馬明瓏 李佳 王虹

摘要：靜電紡絲制備的納米纖維具有多孔結(jié)構(gòu)、因其比表面積大，被廣泛應(yīng)用于防護(hù)服、過(guò)濾膜、傷口敷料等領(lǐng)域。隨著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展，靜電紡絲制備的納米纖維作為藥物載體的地位日益突出。這種納米纖維可以通過(guò)不同載藥方式進(jìn)行藥物的有效持續(xù)釋放，因此被認(rèn)為是藥物釋放和組織工程領(lǐng)域的理想材料之一。本文主要論述了靜電紡絲原理以及靜電紡絲在藥物控釋方面的研究進(jìn)展，為今后藥控纖維的改性與應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：靜電紡絲;藥物控釋;納米纖維

DOI：10.15938/j.jhust.2021.05.017

中圖分類號(hào)：TQ340.64 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2683（2021）05-0130-11

0 引言

靜電紡絲最早由Formhals在1934年提出，距今已有80多年的歷史[1]。靜電紡絲技術(shù)是一種能夠直接、連續(xù)制備聚合物納米纖維的方法[2]。它依靠表面電荷之間的靜電斥力不斷地從粘彈性流體中產(chǎn)生納米纖維。目前，靜電紡絲技術(shù)發(fā)展迅速，引起了世界各國(guó)研究者的高度關(guān)注。由于其生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，易于通過(guò)改變靜電紡絲條件來(lái)控制纖維的表面形貌，因此目前已有多種合成高分子如聚乙二醇（PEG）、聚乳酸（PLA）、聚乳酸乙醇酸（PLGA）、聚環(huán)氧乙烷（PEO）、聚醋酸乙烯醋（PVA）等被成功電紡成納米纖維[3]。另外將天然高分子（如膠原、蠶絲蛋白、透明質(zhì)酸等）與合成高分子結(jié)合可制備生物降解型藥物緩釋材料[4]。

1 藥物緩釋的必要性

在傳統(tǒng)藥物釋放體系中，藥物在人體內(nèi)周期釋放時(shí)，濃度會(huì)忽高忽低（見(jiàn)圖1），容易引起不良反應(yīng)，而且利用率低[5]。當(dāng)超過(guò)患者藥物耐受的最高劑量（峰），會(huì)產(chǎn)生副作用甚至中毒;當(dāng)?shù)陀谟行┝浚ü龋?，則無(wú)法達(dá)到療效[6]。

為了保證血液中恒定的藥物濃度進(jìn)而達(dá)到安全有效的治療效果，藥物的緩釋已經(jīng)成為載藥材料選擇的首要問(wèn)題。將高分子材料通過(guò)靜電紡絲技術(shù)制備成納米纖維用作藥物載體，可具有一定的緩釋性能，能夠促進(jìn)入體對(duì)藥物的吸收，顯著提升人體對(duì)藥物的利用率[7]。

2 靜電紡絲原理

典型的靜電紡絲裝置主要由高壓電源、液體供給裝置（微量注射泵和注射器）、纖維收集裝置[8]3個(gè)部分組成。注射器中的溶液是由藥物與高分子聚合物配制成的黏度較高、性狀均一的溶液[9]。在電場(chǎng)中，紡絲溶液在注射泵的作用下到達(dá)噴絲針頭尖端時(shí)會(huì)形成小液滴，在高壓電場(chǎng)的作用下變?yōu)閹щ娨旱危∫旱嗡鶐ъo電力和自身表面張力之間達(dá)到平衡時(shí)在噴射頭頂端會(huì)形成泰勒錐[10]。隨著電場(chǎng)強(qiáng)度增加，靜電排斥力會(huì)大于表面張力，泰勒錐被進(jìn)一步拉長(zhǎng)，由于其具有較大的表面積，溶劑會(huì)迅速蒸發(fā)，聚合物固化從而形成連續(xù)的固體納米纖維。這些納米纖維最終沉積在收集裝置上[11]，其裝置如圖2所示。

3 藥物釋放的影響因素

3.1 藥物釋放機(jī)制

在藥物緩釋體系中，藥物本身與藥物載體材料在藥物緩釋的研究過(guò)程都中都起著非常重要的作用，不同性質(zhì)的藥物也具有不同的藥物釋放行為。這些釋放行為都可能受到納米纖維的孔隙率、形態(tài)和幾何形狀的影響[12]。從藥物傳遞學(xué)的角度，藥物的釋放機(jī)制分為擴(kuò)散和溶解。

疏水性藥物的傳遞機(jī)制通常是擴(kuò)散，由于聚合物纖維具有一定的孔隙率，藥物會(huì)從孔隙中擴(kuò)散到緩沖液里，因此想要實(shí)現(xiàn)藥物緩釋，就需要從聚合物纖維膜的孔隙率入手。

