王蘭 陽勇 王靜 唐麗甌 柳希芹 孫妍萍

[摘要] 目的 探討癲癇類型及抗癲癇藥物（AEDs）對癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性的影響。

方法 選取局灶性癲癇病人31例和全面性癲癇病人21例作為研究對象，根據(jù)其服藥情況分為局灶未服藥組（n=14）、局灶服藥組（n=17）、全面未服藥組（n=13）、全面服藥組（n=8），以健康體檢者15例作為正常對照組。應(yīng)用經(jīng)顱磁刺激技術(shù)檢測各組靜息運動閾值、運動誘發(fā)電位波幅及潛伏期并進(jìn)行比較。

結(jié)果 局灶未服藥組與局灶服藥組、局灶未服藥組與全面服藥組間靜息運動閾值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-2.059、-2.059，P<0.05）;局灶服藥組及局灶未服藥組運動誘發(fā)電位波幅水平與正常對照組相比均明顯升高（t=2.375、2.641，P<0.05）。

結(jié)論 局灶性癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性較正常人群明顯升高，且AEDs對局灶性癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性的抑制作用更加明顯。

[關(guān)鍵詞] 癲癇，部分性;癲癇，全身性;大腦皮質(zhì)興奮性;靜息運動閾值;運動誘發(fā)電位

[中圖分類號] R742.1

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2021）06-0818-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.192

[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.r.20211229.1627.003.html;2021-12-30 12：49：21

EFFECT OF EPILEPSY TYPE AND ANTI-EPILEPTIC DRUGS ON CORTICAL EXCITABILITY IN EPILEPTIC PATIENTS

WANG Lan， YANG Yong， WANG Jing， TANG Liou， LIU Xiqin， SUN Yanping

（Department of Neurology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT]Objective To investigate the effect of different types of epilepsy and anti-epileptic drugs （AEDs） on cerebral cortical excitability.

Methods A total of 31 patients with focal epilepsy and 21 patients with generalized epilepsy were enrolled as subjects， and according to their medication， they were divided into focal epilepsy without medication group with 14 patients， focal epilepsy with medication group with 17 patients， generalized epilepsy without medication group with 13 patients， and generalized epilepsy with medication group with 8 patients. A total of 15 individuals who underwent physical examination were enrolled as normal control group. Transcranial magnetic stimulation was used to measure resting motor threshold （RMT） and amplitude and latency of motor evoked potential （MEP）， which were then compared between groups.

Results There was a significant difference in RMT between the focal epilepsy without medication group and the focal epilepsy with medication group （t=-2.059，P<0.05） and between the focal epilepsy without medication group and the generalized epilepsy with medication group （t=-2.059，P<0.05）， and compared with the normal control group， the focal epilepsy with medication group and the focal epilepsy without medication group had a significantly higher amplitude of MEP （t=2.375，2.641;P<0.05）.

Conclusion The patients with focal epilepsy have significantly higher cerebral cortical excitability than the normal population， and AEDs can significantly inhibit cerebral cortical excitability in patients with focal epilepsy.

[KEY WORDS]epilepsies， partial; epilepsy， generalized; cortical excitability; resting motor threshold; motor evoked potential

