李珂瑤 湯建萍 蔣艷玲 談鑫 韋祝 文容 周斌

（湖南省兒童醫(yī)院 1.皮膚科；2.病理科，湖南長沙 410000）

1 病例介紹

患兒，女，1 歲10 月齡，因發(fā)現(xiàn)外陰部反復(fù)水皰樣皮疹半年余就診?；純? 歲左右無明顯誘因出現(xiàn)外陰紅斑，家屬考慮“尿布皮炎”，未予特殊處理。后皮疹逐漸擴大，并出現(xiàn)水皰樣改變，無疼痛及瘙癢，皮疹范圍逐漸擴大，多次在當?shù)蒯t(yī)院就診，診斷“外陰濕疹可能”，予以抗過敏等藥物（具體藥名不詳）治療，療效不佳。遂就診于我科門診，診斷：（1）傳染性軟疣可疑，（2）性傳播疾病可疑?？紤]皮疹部位特殊，予以診斷性刮疣治療，外用重組人干擾素抗病毒、轉(zhuǎn)移因子口服溶液提高患兒免疫力、臭氧水療外洗等治療，效果不佳。皮疹仍在擴大?；純合档?胎第1 產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生體重3.2 kg，母乳喂養(yǎng)?；純焊改干眢w健康，非近親結(jié)婚，否認性病接觸史，家族中無類似疾病患者。入院后體檢：神志清楚，精神反應(yīng)好；口唇無發(fā)紺，咽部無充血，扁桃體無腫大，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，心肺腹檢查未見異常，陰道口及小陰唇可見群集分布的水皰樣皮疹（圖1）。實驗室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)、凝血功能正常；輸血前四項、單純皰疹病毒抗體、醋酸白試驗、梅毒確診試驗均陰性。皮膚鏡：鏡下可見外陰部皮損，部分呈可疑疣狀增生，內(nèi)可見線狀、點狀血管分布，外周紅暈，未見到圓形或四葉草狀白色無結(jié)構(gòu)區(qū)域。

圖1 患兒初次就診時皮疹 陰道口及小陰唇可見群集分布的水皰樣皮疹。

2 診斷思維

1 歲10 月齡女童，反復(fù)外陰皮疹，無自覺癥狀，應(yīng)從多方面考慮。首先應(yīng)考慮兒童常見感染性疾病，如傳染性軟疣、單純皰疹等，還需排除兒童少見的性傳播疾病，如梅毒、尖銳濕疣、艾滋病病毒感染等。傳染性軟疣可發(fā)生于任何部位，典型皮損為直徑3～5 mm 的半球形丘疹，呈灰色或珍珠色，表面有蠟樣光澤，中央有臍凹，內(nèi)含乳干酪樣物質(zhì)（軟疣小體）[1]，觸之較硬，皮疹形態(tài)及發(fā)病部位均與本例患兒相似，但該患兒皮膚未見明顯臍凹和軟疣小體，診斷性刮疣未見軟疣小體，且皮疹處基底紅潤，故可排除該病。雖然該患兒皮疹為水皰樣皮疹，但質(zhì)地較硬，無皰液，并非真正的水皰，而單純皰疹病毒感染的典型皮損為群集或散在的疼痛性小水皰，破潰后糜爛或形成潰瘍，結(jié)痂自愈，可反復(fù)出現(xiàn)，并伴發(fā)熱等全身癥狀[1]，該患兒皮疹持續(xù)存在，無消退期，且皮疹無自覺癥狀，無破潰、結(jié)痂，可排除單純皰疹病毒感染。梅毒在外陰部的皮疹常見為硬下疳，特征皮損為直徑1～2 cm 圓形或橢圓形，邊緣隆起，基底呈肉紅色的糜爛面或淺潰瘍[2]，該患兒無自覺癥狀，且皮疹未出現(xiàn)糜爛和潰瘍。尖銳濕疣的典型皮損初期為單個或多個散在的淡紅色小丘疹，質(zhì)地柔軟，頂端尖銳，后期逐漸增大形成丘疹型、乳頭型、菜花型、雞冠型的贅生物，易破潰出血[2]，該患兒皮疹為堅實的水皰樣皮疹，質(zhì)地中等，無觸之出血的情況；且家長否認性病及性病接觸史，梅毒血清學(xué)試驗、醋酸白試驗及艾滋病病毒抗體檢測均為陰性，故可排除該診斷。