Chaparrp等[3]利用燒結(jié)電紡管狀聚己內(nèi)酯（PCL）膠囊來(lái)控制孔徑，將藥物裝載到管狀膠囊的空腔中（見(jiàn)圖3），分別考察了羅丹明B（RhB）、玫瑰紅（RB）和牛血清白蛋白-異硫氰酸熒光素結(jié)合物（BSA-FITC）的釋放。研究發(fā)現(xiàn)隨著燒結(jié)溫度的梯度遞增，孔隙收縮增加，燒結(jié)溫度為56、57、58和59℃時(shí)其孔隙收縮率分別為17.67%，49.04%，79.35%，83.94%。不同溫度下，其釋放速率由大到小順序?yàn)?7℃、56℃、59℃、58℃，其中59℃燒結(jié)的膠囊更致密，但仍然可以看到少許纖維結(jié)構(gòu)。58℃燒結(jié)的膠囊沒(méi)有觀察到任何纖維結(jié)構(gòu)。燒結(jié)溫度為58℃和59℃的膠囊在37℃條件下的前4h沒(méi)有發(fā)生爆釋，這歸因于纖維內(nèi)部存在封閉的孔隙，使得藥物傳遞存在幾何彎曲，另外封閉的孔隙會(huì)使纖維厚度增加，從而導(dǎo)致藥物釋放路徑延長(zhǎng)。謝紅等[14]以聚乙烯醇和海藻酸鈉為聚合物基質(zhì)，以鹽酸莫西沙星為藥物模型，進(jìn)行共混電紡，制成纖維膜后用戊二醛進(jìn)行交聯(lián)改性，來(lái)改善藥物的緩釋性能，發(fā)現(xiàn)交聯(lián)時(shí)間越長(zhǎng)藥物緩釋效果越好，未交聯(lián)和交聯(lián)1h、3h和20h的累積釋放率分別約為67%、58%、41%和12%，這是因?yàn)榻宦?lián)減小了纖維之間的孔隙，從而延緩了藥物的緩釋速度。

親水性藥物的傳遞機(jī)制主要為溶解。在藥物釋放過(guò)程中，緩沖液會(huì)滲透到纖維膜內(nèi)部，發(fā)生溶脹，水溶性藥物會(huì)溶解到緩沖液中。親水性聚合物載體可以實(shí)現(xiàn)藥物的快速釋放，而疏水性聚合物釋放負(fù)載藥物非常緩慢[15]，這是由于疏水性聚合物會(huì)減少溶脹效應(yīng)，從而可以有效地進(jìn)行藥物控釋。

有研究表明，未處理的絲素蛋白電紡纖維氈主要以無(wú)規(guī)卷曲或α-螺旋構(gòu)象結(jié)構(gòu)存在，經(jīng)過(guò)某些溶劑處理可促使無(wú)規(guī)卷曲或α-螺旋構(gòu)象結(jié)構(gòu)向β一折疊轉(zhuǎn)變[16]，絲素蛋白（SF）中的β片狀結(jié)構(gòu)會(huì)阻礙纖維膜的溶脹，對(duì)于藥物釋放起到阻礙作用。Choi等[17]利用常見(jiàn)溶劑（甘油和甲醇）成功處理了由SF/肝素（HEP）逐層組裝的納米纖維膜。結(jié)果表明SF/HEP納米纖維膜疏水性隨甘油或其他溶劑處理的添加而不同，其中甲醇處理的纖維膜含有的β片狀結(jié)構(gòu)最多，疏水性最好，因此減少了溶脹效應(yīng)，阻礙了藥物的釋放。

3.2 溶劑的性質(zhì)

溶劑性質(zhì)會(huì)對(duì)聚合物的表面張力、粘度造成影響[18]，從而會(huì)對(duì)靜電紡絲納米纖維的形貌產(chǎn)生影響，最終改變藥物釋放曲線。Boncu等[19]以PLGA為聚合物基質(zhì)分別選用1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇（HFIP）和由不同比例的二氯甲烷（DCM）和二甲基甲酰胺（DMF）組成的混合溶劑作為溶劑體系來(lái)探究溶劑對(duì)利奈唑胺傳遞的影響，結(jié)果表明用HFIP代替DCM/DMF混合溶劑可以延長(zhǎng)藥物在體外的釋藥時(shí)間。用DCM/DMF（50：50）作溶劑，體外釋放持續(xù)16d;而用HFIP作溶劑，可將體外釋放延長(zhǎng)至28d。這可能歸因于HFIP具有較低的表面張力、較高的介電常數(shù)和較好的揮發(fā)性，含HFIP的溶液粘度較高。研究表明較低的表面張力會(huì)減少噴絲上珠狀物的產(chǎn)生，高介電常數(shù)會(huì)使靜電紡絲的彎曲不穩(wěn)定性增加，因此沉積范圍變大，較好的揮發(fā)性會(huì)使固液兩相能夠很好的分離，制備的纖維較粗，并且表面光滑，相較于DCM/DMF混合溶劑能夠更好的對(duì)藥物進(jìn)行包覆。用HFIP制備的納米纖維膜不僅具有很好的包封率，并且HFIP與利奈唑胺和PLGA更為相容，利奈唑胺在HFIP中的溶解度更高，能夠增加纖維的可紡性，這種特性對(duì)防止藥物爆釋同樣有利。