癲癇作為神經(jīng)系統(tǒng)最常見的疾病之一，日漸上升的發(fā)病率以及難治性癲癇病人數(shù)量的不斷上升使得其發(fā)病機制的研究成為熱點之一[1-2]。研究認(rèn)為，腦興奮和抑制機制失衡引起的大腦皮質(zhì)興奮性增強在癲癇的病理生理過程中起重要作用[3]。目前，經(jīng)顱磁刺激（TMS）是唯一可以主動對大腦功能進(jìn)行干預(yù)并探討大腦高級功能的技術(shù)[4]，通過該技術(shù)對大腦皮質(zhì)興奮性評估，有助于了解癲癇等疾病的發(fā)病機制[5-6]。目前TMS研究中，癲癇類型依照1981年國際抗癲癇聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，與最新分類標(biāo)準(zhǔn)存在較大差異。本研究利用TMS指標(biāo)評價不同類型癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性的差異以及可能的影響因素，探討新分類標(biāo)準(zhǔn)下癲癇類型及抗癲癇藥物（AEDs）對大腦皮質(zhì)興奮性的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 研究組 2018年12月—2019年12月，選取就診于我院癲癇門診的局灶性癲癇病人31例及全面性癲癇病人21例作為研究組，其中男26例，女26例;年齡12～64歲，平均（29.06±14.13）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡10～65歲;②符合國際抗癲癇聯(lián)盟2017年提出的癲癇發(fā)作分類標(biāo)準(zhǔn)[7]，且根據(jù)臨床表現(xiàn)及腦電圖可以準(zhǔn)確地進(jìn)行分類（局灶性癲癇起源于大腦的一個小的區(qū)域，可擴散累及雙側(cè)半球，但臨床表現(xiàn)及腦電圖結(jié)果均提示異常放電起源于一側(cè);全面性癲癇起源于廣泛的、雙側(cè)的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò);通常涉及強直-陣攣發(fā)作、肌陣攣及失神發(fā)作中的一種或多種）;③顱腦影像學(xué)檢查未見異常;④尚未應(yīng)用AEDs或已規(guī)范應(yīng)用AEDs方案治療2月以上[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女;②有神經(jīng)、精神系統(tǒng)其他陽性體征可能影響測定結(jié)果者[9];③有脊髓病變、高血壓及心臟病等其他嚴(yán)重的內(nèi)科系統(tǒng)疾病[10];④體內(nèi)有金屬置入物;⑤受試者或其監(jiān)護人不同意進(jìn)行TMS。根據(jù)癲癇類型及服藥情況，將病人分為局灶未服藥組（B組，n=14）、局灶服藥組（C組，n=17）、全面未服藥組（D組，n=13）與全面服藥組（E組，n=8）。

1.1.2 對照組 同期選取我院健康查體（n=6）及志愿者（n=9）為對照組（A組），男7例，女8例;年齡18～65歲，平均（30.13±13.41）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無神經(jīng)、精神疾病，無乙醇或其他藥物濫用史[11];②無遺傳性癲癇病史及家族史;③無顱腦外傷及手術(shù)史;④無體內(nèi)金屬置入物等不適宜進(jìn)行TMS檢查者;⑤無高血壓及其他嚴(yán)重的內(nèi)科系統(tǒng)疾病。

1.2 檢測指標(biāo)及方法

應(yīng)用磁刺激器（CCY-I型，依瑞德公司），刺激線圈為圓形線圈，直徑125 mm;最大磁場輸出強度為3.0 T，輸出強度以儀器的最大輸出強度的百分比表示，測量各組運動誘發(fā)電位（MEP）和靜息運動閾值（RMT）。①MEP檢測：采用單脈沖磁刺激，以適當(dāng)?shù)拇碳姸茸饔糜诖竽X運動皮質(zhì)，記錄對側(cè)肢體靶肌表面電信號變化，包括振幅（MEP-A）和潛伏期（MEP-L）[12]。②RMT檢測：受試者靶肌放松，多次刺激大腦運動皮質(zhì)區(qū)，以至少有50%的刺激誘發(fā)出波幅大于50 μV的MEP時的刺激強度為RMT，其結(jié)果以磁刺激儀最大輸出強度的百分比表示[13]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。首先對數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性分布檢驗，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以±s形式表示，多組數(shù)據(jù)間比較采用重復(fù)測量方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗;不符合正態(tài)分布資料以M（Q 25～Q 75）形式表示，數(shù)據(jù)間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料比較

各組年齡、性別及優(yōu)勢手分布比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 各組各指標(biāo)測量結(jié)果比較