其次要考慮非感染性疾病，如常見的粟丘疹、皮脂腺異位癥，以及罕見發(fā)生于外陰的朗格漢斯組織細胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis,LCH）等。粟丘疹的皮疹為黃白色堅實的小丘疹，多見于面部，尤其是眼瞼等部位[3]，患兒往往無自覺癥狀，該患兒的皮疹為水皰樣皮疹，與粟丘疹的典型皮疹不符合，可排除。皮脂腺異位癥是一種皮脂腺疾病，由皮脂腺發(fā)育的生理學(xué)變性和皮脂腺增生所致，好發(fā)于口腔黏膜、包皮、龜頭、大小陰唇等部位，皮疹呈淡黃色或淡白色，可融合成密集不規(guī)則淡黃色斑塊，表面光滑，損害無自覺癥狀[4]，與本例患兒臨床表現(xiàn)及發(fā)病部位均相似，需考慮此診斷。LCH 臨床表現(xiàn)多種多樣，皮疹病變往往是LCH 的首發(fā)表現(xiàn)，常見的皮疹為軀干和頭皮的出血性斑丘疹，可有紅斑、丘疹、結(jié)痂、脫屑等，近年來國內(nèi)外也有數(shù)篇文獻報道單純外陰受累的LCH[5-9]。因此需要取皮疹處組織做病理學(xué)診斷，完善免疫組化等相關(guān)檢查，協(xié)助明確診斷。

3 進一步檢查

征得患兒家長同意后，完善皮膚活檢術(shù)，在皮損邊緣取新發(fā)皮疹，邊緣帶有正常皮膚組織。病理結(jié)果：表皮局部破損，并見壞死，真皮層內(nèi)大量單核細胞增生（圖2）；腫瘤細胞，胞漿豐富，核呈腰果型（圖3）。免疫組化結(jié)果：Ki-67（30%）、Vim（3+）、CD163（散在+）、Langerin（2+）（圖4）、CD1a（3+）（圖5）、S-100（3+）（圖6）、ALK（-）、DES（-）、CD3（-）、BRAF V600E（-）、CD117（-）。診斷意見：蘇木精-伊紅（HE）染色結(jié)合免疫組化結(jié)果符合LCH。骨髓穿刺示骨髓增生明顯活躍，粒、紅系增生活躍，淋巴細胞亞群基本正常。肝膽脾胰雙腎彩超、胸片、顱骨及長骨X 片未見異常。提示該患兒僅皮膚受累。

圖2 蘇木精-伊紅染色 （×10） 鏡下見表皮局部破損，并見壞死（箭頭所示），真皮層內(nèi)大量單核細胞增生。

圖3 蘇木精-伊紅染色 （×400） 腫瘤細胞，胞漿豐富，紅染，核呈腰果型（箭頭所示）。

圖4 免疫組化 （×400） Langerin 陽性浸潤的腫瘤細胞，細胞膜及細胞質(zhì)呈藍色（箭頭所示）。

圖5 免疫組化（×400） CD1a 陽性浸潤的腫瘤細胞，細胞膜呈棕色，細胞核呈藍色（箭頭所示）。

圖6 免疫組化（×400） S-100 陽性浸潤的腫瘤細胞，細胞膜不染色，細胞核及細胞質(zhì)呈棕色（箭頭所示）。

4 診斷及依據(jù)

診斷：LCH（皮膚型）。診斷依據(jù)：（1）幼兒期發(fā)病，起病緩慢，癥狀較輕；（2）外陰部多發(fā)水皰樣皮疹，質(zhì)地較硬；（3）無其他系統(tǒng)受累癥狀和體征；（4）排除傳染性軟疣、皮脂腺異位癥等其他疾?。唬?）患兒皮疹處組織病理檢查結(jié)合免疫組化確診為LCH。

5 臨床經(jīng)過

LCH 是一種血液系統(tǒng)的疾病，雖然本例患兒目前僅有皮膚受累，但不能排除疾病后期進展為系統(tǒng)性LCH 的可能性，血液科會診評估患兒各項指標后，同樣考慮為LCH（皮膚型），暫不考慮進行化療。皮膚科予0.03%他克莫司軟膏局部外用，每天2 次，密切觀察。治療2 個月后復(fù)診，患兒皮疹較前好轉(zhuǎn)，水皰樣皮疹較前縮小，部分皮疹已消退。

6 討論

LCH 又稱組織細胞增生癥X，是起源于骨髓單核細胞-巨噬細胞系統(tǒng)的罕見克隆性疾病，由于持續(xù)免疫刺激導(dǎo)致 CD1α+/CD207+樹突狀細胞增殖失控[10]。兒童和成人的年發(fā)病率分別為（4～8）/100 萬和（1～2）/ 億，總病死率為10%～20%[11]。LCH 可發(fā)生于任何年齡，但好發(fā)于兒童，以嬰幼兒常見。其臨床表現(xiàn)差異很大，其中最常累及的部位有骨、皮膚和淋巴結(jié)[12]。LCH 的皮疹呈多形性，好發(fā)于頭皮、顏面、軀干、臀部，可見丘疹、斑丘疹、出血性的丘皰疹、結(jié)節(jié)性潰瘍或瘀點等，女性生殖系統(tǒng)受累較為少見，本例患兒僅累及女性生殖系統(tǒng)極為罕見，但是生殖系統(tǒng)中外陰卻是最常見的受累部位。