3.3 纖維的直徑

增加纖維直徑會(huì)使藥物釋放路徑延長(zhǎng)，藥物從纖維內(nèi)部到達(dá)表面的時(shí)間增加，因此能夠有效地減少藥物的初始釋放（見(jiàn)圖4）。許多參數(shù)會(huì)影響納米纖維的直徑，包括溶劑性質(zhì)、聚合物濃度、收集距離、外加電壓和體積流量[20]，其中溶劑性質(zhì)和聚合物濃度為影響纖維直徑大小的主要因素，因此增加纖維直徑可以首先從這2個(gè)方面進(jìn)行考慮。

Chen等[21]分別以氯仿（CF）、1，1，1，3，3，3-六氟-2-異丙醇（HFIP）為溶劑，以5-氟尿嘧啶為藥物模型進(jìn)行電紡。結(jié)果表明，所有的纖維在初始階段都有一個(gè)小的爆釋（17%～23%的釋放量），但以CF為溶劑的載藥納米纖維直徑較大（可達(dá)到2.5μm），而以HFIP為溶劑時(shí)，纖維直徑急劇減少為0.7μm。但在釋放的第二階段（1h～3d）以CF為溶劑制備的纖維膜的釋放速率要小于以HFIP為溶劑的纖維膜。這可能歸因于直徑較大的纖維藥物不容易從內(nèi)部擴(kuò)散，第二個(gè)原因是以HFIP為溶劑的纖維直徑較小，具有更高的比表面積，有利于藥物釋放。

Li[22]以鹽酸四環(huán)素為藥物模型，聚乳酸-羥基乙酸（PLGA50：50）為聚合物，通過(guò)改變紡絲液溶劑（氯仿+丙酮）的組成和聚合物濃度來(lái)控制串珠纖維的直徑。研究結(jié)果表明，隨著氯仿與丙酮溶劑比的降低，產(chǎn)生串珠所需的PLGA濃度范圍也逐漸減小。在一定的濃度范圍內(nèi)，隨著聚合物濃度的減小，串珠直徑有增大趨勢(shì)。藥物釋放結(jié)果表明，最小直徑串珠纖維和最大直徑串珠纖維在30min釋放率分別為27.9%和11.2%，由此可見(jiàn)，直徑較大的纖維的初始釋放較小，不容易產(chǎn)生爆釋。

由此可見(jiàn)，對(duì)于直徑較大的纖維，其內(nèi)部藥物到達(dá)纖維表面的時(shí)間較長(zhǎng)，緩沖液滲透到溶液內(nèi)部的時(shí)間增加，藥物溶出速度減小。而直徑小的纖維具有更高的比表面積，更有利于藥物的快速釋放。

3.4 藥物結(jié)晶

纖維中的藥物狀態(tài)也是一個(gè)影響藥物釋放的重要因素，以結(jié)晶形式結(jié)合的藥物將主要沉積在纖維外部并被快速釋放，而非晶態(tài)的藥物將負(fù)載在纖維內(nèi)部并以持續(xù)的方式釋放。

Natu等[23]以聚己內(nèi)酯（PCL）和親水性嵌段共聚物聚氧乙基-b-氧丙烯-b-氧乙烯為聚合物基質(zhì)，以疏水性藥物乙酰唑胺和親水性藥物馬來(lái)酸噻莫洛爾為藥物模型，分別制備了高載藥量和低載藥量雙組份載藥纖維。釋放結(jié)果表明高載藥量纖維（約90%的藥物在2d后釋放）比低載藥量纖維（約50%的藥物在52d后釋放）表現(xiàn)出更高的爆裂程度和更短的釋放時(shí)間。這歸因于藥物在低載藥量纖維中呈無(wú)定形狀態(tài)。在高載藥量纖維中，部分藥物呈結(jié)晶狀狀態(tài)。無(wú)定型藥物會(huì)被包覆在纖維中，因此會(huì)有較長(zhǎng)的持續(xù)釋放。

Shi等[24]通過(guò)同軸靜電紡絲法將青篙素（ART）包裹在由醋酸纖維素（CA）和聚乙烯毗咯烷酮組成的殼核纖維中來(lái)抑制ART的重結(jié)晶（見(jiàn)圖5）。ART在殼核纖維中會(huì)存在一個(gè)較小的初始釋放，然后則是穩(wěn)定的持續(xù)釋放。在釋放36h時(shí)，殼核纖維的ART釋放量達(dá)到90%。殼層除了能起到藥物包覆的作用，還能抑制藥物的結(jié)晶，促使藥物形成無(wú)定形狀態(tài)，這種無(wú)定形狀態(tài)更容易提供穩(wěn)定的擴(kuò)散通量，使藥物能夠持續(xù)釋放。

由此可見(jiàn)，藥物結(jié)晶與否在很大程度上影響著藥物釋放曲線。而結(jié)晶的產(chǎn)生與纖維包覆率存在著密切關(guān)系[25]，因此通過(guò)控制纖維包覆率對(duì)藥物結(jié)晶進(jìn)行把控，從而調(diào)節(jié)藥物釋放。

