張 雪，漆正堂，丁樹(shù)哲

（1.上海體育學(xué)院附屬體育職業(yè)技術(shù)學(xué)院，上海200237；2.華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院，上海200241）

惡病質(zhì)是一種復(fù)雜的多因素綜合征，以進(jìn)行性體質(zhì)量下降及肌肉減少伴或不伴脂肪減少為特點(diǎn)，可導(dǎo)致進(jìn)行性多器官功能損害，其中癌癥惡病質(zhì)最為常見(jiàn)，是20%腫瘤患者死亡的原因?，F(xiàn)代久坐不動(dòng)的生活方式破壞人們“離不開(kāi)身體活動(dòng)”的遺傳天性，因此，肥胖、2 型糖尿病、腫瘤等代謝性疾病相繼出現(xiàn)［1］。腫瘤惡病質(zhì)以能量耗損、炎癥、肌量流失為主要特征。運(yùn)動(dòng)可能彌補(bǔ)了現(xiàn)代生活“身體活動(dòng)不足”的缺陷，使能量消耗水平與遺傳基因匹配，同時(shí)阻止肌量流失，抑制癌癥惡病質(zhì)發(fā)生、發(fā)展［2］。抗阻訓(xùn)練、有氧訓(xùn)練或相互結(jié)合作為治療癌癥的運(yùn)動(dòng)手段在乳腺癌［3］、肺癌［4］、前列腺癌［5］和肝癌［6］的治療中均有體現(xiàn)，在生理、病理、代謝、分子適應(yīng)等方面也表現(xiàn)出積極影響。骨骼肌是運(yùn)動(dòng)作用的直接靶向器官，運(yùn)動(dòng)引起的骨骼肌一系列適應(yīng)性反應(yīng)通過(guò)某種直接或間接機(jī)制，抵抗癌癥惡病質(zhì)發(fā)展進(jìn)程。眾多研究［7-8］表明，惡病質(zhì)狀態(tài)下肌萎縮與線粒體呼吸鏈活性降低、線粒體解耦連蛋白增加和線粒體功能失調(diào)有關(guān)。諸多研究［9-10］也表明，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)重編程骨骼肌線粒體，修復(fù)肌纖維進(jìn)而防止肌萎縮。因此，本文推測(cè)運(yùn)動(dòng)可通過(guò)修復(fù)惡病質(zhì)狀態(tài)下的骨骼肌線粒體，重塑骨骼肌功能進(jìn)而阻止癌癥惡病質(zhì)發(fā)生發(fā)展，以下將對(duì)其機(jī)制進(jìn)行探討。

1 癌癥惡病質(zhì)骨骼肌萎縮機(jī)制

1.1 能量耗損

癌癥惡病質(zhì)是典型的能量失衡癥：能量攝入減少、消耗增多，靜息代謝率提高，體質(zhì)量下降。研究［11］發(fā)現(xiàn)：癌癥患者的骨骼肌線粒體氧化磷酸化被抑制，線粒體氧化能力下降；線粒體膜流動(dòng)性改變，線粒體功能受損。

