量均高于訓(xùn)練前，且具有顯著性差異(P<0.05)。對(duì)照組特征值如圖5(b)、(d)和(f)所示，所有通道的特征值有增大有減小，沒有規(guī)律性，經(jīng)t檢驗(yàn)，3種特征值差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖5 訓(xùn)練前后腦電特征變化情況

復(fù)雜度和熵均是衡量時(shí)間序列復(fù)雜性的特征值，其數(shù)值越大，序列越復(fù)雜，大腦處理信息的能力越強(qiáng)，認(rèn)知能力越強(qiáng)。紀(jì)道文等人[20]對(duì)比分析MCI患者和健康老年志愿者的腦電信號(hào)，發(fā)現(xiàn)MCI患者在安靜狀態(tài)下，腦電動(dòng)力學(xué)特性更復(fù)雜的左半球的復(fù)雜度低于正常人，推測復(fù)雜度可用作MCI早期功能改變的客觀研究工具。張美云等人[21]提取97例不同程度AD患者及34名對(duì)照者的腦電信號(hào)的子波熵，結(jié)果表明AD患者自發(fā)狀態(tài)下腦電信號(hào)的子波熵明顯低于正常組，該熵有可能成為AD診斷和病情評(píng)估的電生理指標(biāo)。對(duì)比可以發(fā)現(xiàn)，經(jīng)NFB訓(xùn)練后，MCI患者的腦電序列的復(fù)雜性提高，說明NFB訓(xùn)練可以改善患者大腦認(rèn)知功能狀態(tài)。結(jié)合圖5和表2可知，神經(jīng)反饋訓(xùn)練提高了腦電的復(fù)雜性，有利于改善MCI患者的認(rèn)知能力和功能狀態(tài)。

表2 訓(xùn)練前后腦電特征值

2.2 相干性

對(duì)所有被試者訓(xùn)練前后腦半球間的5個(gè)腦電頻段(gamma、beta、alpha、theta和delta)的相干性進(jìn)行計(jì)算，將16個(gè)電極按照5個(gè)腦區(qū)劃分：額區(qū)(FP1-FP2，F(xiàn)3-F4，F(xiàn)7-F8)、頂區(qū)(P3-P4)、中央?yún)^(qū)(C3-C4)、枕區(qū)(O1-O2)、顳區(qū)(T3-T4，T5-T6)。結(jié)果表明，額區(qū)、頂區(qū)和顳區(qū)在gamma、beta、alpha、theta頻段的腦電相干性差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

從頻帶來看，不同頻帶腦電相干性增量最大的腦區(qū)如圖6所示。

圖6 不同頻帶下腦電相干性增長顯著腦區(qū)

Beta、theta和delta頻段相干性變化最大的電極點(diǎn)位于頂區(qū)，分別增加了0.11、0.14和0.09；alpha頻段相干性變化最大的電極點(diǎn)位于額區(qū)，增加了0.09；gamma頻段相干性變化最大的電極點(diǎn)位于中央?yún)^(qū)，增加了0.07。對(duì)所有頻帶相干性取平均，相干性變化最大的腦電采集電極位于頂區(qū)，增加了0.11。

從腦區(qū)來看，5個(gè)腦區(qū)訓(xùn)練前后相干性變化情況如圖7所示。實(shí)驗(yàn)組變化情況如圖7(a)、(c)、(e)、(g)、(i)所示。除delta頻段，其余頻帶訓(xùn)練前后的相干性差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。頂區(qū)、

圖7 不同腦區(qū)腦電相干性變化

枕區(qū)和中央?yún)^(qū)的gamma頻段相干性變化最大，分別增加了0.03、0.14、0.07；額區(qū)和顳區(qū)訓(xùn)練前后的alpha頻段相干性變化最大，分別增加了0.09、0.08。對(duì)所有腦區(qū)相干性取平均，相干性變化最大的頻帶為beta頻帶，增加了0.08，而delta頻帶的相干性基本無變化。對(duì)照組相干性變化情況如圖7(b)、(d)、(f)、(h)、(j)所示，與實(shí)驗(yàn)組相比，訓(xùn)練前后相干性的數(shù)值變化不明顯。Hanouneh等人[22]使用頻譜分析和功能連接研究了腦電和長期語義記憶能力的關(guān)系，結(jié)果顯示，delta頻帶下，額頂葉和額中央部的腦電相干性與記憶認(rèn)知訓(xùn)練任務(wù)表現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)；gamma頻帶下，廣泛區(qū)域的腦電相干性與訓(xùn)練任務(wù)表現(xiàn)呈正相關(guān)。Jeong等人[23]研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，AD患者的小波相干性更低，特別集中在gamma頻帶。結(jié)合本文相干性計(jì)算結(jié)果可知，神經(jīng)反饋訓(xùn)練使MCI患者腦半球間功能連接性增強(qiáng)，對(duì)應(yīng)電極對(duì)相干性增大，從而提升了認(rèn)知能力，因此，神經(jīng)反饋訓(xùn)練對(duì)MCI的干預(yù)具有顯著效果。

2.3 量表評(píng)估

實(shí)驗(yàn)組40名被試者中，2人評(píng)分為無改善認(rèn)知效果，11人評(píng)分為改善認(rèn)知效果顯著，其余27人評(píng)分為具有改善認(rèn)知效果；對(duì)照組8名被試者中7人評(píng)分為無改善認(rèn)知效果，1人評(píng)分為具有改善認(rèn)知效果，無顯著改善的情況。量表統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組被試者經(jīng)過NFB訓(xùn)練后，腦認(rèn)知功能得以改善。訓(xùn)練前后的ADAS-Cog評(píng)分變化如表3所示。

表3 訓(xùn)練前后ADAS-Cog評(píng)分比較

3 結(jié) 論

由于對(duì)中重度AD尚缺乏有效的治療手段，目前治療策略只針對(duì)癥狀的改善，故迫切需要AD的早期診斷和治療方法，以期減緩或逆轉(zhuǎn)AD的腦功能損害，在此背景下，MCI這一過渡階段的研究逐漸被人們重視。通過學(xué)習(xí)和訓(xùn)練，建立自主神經(jīng)系統(tǒng)的操作性條件反射實(shí)現(xiàn)自我調(diào)節(jié)的NFB已應(yīng)用于臨床30多年。本文針對(duì)NFB訓(xùn)練改善MCI腦功能狀態(tài)展開研究，基于腦電信號(hào)特征，即近似熵、復(fù)雜度及改進(jìn)模糊熵分析MCI腦功能改善效果。結(jié)果表明，NFB訓(xùn)練可以有效改善MCI人群腦認(rèn)知功能。NFB訓(xùn)練作用于MCI患者頂區(qū)、額區(qū)和顳區(qū)半球間的腦電相干性效果顯著；與認(rèn)知功能聯(lián)系緊密的gamma、beta、alpha和theta頻帶的腦電相干性在訓(xùn)練后增量明顯，說明NFB訓(xùn)練可提高M(jìn)CI患者的大腦神經(jīng)元興奮性，改善記憶及注意力等認(rèn)知功能，為臨床提供了NFB訓(xùn)練作為MCI干預(yù)手段的有效證明。