3.5 殘留溶劑

殘留溶劑對(duì)于藥物釋放特性的影響可歸結(jié)于2個(gè)方面，一是影響聚合物鏈之間的自由體積，溶劑的減少會(huì)使自由體積減少，而自由體積的減少將會(huì)阻礙緩沖液進(jìn)入到聚合物內(nèi)部，使得藥物不會(huì)輕易從聚合物中游離出來(lái)，從而改變了藥物釋放動(dòng)力學(xué)。二是溶劑會(huì)影響聚合物的結(jié)晶度，由于聚合物基質(zhì)會(huì)被緩沖液水化發(fā)生水合作用，水合作用會(huì)使纖維不同區(qū)域的藥物得到釋放，因此增加結(jié)晶度會(huì)減少聚合物的水合作用，使藥物釋放時(shí)間延長(zhǎng)。

D'Amato等[26]分別以左旋聚乳酸（PLA）和6-氨基煙酰胺（6-AN）為聚合物和負(fù)載藥物。將制備的載藥紡絲膜分別放在室溫下干燥28d或放在真空干燥箱干燥4h。真空干燥后的樣品，殘留溶劑下降到6%（w/w），而室溫干燥后殘留溶劑下降到9%（w/w）。對(duì)于未經(jīng)任何處理的纖維，其6-AN的釋放量在4d內(nèi)存在初始釋放，9d后停止釋放。經(jīng)真空干燥的纖維6-AN的釋放量會(huì)增加，初始的爆發(fā)釋放會(huì)延長(zhǎng)2d，釋放方式與未處理纖維相似。而在室溫下放置28d的纖維，初始爆發(fā)釋放延長(zhǎng)至32d。

由此可見(jiàn)，接受長(zhǎng)期溶劑去除的聚合物的藥物釋放時(shí)間最長(zhǎng)，并且釋放量增加。釋放量增加可歸因于在溶劑去除后，纖維深處的藥物也會(huì)向表面移動(dòng)（見(jiàn)圖6）。因此，去除溶劑不僅影響了釋放時(shí)間，也影響了釋放量。

4 納米纖維的載藥方式

納米纖維載藥方式的不同，藥物的釋放結(jié)果會(huì)存在差異[27]。靜電紡絲根據(jù)載藥方式的不同，可以分為共混載藥、同軸或三軸載藥、串珠包覆藥物、多層纖維包覆藥物等。

4.1 共混載藥

共混載藥?kù)o電紡絲是將含有藥物和聚合物的可混溶且穩(wěn)定的混合物溶液通過(guò)共混靜電紡絲制備載藥纖維支架，可以一步將藥物嵌人或包裹在纖維基體中，該方法已被用來(lái)制備多種藥物載體，其藥物釋放曲線可通過(guò)調(diào)節(jié)支架的組成、直徑和形態(tài)來(lái)控制，并可在2～5周內(nèi)完成釋放[28]。

崔志香等[29]采用共混靜電紡絲法制備了聚乙烯醇（PVA）/殼聚糖（CS）復(fù)合納米纖維，并以其為載體包覆阿莫西林。通過(guò)對(duì)其體外藥物釋放性能進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，隨著藥物含量的增加，藥物釋放時(shí)間延長(zhǎng)，PVA/CS復(fù)合納米纖維載藥膜藥物釋放速率降低。

Li等[30]將溫敏聚合物聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）和pH敏感共聚物甲基丙烯酸-丙烯酸乙醋共聚物A型（EL100-55）共混，以非甾體抗炎藥酮洛芬（Ketoprofen，KET）為模型活性成分，制備了雙敏感藥物傳遞系統(tǒng)。研究結(jié)果表明復(fù)合納米纖維結(jié)合了溫度和pH響應(yīng)的雙重優(yōu)點(diǎn)，尤其是該體系的溫度響應(yīng)性特別顯著，在25℃磷酸鹽緩沖液（PBS）緩沖液中釋放最快，在37℃醋酸緩沖液中最慢。

4.2 同軸載藥

大多數(shù)共混都是天然高分子和合成高分子藥物的復(fù)合。但是，大多數(shù)簡(jiǎn)單的物理混合載藥方法在幾天內(nèi)表現(xiàn)出較短的釋放時(shí)間。在釋藥初期的藥物突釋現(xiàn)象較為嚴(yán)重，難以對(duì)藥物實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的控釋[31]。而同軸載藥?kù)o電紡絲是使藥物或載藥納米粒與高聚物的溶液進(jìn)入兩個(gè)同芯的噴絲頭管道，殼核層液體同時(shí)經(jīng)過(guò)高頻拉伸，拉伸時(shí)，內(nèi)外層溶液交界面能夠產(chǎn)生剪切應(yīng)力，核層在剪切應(yīng)力的作用下沿著殼層同軸運(yùn)動(dòng)[32，33]，制備出殼核結(jié)構(gòu)的復(fù)合納米纖維。與共混電紡載藥纖維相比，同軸載藥纖維可將藥物包裹在纖維核層，而殼層材料可以起到屏障作用，從而保護(hù)核層的藥物不會(huì)出現(xiàn)突釋現(xiàn)象[34]。同軸靜電紡絲省去了纖維的后處理過(guò)程，從而降低了工藝的復(fù)雜性，消除了后處理步驟可能造成的潛在危害。