過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ 輔激活蛋白?1α（peroxisome proliferator ? activated receptor gamma coactivator?1 alpha，PGC?1α）是目前已知調(diào)控線粒體生物發(fā)生最為關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子。PGC?1α 表達(dá)上調(diào)促進(jìn)快肌纖維向慢肌纖維轉(zhuǎn)化，對(duì)骨骼肌細(xì)胞鈣循環(huán)進(jìn)行調(diào)節(jié)；促進(jìn)血管生成，提高骨骼肌的攝氧量、重塑神經(jīng)肌肉接點(diǎn)；促進(jìn)線粒體合成、脂肪合成和骨骼肌對(duì)葡萄糖的再利用，改善骨骼肌代謝［12］。腎衰竭惡病質(zhì)中骨骼肌PGC?1α、線粒體轉(zhuǎn)錄因子（transcription factor A，Tfam）和線粒體融合蛋白（mitofusin?2，Mfn2）均下降，肌量下降同時(shí)伴隨骨骼肌細(xì)胞自噬增加［11，13］。在肺癌鼠模型中發(fā)現(xiàn)，荷瘤后1 周小鼠腓腸肌PGC?1α蛋白表達(dá)量下降40%，視萎縮蛋白1（optic atrophy type 1，Opa1）下降45%；線粒體分裂蛋白1（mitochon‐drial fission 1，F(xiàn)is1）蛋白表達(dá)量在荷瘤4 周后上升80%，線粒體動(dòng)態(tài)平衡被打破［11］。在惡病質(zhì)狀態(tài)下骨骼肌線粒體自噬相關(guān)蛋白Bnip3 表達(dá)上調(diào)，線粒體生物發(fā)生PGC?1α 和線粒體融合蛋白Mfn2下調(diào)，線粒體分裂先于惡病質(zhì)肌萎縮發(fā)生［11］。以上研究均表明，惡病質(zhì)微環(huán)境中骨骼肌線粒體合成、線粒體動(dòng)態(tài)平衡和線粒體自噬均發(fā)生紊亂，線粒體質(zhì)量控制失衡。因此，在惡病質(zhì)肌萎縮發(fā)生前重塑線粒體功能，可能是預(yù)防其發(fā)生的有效機(jī)制之一。

在惡病質(zhì)狀態(tài)下，骨骼肌線粒體ATP 生成減少，能量代謝穩(wěn)態(tài)失衡。研究［14］發(fā)現(xiàn)，在腫瘤鼠模型中，骨骼肌ATP 合成速率下降，線粒體質(zhì)子電化學(xué)梯度在惡病質(zhì)微環(huán)境下被打亂。在正常情況下線粒體抑制肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放，調(diào)控鈣釋放單位的氧化還原反應(yīng)。肌質(zhì)網(wǎng)和線粒體的雙向交流為Ca2+的釋放和再攝取、ATP 的產(chǎn)生和再利用以及骨骼肌的生物合成提供了強(qiáng)有力的控制平臺(tái)。在癌癥發(fā)展期，骨骼肌鈣泵處于激活狀態(tài)，肌質(zhì)網(wǎng)釋放大量Ca2+，ATP消耗猛增。在癌癥病理狀態(tài)下因線粒體功能受損，氧化磷酸化被抑制，ATP 生成減少，肌質(zhì)網(wǎng) Ca2+?ATP 酶供應(yīng)不足，肌質(zhì)網(wǎng)攝取Ca2+能力下降，導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+超載；同時(shí)，從肌質(zhì)網(wǎng)釋放到胞漿中的大量Ca2+向線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)，迫使線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔（mitochondrial permeability tran‐sition pore，MPTP）過(guò)度開(kāi)放，H+也隨之進(jìn)入線粒體基質(zhì)，加劇ATP 合成障礙［15］。肌漿中鈣超載，引起肌原纖維過(guò)度收縮，肌纖維斷裂，進(jìn)而發(fā)生肌萎縮［16］。可見(jiàn)，減緩肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放，避免線粒體Ca2+超載，是預(yù)防惡病質(zhì)狀態(tài)下骨骼肌能量耗盡和疲勞發(fā)生的重要機(jī)制［17］。