重復(fù)測量方差分析顯示，側(cè)別、組別RMT、MEP-A和MEP-L水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.950～2.262，P>0.05）;組別與側(cè)別無交互作用（F=0.614～1.553，P>0.05）。RMT、MEP-A水平組別比較差異雖無統(tǒng)計學(xué)意義（F=2.104、2.258，P=0.091、0.073），但具有建議性統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.10），可以進(jìn)行后續(xù)比較。組間兩兩比較顯示，局灶未服藥組與局灶服藥組、局灶未服藥組與全面服藥組整體RMT水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-2.059、-2.059，P<0.05）;局灶服藥組與正常對照組、局灶未服藥組與正常對照組整體MEP-A水平比較差異有顯著性（t=2.375、2.641，P<0.05）。其余組間RMT、MEP-A比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

普遍認(rèn)為，大腦皮質(zhì)興奮性的改變在癲癇的發(fā)病過程中起著重要作用，而大腦皮質(zhì)興奮性高低取決于神經(jīng)元靜息膜電位與閾值之間差值的大小[14]。有研究顯示，能夠影響離子通道狀態(tài)的因素均會導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞興奮性的改變[1]。發(fā)生改變的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量及分布范圍達(dá)到一定程度，即可引發(fā)大腦皮質(zhì)興奮性改變[15]。有學(xué)者認(rèn)為，隨著機體生理狀態(tài)的改變，大腦皮質(zhì)興奮性可發(fā)生改變[1]，但仍有部分研究結(jié)論與之相反[16]。為解釋這一現(xiàn)象，有研究者綜述了正常人群及癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性的影響因素，認(rèn)為年齡、性別等因素對整個人群大腦皮質(zhì)興奮性影響并不顯著[17]，原因可能在于這些因素對大腦皮質(zhì)興奮性的影響是持續(xù)而緩慢的，這些潛移默化的改變激活了自身大腦皮質(zhì)下興奮與抑制性調(diào)節(jié)機制，從而減弱甚至消除了這些因素對于大腦皮質(zhì)興奮性的影響[5，17]。本研究中各組病人年齡、性別等人口學(xué)資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，研究對象的性別、年齡等人口因素符合人群分布，其對皮質(zhì)興奮性無影響，因此認(rèn)為本研究中研究對象的性別、年齡等因素對實驗結(jié)果無影響。

已有研究結(jié)果顯示，癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性升高[18]，但也有部分試驗并未發(fā)現(xiàn)癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性升高的證據(jù)[19]。不同研究采用的評價指標(biāo)各不相同，但總體來看，RMT在多種類型癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性評價中應(yīng)用最廣[20]。除RMT外，MEP-A及MEP-L同樣反映了大腦皮質(zhì)脊髓束的完整性及運動皮質(zhì)神經(jīng)元的興奮性，但其影響因素較多，不僅受刺激強度、激活的神經(jīng)元數(shù)量等因素影響，受試者靶肌的狀態(tài)、重復(fù)刺激的次數(shù)及周圍神經(jīng)病變亦會對測試結(jié)果產(chǎn)生影響[21-22]。

本文研究結(jié)果顯示，局灶服藥組RMT水平明顯高于局灶未服藥組，提示AEDs的應(yīng)用使局灶性癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性水平顯著下降，與BADAWY等[23]的研究結(jié)果相一致，國內(nèi)亦有研究支持這一結(jié)論[24]。本文結(jié)果還顯示，局灶未服藥組與全面服藥組RMT差異有顯著性，但兩組間影響因素包括癲癇類型及AEDs，無法精確分析兩項因素對于差異的作用大小。結(jié)合本文局灶未服藥組與全面未服藥組、局灶服藥組與全面服藥組RMT比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，推測AEDs對癲癇病人RMT水平的影響強于癲癇類型的影響。但這一推論尚無有力的研究佐證，有待進(jìn)一步多中心、大樣本的對照研究進(jìn)行驗證。