盧杭詣等[35]采用同軸靜電紡絲法制備了以鹽酸四環(huán)素作為藥物模型的載藥玉米醇溶蛋白（Zein）/聚乙烯醇一苯乙烯基吡啶鹽縮合物（PVA-SbQ）復(fù)合納米纖維，并進(jìn)行了紫外光照后處理。藥物釋放實(shí)驗(yàn)表明，同軸載藥納米纖維膜在初始5min僅釋放了8%，25min后藥物釋放速度逐漸平緩，釋藥曲線總體較為平滑，說(shuō)明藥物釋放速度較為穩(wěn)定。85min后，藥物的釋放較為緩慢，進(jìn)入藥物釋放穩(wěn)定區(qū)，緩解了水溶性鹽酸四環(huán)素初期突釋的現(xiàn)象。He等[36]采用同軸靜電紡絲技術(shù)制備具有殼核結(jié)構(gòu)的雙載藥纖維氈。以袖皮昔負(fù)載的聚乙烯毗咯烷酮為核心纖維，以甲硝唑負(fù)載的聚乳酸一乙醇酸為殼纖維，對(duì)細(xì)菌進(jìn)行抑制。體外實(shí)驗(yàn)表明甲硝唑有短期釋放行為，而袖皮昔有長(zhǎng)期釋放行為。

與傳統(tǒng)同軸不同的是，改性同軸可以將可紡性差的低濃度聚合物溶液作為同軸外層溶液來(lái)制備殼核結(jié)構(gòu)纖維。另外改性同軸可以實(shí)現(xiàn)對(duì)疏水性藥物的控釋作用[37]。Yu等[38]采用改良同軸靜電紡絲法制備載藥纖維膜。以1%（w/v）不溶性玉米醇溶蛋白溶液為殼層溶液，核層裝載水溶性差的藥物模型酮洛芬（KET）（見(jiàn)圖7）。玉米醇溶蛋白包被的納米纖維不產(chǎn)生任何初始爆破釋放效應(yīng)，并能通過(guò)擴(kuò)散機(jī)制使藥物在16h內(nèi)呈線性釋放。

4.3 三軸載藥

三軸電紡是在同軸工藝的基礎(chǔ)上改進(jìn)的一種電紡技術(shù)，通過(guò)改良的三軸電紡生產(chǎn)的殼核納米纖維可以為構(gòu)建新型功能納米材料提供策略。其特點(diǎn)是使用不可紡的溶液作為最外層溶液，例如醋酸纖維素（CA）溶液[39]。相較于同軸電紡，三軸電紡具有三層結(jié)構(gòu)，藥物一般置于中間層和最內(nèi)層，三軸電紡的殼層不僅能提供擴(kuò)散屏障，減小初始釋放，并且控制中間和核層藥物濃度，使藥物呈現(xiàn)梯度分布，固定釋放速率從而消除了拖尾釋放。

Wang等[40]以阿昔洛韋（ACY）為藥物模型，醋酸纖維素（CA）作為聚合物基質(zhì)，以乙醇、丙酮和DMAc為溶劑，體積比為1：4：1，制備了3種工作液，分別為殼層溶液2% CA、中間層溶液12% CA+3%ACY以及核層20% ACY，并運(yùn)用三軸電紡工藝制備了三層載藥納米纖維（見(jiàn)圖8）。由于殼層溶液不具有電紡性能，并且ACY作為一個(gè)小分子也不具有任何成絲性能，因此核層藥物溶液不具有可紡性。電紡時(shí)殼層和核層溶液會(huì)與中間的可紡溶液同時(shí)凝固形成紡絲。釋放結(jié)果表明三軸電紡纖維ACY在1h內(nèi)的釋放量（1.1%±0.6%）小于同軸電紡纖維（11.5%±2.3%），并且能提供超過(guò)28h的線性藥物緩釋，在拖尾釋放中，三軸電紡纖維20% ACY僅在8h內(nèi)釋放完畢，而同軸纖維則需要22h，這種長(zhǎng)拖尾釋放對(duì)精確給藥是不利的。

Wang 4E4Q以構(gòu)椽酸他莫昔芬（TAM）為負(fù)載藥物，殼層溶液為乙醇、丙酮和DMAc的混合溶液（體積比為1：4：1），中間層則在殼層體系中加入聚合物醋酸纖維素（CA），核層分別選取純藥物TAM溶液、藥物TAM和聚乙烯毗咯烷酮（PVP）混合溶液，通過(guò)三軸電紡技術(shù)分別制備了載藥纖維D1和D2。由于D1的核層溶液為純藥物溶液，紡制后得到的纖維中TAM主要以結(jié)晶態(tài)形式存在，而D2核層溶液中加人的PVP在一定程度上起到了抑制藥物TAM結(jié)晶的作用。D1和D2在第1h的釋放量分別為4.3%和3.6%，均小于5%，表明消除了藥物的爆釋。但是，它們?cè)谕衔册尫判阅芊矫姹憩F(xiàn)出顯著差異。載藥纖維D2在60h的溶出試驗(yàn)后釋放了97.8%土4.4%的載藥，并需要大約12h來(lái)排出整個(gè)藥物。相比之下，D1在60h的溶出試驗(yàn)后釋放出90.7%±4.2%的載藥，并需要大約36h來(lái)排出所有藥物。這歸因于D2核層藥物溶解不需要克服晶格能。無(wú)論是拖尾釋放時(shí)間還是拖尾釋放量，D2都表現(xiàn)出比D1更好的性能。