1.2 炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)也是癌癥病人能量代謝異常的主要原因［18］。由感染等引發(fā)的炎癥分為可控性炎癥或急性、一過(guò)性炎癥，以及非可控性炎癥或慢性炎癥。由病毒或細(xì)菌急性感染引起短暫的一過(guò)性炎癥降低癌癥的發(fā)生率是病原相關(guān)分子模式因子（pathogen?associated molecular patterns，PAMP）激活宿主模式識(shí)別受體，包括 Toll 樣受體（toll?like receptors，TLR）、NOD 樣受體（NOD?like receptor，NLR）和RIG?Ⅰ受體（RIG?I?like receptor，RLR）等，活化先天免疫并引發(fā)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)，從而引發(fā)抗腫瘤免疫保護(hù)［19］。與之相反，慢性感染引發(fā)的非可控性炎癥或慢性炎癥，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床分析均表明會(huì)引發(fā)多種腫瘤，如胃癌、肝癌、乳腺癌等［18］。炎癥也是損傷相關(guān)分子模式（damage?associated molecular patterns，DAMP）激活的先天免疫反應(yīng)，與肌少癥密切相關(guān)［19］。與炎癥相關(guān)的蛋白復(fù)合體感受PAMP 和 DAPM，激活Caspase?1，形成炎性體分子復(fù)合體，促進(jìn)促炎因子白介素?1β（interleukin?1β，IL?1β）和白介素?18（interleukin18，IL?18）成熟及分泌，從而介導(dǎo)炎癥的發(fā)生［20-21］。在惡病質(zhì)狀態(tài)下，骨骼肌線粒體 ROS 過(guò)量生成，誘導(dǎo) NLRP3（NLR family，pyrin do‐main containing 3）和IL?1β 生成。線粒體DNA、線粒體融合蛋白、線粒體抗病毒信號(hào)通路（mitochondrial antiviral?signaling protein，MAVS）均調(diào)節(jié) NLRP3 活性，募集炎性小體轉(zhuǎn)位到線粒體［22］。受損線粒體在胞漿中循環(huán)，加入惡病質(zhì)炎癥微環(huán)境，促使肌細(xì)胞壞死。

諸多研究［23-24］表明，白介素?6（interleukin6，IL?6）在慢性疾病的炎癥發(fā)展及引起骨骼肌功能紊亂中扮演重要角色。近年來(lái)，對(duì)于IL?6 的研究［25-26］已突破原有生理病理學(xué)的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為IL?6作為內(nèi)分泌因子在骨骼肌代謝過(guò)程中也起到非常重要的作用。IL?6 是多效應(yīng)因子，同時(shí)具有促炎和抗炎效應(yīng)［27］。在多個(gè)腫瘤模型中發(fā)現(xiàn)，IL?6 可激活骨骼肌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regu‐lated protein kinases，ERK1/2），調(diào)控骨骼肌線粒體穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而調(diào)節(jié)肌細(xì)胞數(shù)量［28］。研究［29］發(fā)現(xiàn)，特異性敲除大鼠骨骼肌PGC?1α，骨骼肌組織和血漿中IL?6、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNFα）等促炎因子含量明顯增加，說(shuō)明PGC?1α可抑制炎癥反應(yīng)，但具體機(jī)制尚不明確。推測(cè)：PGC?1α 作為調(diào)控線粒體生物發(fā)生最為關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體合成和線粒體融合，提升線粒體健康水平，抑制ROS?NLRP3炎性小體分泌IL?1β、IL?6 等促炎因子，從而抑制炎癥反應(yīng)。研究［30］發(fā)現(xiàn)，腫瘤發(fā)展期骨骼肌TNF?α、IL?1β和IL?6 還可通過(guò)ATP 依賴的泛素化通路加劇蛋白水解，引起肌萎縮。此外，腫瘤微環(huán)境下的炎癥因子還可誘導(dǎo)一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）表達(dá)，線粒體大量一氧化氮（nitric oxide，NO）生成也可進(jìn)一步抑制氧化磷酸化，破壞骨骼肌的收縮功能［30］?？梢?jiàn)，線粒體功能異常導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)在癌癥惡病質(zhì)肌萎縮中發(fā)揮著重要作用。

1.3 肌量流失

癌癥惡病質(zhì)機(jī)體蛋白降解增加、合成減少是惡病質(zhì)最常見(jiàn)癥狀［31］。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin?proteasome system，UPS）是骨骼肌蛋白水解的重要通路，也是癌癥惡病質(zhì)骨骼肌消耗的主要途徑［32］?；驕y(cè)序表明，癌細(xì)胞基因組中存在多個(gè)基因發(fā)生點(diǎn)突變，致使蛋白質(zhì)編碼序列改變多個(gè)突變蛋白表達(dá)［33］。大量突變蛋白的存在致使正常的泛素化調(diào)控蛋白降解變得異?；钴S，原有的蛋白質(zhì)合成機(jī)制被打破，正常蛋白質(zhì)復(fù)合體的形成受影響，最終觸發(fā)泛素化介導(dǎo)其降解［34］。在依賴 ATP 的泛素?蛋白酶體中，E3 泛素連接酶附著于賴氨酸殘基上，通過(guò)靶向26S 蛋白酶體促進(jìn)肌肉蛋白水解［35］。肌萎縮盒F蛋白?1（Atrogin?1）和肌肉特異性環(huán)指基因1（muscle?specific ring finger 1，MURF1）是E3 泛素連接酶的主要組分，激活促進(jìn)底物蛋白的泛素化，促使更多蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到蛋白酶體降解，發(fā)生肌萎縮，是癌癥惡病質(zhì)骨骼肌萎縮的重要標(biāo)記物［36］。胃癌病人泛素化蛋白mRNA 表達(dá)是對(duì)照組的2～3 倍，細(xì)胞內(nèi)大量蛋白被UPS 降解，肌量流失，引起肌肉萎縮［37-38］。