本文結(jié)果顯示，局灶服藥組與正常對照組、局灶未服藥組與正常對照組MEP-A水平差異有顯著性，提示局灶性癲癇病人無論是否服用AEDs，其大腦皮質(zhì)興奮性相較于正常人群均明顯升高，這與國內(nèi)外多項研究結(jié)果相一致[19，23]。提示MEP-A水平檢測可作為局灶性癲癇病人臨床診療輔助手段。本文全面性癲癇未服藥組及服藥組分別與正常對照組相比較，RMT差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與BADAWY等[25]的研究結(jié)果相符。有研究認(rèn)為，全面性癲癇病人無論是否服用AEDs，其RMT水平與正常人群差異無顯著性，其原因可能為：廣泛的異常放電激活了大腦皮質(zhì)下SymbolgA@-氨基丁酸能抑制性環(huán)路，使得癲癇病人腦皮質(zhì)興奮性整體水平下降，從而起到自我保護作用[26]。這一解釋已得到了大部分研究者的認(rèn)可[27]。亦有研究結(jié)果顯示，全面性癲癇病人在未應(yīng)用AEDs時MEP-A較正常人升高，提示全面性癲癇未服藥病人可能存在大腦皮質(zhì)興奮性升高的現(xiàn)象[1，28]。而本文結(jié)果顯示，全面性癲癇未服藥組與正常對照組MEP-A水平比較差異無顯著性，其原因可能與個體間差異較大、樣本缺乏代表性有關(guān)。

綜上所述，AEDs能夠明顯降低局灶性癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性水平;局灶性癲癇病人大腦皮質(zhì)興奮性較全面性癲癇病人升高，大腦皮質(zhì)興奮性水平檢測在癲癇尤其是局灶性癲癇的臨床輔助診斷中有著廣闊的應(yīng)用前景。但本研究作為單中心試驗存在一定局限性：樣本量較少，未將AEDs的種類作為分組依據(jù)，因此本文研究結(jié)果尚無法支持具體類型AEDs對大腦皮質(zhì)興奮性的影響。本文研究不足之處尚有待多中心、大樣本的研究進(jìn)一步完善。

[參考文獻(xiàn)]

[1]BAUER P R， KALITZIN S， ZIJLMANS M， et al. Cortical excitability as a potential clinical marker of epilepsy： a review of the clinical application of transcranial magnetic stimulation[J].International Journal of Neural Systems， 2014，24（2）：1430001.

[2]BRODIE M J. Road to refractory epilepsy： the Glasgow story[J].Epilepsia， 2013，54（Suppl 2）：5-8.

[3]BAUER P R， DE GOEDE A A， STERN W M， et al. Long-interval intracortical inhibition as biomarker for epilepsy： a tran-scranial magnetic stimulation study[J].Brain， 2018，141（2）：409-421.

[4]BARKER A T， JALINOUS R， FREESTON I L. Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex[J].The Lancet， 1985，325（8437）： 1106-1107.

[5]BOLDEN L B， GRIFFIS J C， PATI S， et al. Cortical excitability and neuropsychological functioning in healthy adults[J].Neuropsychologia， 2017，102：190-196.

[6]SCHRADER L M， STERN J M， KOSKI L， et al. Seizure incidence during single- and paired-pulse transcranial magnetic stimulation （TMS） in individuals with epilepsy[J].Clinical Neurophysiology， 2004，115（12）：2728-2737.

[7]PALMINI A， AKAMATSU N， BAST T， et al. From theory to practice： critical points in the 2017 ILAE classification of epileptic seizures and epilepsies[J].Epilepsia， 2020，61（2）：350-353.

[8]SUERI C， GASPARINI S， BALESTRINI S， et al. Diagnostic biomarkers of epilepsy[J].Current Pharmaceutical Biotechno-logy， 2018，19（6）：440-450.

[9]SCHRADER L M， STEM J M， KOSKI L， et al. Seizure incidence during single and paired-pulse transcranial magnetic stimulation （TMS） in individuals with epilepsy[J]. Clinic Neurophysiology， 2004，115（12）：2728-2737.

[10]THEODORE W H. Transcranial magnetic stimulation in epilepsy[J].Epilepsy & Behavior， 2001，2（3）：S36-S40.