4.4 納米顆粒包埋藥物

以往的研究表明，一些具有孔狀結(jié)構(gòu)的納米顆粒能夠?qū)λ幬镞M(jìn)行有效的負(fù)載。介孔二氧化硅納米粒子具有穩(wěn)定性高、表面積大、孔徑可調(diào)、載藥量大、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)[42]，具有作為藥物控釋載體的潛力。較高的比表面積賦予了介孔二氧化硅高負(fù)載率，可達(dá)到35%[43]。當(dāng)介孔二氧化硅包覆在納米纖維膜中會(huì)產(chǎn)生2個(gè)屏障阻礙藥物釋放，一個(gè)是MSNs內(nèi)部的孔，另一個(gè)是聚合物基質(zhì)，因此，藥物擴(kuò)散路徑變得更加復(fù)雜，更能有效地抑制突發(fā)性釋放。

Pan等[44]引入介孔二氧化硅作為藥物載體，將蔡普生（NAPS）藥物負(fù)載到介孔二氧化硅中，與聚乙烯醇（PVA）進(jìn)行靜電紡絲（見(jiàn)圖9），并與純 PVA電紡載藥纖維膜作對(duì)比考察藥物釋放性能。PVA載藥纖維膜的藥物在初期出現(xiàn)了爆釋現(xiàn)象，釋放率達(dá)到90%，而載藥介孔二氧化硅摻人納米纖維后，其爆釋被有效抑制。

Gohary等[45]采用溶膠一凝膠法將鹽酸阿霉素（DOX）加入到二氧化硅納米粒子（SiO2）中。將所得DOX@SiO2納米粒子分別加入聚己內(nèi)酯（PCL）和聚環(huán)氧乙烷（PEO）共混物中，采用靜電紡絲法制備了載藥纖維膜。結(jié)果表明，纖維膜會(huì)有一個(gè)較小的初始釋放，后期會(huì)呈現(xiàn)一個(gè)較長(zhǎng)的穩(wěn)定的藥物釋放。Hu等[28]采用聚乳酸（PLLA）和介孔二氧化硅納米粒子共溶劑法制備了聚乳酸（PLLA）和布洛芬（IBU）修飾的介孔二氧化硅納米粒子的電紡復(fù)合纖維。由于制備的電紡纖維表面具有疏水基，并且有一定的粗糙度，因此比一般的復(fù)合纖維膜疏水性更強(qiáng)，延遲了緩沖液進(jìn)入復(fù)合纖維的時(shí)間，達(dá)到藥物緩釋的效果。釋放結(jié)果表明，制備的纖維膜中大約91%的IBU在100d后釋放;在最初的12h內(nèi)釋放量約為6%，達(dá)到了有效的緩釋，并且控制介孔二氧化硅納米粒子的含量可以有效的控制釋放曲線。

4.5 串珠包埋藥物

電紡串珠纖維材料具有微米級(jí)珠粒和納米級(jí)纖維間隔分布的特點(diǎn)，可以完全包覆水溶性藥物或固體顆粒，能有效改善電紡光滑纖維材料存在的藥物外漏問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋[46]。此外，研究表明，串珠纖維具有更強(qiáng)的疏水性[47]。與光滑纖維相比，具有獨(dú)特微珠結(jié)構(gòu)的串珠纖維在藥物負(fù)載和緩釋方面表現(xiàn)出更好的應(yīng)用前景。

Xi等[48]制備了絲素蛋白平滑纖維、串珠纖維和同軸串珠纖維，以鹽酸阿霉素（DOX）為藥物模型，比較了纖維在不同pH值下的釋放行為。結(jié)果表明具有串珠結(jié)構(gòu)的電紡纖維其藥物釋放速率比光滑纖維慢。特別是在同一釋放量下，同軸串珠纖維的藥物釋放速率明顯低于串珠纖維。

Li[49，50]制備了一種負(fù)載BSA-葡聚糖（B-D）顆粒的PLGA串珠納米纖維，考察對(duì)BSA藥物的緩釋。結(jié)果表明（B-D）顆粒被成功包覆在串珠中，而光滑纖維有一部分（B-D）顆粒裸露在外面（見(jiàn)圖10）。光滑PLGA/B-D纖維中約45%顆粒出現(xiàn)爆釋，串珠PLGA/B-D纖維在前4h釋放約30%的BSA，有效控制了藥物的釋放，達(dá)到持續(xù)緩釋效果。