朗格漢斯細胞來源于骨髓的外周樹突狀抗原加工細胞，是局部免疫反應(yīng)的重要組成部分[13]。這些細胞遍布全身，主要位于表皮的基底上層，在扁桃體和口腔的真皮、淋巴結(jié)和復(fù)層鱗狀上皮中也有發(fā)現(xiàn)。在外陰、陰道和宮頸中可見朗格漢斯細胞，這可能是LCH 能發(fā)生于外陰的原因[9]。

盡管該病已報道了一個世紀，但其發(fā)病機制尚不清楚?？赡芘c細胞因子、感染因子、遺傳因子和腫瘤過程相關(guān)的免疫系統(tǒng)功能障礙有關(guān)[12]?？寺〖毎鸆D1α+被認為在疾病發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。朗格漢斯細胞和病變淋巴細胞增加了腫瘤壞死因子α、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子在內(nèi)的細胞因子的表達。細胞因子促進朗格漢斯細胞的增殖和分化。LCH 病變亦可由遺傳異常所導(dǎo)致，遺傳因素的不穩(wěn)定可能導(dǎo)致朗格漢斯細胞增殖和疾病進展[10]。病毒在LCH 中的致病作用仍在研究中，目前有報道稱人類皰疹病毒6 型和EB 病毒感染可能參與LCH，可能是由于病毒誘導(dǎo)朗格漢斯細胞增殖所引起的[12]，近年來也有研究發(fā)現(xiàn)57%的患者有BRAF V600E基因的突變[14]。

LCH 最常表現(xiàn)為骨病變，特征性累及顱骨、肋骨、骨盆和肩胛骨的扁平骨，生殖系統(tǒng)受累通常被視為多器官疾病的一部分，而單純的生殖系統(tǒng)受累是十分罕見的。臨床上，大多數(shù)外陰受累患者表現(xiàn)為多發(fā)性潰瘍，外陰的病變可以是多種多樣，如丘疹、瘙癢性皮疹、結(jié)節(jié)，也可以是硬結(jié)區(qū)。由于臨床表現(xiàn)的多樣性，生殖器LCH 可以模擬各種腫瘤和非腫瘤的情況，癥狀可出現(xiàn)瘙癢、紅斑病變，類似濕疹或脂溢性皮炎、丘疹和潰瘍性病變，可能類似腹股溝肉芽腫、性病淋巴肉芽腫、梅毒下疳、肺結(jié)核、生殖器皰疹、多形紅斑或白塞綜合征等[15]。當其表現(xiàn)為一個局部腫塊時，也可能被誤認為是皮膚惡性腫瘤，如鱗狀細胞癌、惡性黑色素瘤和肉瘤。正是因為其臨床表現(xiàn)多種多樣，因此給臨床診斷加大了難度，而診斷的黃金標準是皮膚組織病理及免疫組化。

本例女性患兒1 歲左右發(fā)病，且皮疹僅位于外陰，皮疹為堅實的水皰樣皮疹，對稱分布，患兒無疼痛及瘙癢等自覺癥狀，皮疹逐漸擴大。皮疹表現(xiàn)具有一定的特點，但無特異性。雖十分罕見，但已有文獻報道，評估后未發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)損害，診斷為LCH（皮膚型）。位于外陰的LCH 的治療暫無推薦方案，需根據(jù)患兒的臨床癥狀選擇個性化治療。目前的治療方式包括手術(shù)、放療、局部使用皮質(zhì)類固醇、局部注射氮芥、口服沙利度胺、全身化療和上述各種組合[16-19]。手術(shù)切除被認為是能根治的方法，但因其部位的局限性而未能被選擇和推廣。后期的隨訪也十分重要，有研究對10 例首發(fā)于外陰的LCH 進行2 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)1/4 的患者出現(xiàn)了其他部位的皮疹和骨質(zhì)損害[20-21]，本例患兒皮疹位于雙側(cè)大陰唇，如手術(shù)切除，會影響局部功能及外形美觀，家長予以拒絕，目前因無其他系統(tǒng)受累，暫不具備化療指征，故要求患兒密切隨訪，若出現(xiàn)其他系統(tǒng)損害，及時就診。

7 結(jié)語

外陰的LCH 非常少見，因此在鑒別診斷上需要考慮外陰非典型慢性病變，對病變部位進行病理學(xué)檢查以確認診斷。確診后需要進行全身各個系統(tǒng)檢查，以了解LCH 是否累及多個系統(tǒng)，這對治療和提示預(yù)后非常重要。