[11]GROPPA S， OLIVIERO A， EISEN A， et al. A practical guide to diagnostic transcranial magnetic stimulation： report of an IFCN committee[J].Clinical Neurophysiology， 2012，123（5）： 858-882.

[12]竇祖林，廖家華，宋為群. 經(jīng)顱磁刺激技術(shù)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社， 2012.

[13]DE GOEDE A A， TER BRAACK E M， VAN PUTTEN M J A M. Single and paired pulse transcranial magnetic stimulation in drug nave epilepsy[J].Clinical Neurophysiology， 2016，127（9）：3140-3155.

[14]ZIEMANN U， LNNECKER S， STEINHOFF B J， et al. Effects of antiepileptic drugs on motor cortex excitability in humans： a transcranial magnetic stimulation study[J].Annals of Neurology， 1996，40（3）：367-378.

[15]BADAWY R A， MACDONELL R A， BERKOVIC S F， et al. Predicting seizure control： cortical excitability and antiepileptic medication[J].Annals of Neurology， 2010，67（1）： 64-73.

[16]CUEVA A S， GALHARDONI R， CURY R G， et al. Normative data of cortical excitability measurements obtained by transcranial magnetic stimulation in healthy subjects[J].Neurophysiologie Clinique/Clinical Neurophysiology， 2016，46（1）：43-51.

[17]BADAWY R A B， JACKSON G D. Cortical excitability in migraine and epilepsy[J].Journal of Clinical Neurophysiology， 2012，29（3）：244-249.

[18]KIMISKIDIS V K， VALENTIN A， KLVIINEN R. Transcranial magnetic stimulation for the diagnosis and treatment of epilepsy[J].Current Opinion in Neurology， 2014，27（2）：236-241.

[19]BADAWY R A B， STRIGARO G， CANTELLO R. TMS， cortical excitability and epilepsy： the clinical impact[J].Epilepsy Research， 2014，108（2）：153-161.

[20]BRIGO F， STORTI M， BENEDETTI M D， et al. Resting motor threshold in idiopathic generalized epilepsies： a syste-

matic review with meta-analysis[J].Epilepsy Research， 2012，101（1-2）：3-13.

[21]BADAWY R A， CURATOLO J M， NEWTON M， et al. Changes in cortical excitability differentiate generalized and focal epilepsy[J].Annals of Neurology， 2007，61（4）：324-331.

[22]NARDONE R， VERSACE V， HLLER Y， et al. Transcranial magnetic stimulation in myoclonus of different aetiologies[J].Brain Research Bulletin， 2018，140：258-269.

[23]BADAWY R A， JACKSON G D， BERKOVIC S F， et al. Inter-session repeatability of cortical excitability measurements in patients with epilepsy[J].Epilepsy Research， 2012，98（2-3）：182-186.

[24]王林曉，張青，周先舉. 經(jīng)顱磁刺激在癲癇臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報， 2019，16（19）：47-50.

[25]BADAWY R A B， VOGRIN S J， LAI A， et al. Does the region of epileptogenicity influence the pattern of change in cortical excitability[J]？Clinical Neurophysiology， 2015，126（2）：249-256.

[26]PAWLEY A D， CHOWDHURY F A， TANGWIRIYA-

SAKUL C， et al. Cortical excitability correlates with seizure control and epilepsy duration in chronic epilepsy[J].Annals of Clinical and Translational Neurology， 2017，4（2）：87-97.

[27]BAE E H， SCHRADER L M， MACHII K， et al. Safety and tolerability of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with epilepsy： a review of the literature[J].Epilepsy & Behavior： E&B， 2007，10（4）：521-528.

[28]LIEBETANZ D， FAUSER S， MICHAELIS T， et al. Safety aspects of chronic low-frequency transcranial magnetic stimulation based on localized proton magnetic resonance spectroscopy and histology of the rat brain[J].Journal of Psychiatric Research， 2003，37（4）：277-286.

（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）