通過(guò)調(diào)整紡絲聚合物聚乳酸-乙醇酸（PLGA）的濃度和氯仿與丙酮的溶劑配比來(lái)控制靜電紡絲微珠在納米纖維上的粒徑，以不同粒徑的串珠狀納米纖維為模型，進(jìn)一步負(fù)載鹽酸四環(huán)素（TCH）微粒藥物，考察了納米纖維支架的釋放行為。結(jié)果表明，適宜濃度分別為140mg/mL氯仿與丙酮的體積比為2：1），140mg/mL（氯仿與丙酮的體積比為1：1），75mg/m以氯仿與丙酮的體積比為1：2）。由于TCH顆粒被較厚的殼包裹，直徑較大的串珠納米纖維比直徑小的串珠納米纖維具有較小的爆釋。另外隨著PLGA的含量增加，形成的串珠直徑變大，對(duì)藥物緩釋作用越強(qiáng)。Li等[51]還以牛血清白蛋白（BSA）負(fù)載的右旋糖酐為模型藥物，PLGA為聚合物基質(zhì)，采用靜電紡絲法制備串珠納米纖維支架。釋放實(shí)驗(yàn)表明串珠纖維在最初的24h內(nèi)只釋放了總蛋白的14.03%，比光滑纖維的23.92%低了近60%。串珠結(jié)構(gòu)釋放50%蛋白需要13d，而光滑纖維僅需4d。

4.6 多層纖維包埋藥物

近來(lái)，多層電紡纖維膜受到了廣泛的關(guān)注，相比于單層電紡纖維膜，多層電紡纖維膜具有三維立體結(jié)構(gòu)，比單層膜更厚，阻礙藥物擴(kuò)散屏障不僅有中間層的聚合物基質(zhì)，還有最外層的聚合物基質(zhì)，這大大延長(zhǎng)了藥物釋放的路徑，在藥物釋放方面具有良好的應(yīng)用前景。

Li等[52]運(yùn)用靜電紡絲和靜電噴霧的方法制備了含有姜黃素（Cur）和氟喹諾酮類抗生素恩諾沙星（Enro）藥物分子的三明治結(jié)構(gòu)復(fù)合膜。3層組成分別為聚偏氟乙烯（PVDF）纖維表面層Enro/聚乳酸（PLA）纖維表面層和Cur/PLA微球中間層組成。上層為疏水層，下層為親水層。當(dāng)纖維膜作為創(chuàng)面敷料時(shí)，親水性的Enro/PLA纖維表面層可直接與創(chuàng)面接觸，釋放藥物促進(jìn)創(chuàng)面愈合。而疏水性的PVDF纖維表面層可防止外界水分滲人創(chuàng)面，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。最初的24h內(nèi)纖維膜表現(xiàn)出爆釋行為，這可能是由于一些藥物暴露在纖維膜的表面，但隨后Enro和Cur分別持續(xù)釋放80h和200h，表面層的藥物相較于中間層呈現(xiàn)了一個(gè)較短的釋放時(shí)間。

Hassanin等[53]以鹽酸環(huán)丙沙星（Cipro）為藥物模型，采用靜電紡絲法制備了三層夾心結(jié)構(gòu)的納米復(fù)合多層纖維膜（見(jiàn)圖11）。內(nèi)層為載藥的聚己內(nèi)酸胺（PCL），外兩層為不同比例的殼聚糖（CS）和PCL復(fù)合體。釋放實(shí)驗(yàn)表明，由于制備的多層纖維具有三維立體結(jié)構(gòu)，相較于單層膜而言，夾芯結(jié)構(gòu)很大程度上延緩了藥物的釋放，并且隨著外層中CS含量的增加，外兩層表面的親水性增大，會(huì)加快纖維膜的溶脹，加快藥物釋放。

Yoon等[54]制備了三層藥物控釋納米纖維膜，分別由兩層聚己內(nèi)酯（PCL）納米纖維作為外層和一層聚環(huán)氧乙烷（PEO）/羅丹明B（RM）納米纖維作為內(nèi)層組成，并以最外層堆積時(shí)間來(lái)考察對(duì)藥物釋放的影響，結(jié)果表明，隨著堆積時(shí)間的延長(zhǎng)，纖維膜的厚度增加，有效地減小了藥物的爆釋。

Kimna等[55]研究設(shè)計(jì)了一種新型的慶大霉素載玉米醇溶蛋白雙層膜，具有可控的抗生素釋放特性，以防止傷口愈合過(guò)程中的感染。采用溶劑澆鑄法獲得上層，用靜電紡絲法以玉米醇溶蛋白纖維包裹硫酸慶大霉素（GS），獲得雙層結(jié)構(gòu)。該研究比較了單層膜和雙層膜的藥物釋放曲線，結(jié)果表明，48h后單層膜和雙層膜的累積釋放率分別為83%和94%。單層膜在45min內(nèi)釋放50%以上的藥物，這種雙層纖維結(jié)構(gòu)延長(zhǎng)了纖維膜的藥物釋放時(shí)間。

4.7 藥物的表面包覆

金屬氧化物顆粒因其自身的獨(dú)特性質(zhì)在藥物載體的研究中得到了廣泛的應(yīng)用。金屬氧化物顆?？梢詫?duì)一些超分子藥物進(jìn)行包覆來(lái)達(dá)到緩釋效果。

Lou等[56]以維生素B2（VB2）為藥物模型，通過(guò)對(duì)涂層表面改性和改變VB2與TiO2質(zhì)量比的方法來(lái)制備載藥電紡纖維膜來(lái)控制藥物釋放，通過(guò)在VB2表面涂覆TiO2（見(jiàn)圖12）來(lái)改善藥物的爆釋。釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，TiO2可以有效地包覆VB2。其中，mTiO2：mVB2分別為18：1和9：1的PVA/VB2/TiO2納米纖維網(wǎng)可以有效地消除“爆釋效應(yīng)”。

4.8 特殊結(jié)構(gòu)超分子負(fù)載藥物

一些天然超分子例如環(huán)糊精，其具有外緣親水而內(nèi)腔疏水的結(jié)構(gòu)，可以提供疏水結(jié)合的部位[57]（見(jiàn)圖13），藥物可以進(jìn)入空腔中，內(nèi)疏水腔會(huì)增加與疏水性藥物作用力，這樣不僅會(huì)延長(zhǎng)藥物的釋放路徑，藥物還不會(huì)輕易脫離空腔，從而有效地減小了藥物的爆釋，并且環(huán)糊精可以進(jìn)行重復(fù)包埋釋放，時(shí)間上幾乎沒(méi)有限制。

Mehraz等[58]用靜電紡絲法制備了β-環(huán)糊精（β-CD）接枝絲素蛋白（SF）納米纖維。為此，首先通過(guò)β-CD與檸檬酸（CA）的酯化反應(yīng)合成β-環(huán)糊精檸檬酸（β-CDCA），然后在β-CDCA與SF之間形成酯鍵。將接枝產(chǎn)物SF-g-β-CDCA電紡成納米纖維應(yīng)用于藥物傳遞系統(tǒng)。將環(huán)丙沙星作為藥物分子裝入所制備的納米纖維中，研究其藥物釋放行為。結(jié)果表明，SF-g-β-CDCA纖維的釋放曲線較慢且穩(wěn)定，在56h后達(dá)到平衡，而純SF納米纖維在5h內(nèi)釋放了90%藥物。SF-g-β-CDCA納米纖維的緩慢釋放，可能是由于環(huán)丙沙星的小分子存在于β-CDs空腔中，不容易被釋放。

Seon-lutz等[59]以蔡普生（NAP）為藥物模型，聚乙烯醇（PVA）、透明質(zhì)酸（HA）為載體聚合物，加入經(jīng)丙基-β-環(huán)糊精（HPPCD）。采用純水靜電紡絲法和原位交聯(lián)法制備了具有良好生物相容性和水不溶性的HA-PVA-HPRCD納米纖維膜，發(fā)現(xiàn)HPPCD的加入穩(wěn)定了靜電紡絲過(guò)程。結(jié)果表明，功能性納米纖維膜在48h以上表現(xiàn)出持續(xù)的藥物釋放行為。

4.9 水凝膠負(fù)載藥物

水凝膠是一種極為親水的三維網(wǎng)絡(luò)凝膠。這種結(jié)構(gòu)使它們能夠在其三維網(wǎng)絡(luò)中保留大量的水而不溶于水。由于其與天然細(xì)胞外基質(zhì)的相似性，因此作為藥物載體在組織工程中得到了廣泛的應(yīng)用[60]。值得指出的是，在水凝膠核表面包覆聚合物殼可以減少早期分子的釋放。

Pawlowska等[61]以羅丹明B（RhB）為藥物模型，采用同軸靜電紡絲技術(shù)制備了核-殼交聯(lián)共聚物聚（N-異丙基丙烯酰胺和-N-異丙基甲基丙烯酸胺的共聚物）水凝膠基納米纖維。所制備的納米纖維核層由一個(gè)含有藥物模型的熱響應(yīng)性水凝膠核構(gòu)成，殼層由聚-1-丙交酯-己內(nèi)酯（PLCL）制成（見(jiàn)圖14）。在同樣的溫度下，12h內(nèi)純PLCL纖維釋放了80%的藥物，而制備的核殼纖維釋放了大約27%的藥物。水凝膠核心的作用在調(diào)節(jié)機(jī)制中至關(guān)重要，這種體系可通過(guò)熱誘導(dǎo)來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物釋放的自我調(diào)節(jié)。

5 總結(jié)與展望

靜電紡絲技術(shù)是為數(shù)不多的幾種制備高分子納米或微米長(zhǎng)纖維的方法之一，具有廣闊的應(yīng)用前景和巨大的市場(chǎng)潛力。同時(shí)，電紡纖維制品具有比表面積大、形態(tài)設(shè)計(jì)靈活、與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)相似等特點(diǎn)，作為藥物載體和組織工程支架也受到了廣泛的關(guān)注。通過(guò)構(gòu)造結(jié)構(gòu)不同的藥物載體或改變纖維孔隙率、直徑和溶脹效應(yīng)等因素，能夠達(dá)到不同的緩釋效果。對(duì)于一些臨床上難以掌握給藥時(shí)間和患者依從性較差的藥物，考慮如何將藥物進(jìn)行很好的包覆是控制藥物釋放的關(guān)鍵，同時(shí)也要考慮聚合物的溶劑，藥物釋放機(jī)理和藥物狀態(tài)等因素。

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（編輯：溫澤宇）

收稿日期：2020-08-19

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（21706943）.

作者簡(jiǎn)介：馬明瓏（1996-），女，碩士研究生;王虹（1961-），女，教授，碩士研究生導(dǎo)師.

通信作者：李佳（1978-），女，博士，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail：lijia@hrbust.edu.cn.