相關(guān)研究［39-40］表明，Atrogin?1 和 MURF?1 在癌癥惡病質(zhì)患者及動(dòng)物模型中均表達(dá)升高，促進(jìn)骨骼肌蛋白降解，促使肌發(fā)生萎縮。臨床研究［41］發(fā)現(xiàn)，胃癌病人的泛素化蛋白mRNA 表達(dá)是對(duì)照組的2～3 倍，體質(zhì)量低于對(duì)照組8%～13%。即使在炎癥疾病中，腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor，TNF?α）也可通過(guò)上調(diào)泛素載體蛋白（UbcH2/E220k）提高UPS 活性，促進(jìn)骨骼肌蛋白分解代謝［42］。其原理是 TNF?α 與表面受體結(jié)合，激活 NF?kB 通路，編碼 Atrogin?1 和 MURF1基因轉(zhuǎn)錄，降解肌原纖維［43］，而 NF?kB 通路又可通過(guò)E3 泛素系統(tǒng)保持線粒體完整性防止細(xì)胞凋亡［44］。研究［45］發(fā)現(xiàn)，在心肌線粒體的MURF1調(diào)節(jié)氧化反應(yīng)；在對(duì) MURF1 肌細(xì)胞定位的研究［46］中發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染后的MURF1 多定位在線粒體碎片上?？梢?jiàn)，泛素化蛋白修飾與線粒體受損密切相關(guān)。

惡病質(zhì)狀態(tài)下骨骼肌蛋白除分解代謝加強(qiáng)外，合成代謝減少也是惡病質(zhì)肌萎縮的原因。胰島素促進(jìn)氨基酸向骨骼肌轉(zhuǎn)運(yùn)，增加骨骼肌蛋白合成和抑制蛋白降解；胰島素敏感性降低影響骨骼肌對(duì)氨基酸的攝取，抑制蛋白質(zhì)合成［47］。胰島素樣生長(zhǎng)因子?1（insulin?like growth factor，IGF?1）是又一重要蛋白調(diào)節(jié)因子。研究［48］發(fā)現(xiàn)，IGF?1 所產(chǎn)生的多種生物學(xué)效應(yīng)主要是通過(guò)激活磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinoskol 3?kinase，P13K）/Akt 信號(hào)通路發(fā)揮作用，而 Akt 激活能維持線粒體的正常功能，進(jìn)而調(diào)節(jié)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)和合成。癌癥惡病質(zhì)骨骼肌IGF?1 表達(dá)下調(diào)，蛋白合成速率降低［49］；轉(zhuǎn)基因鼠過(guò)表達(dá)的IGF?1 可抑制蛋白泛素化調(diào)節(jié)的肌萎縮［50］，均可能與惡病質(zhì)狀態(tài)下線粒體穩(wěn)態(tài)被打破有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

此外，在癌癥惡病質(zhì)全身炎性反應(yīng)狀態(tài)下，IL?6水平升高可誘導(dǎo)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)引起骨骼肌蛋白降解，同時(shí)增加解偶聯(lián)蛋白表達(dá)，引起能量消耗。升高的 IL?6 參與了 UPS 的激活［51］，進(jìn)而誘導(dǎo) E3 泛素連接酶Atrogin?1和MURF?1表達(dá)相應(yīng)增加，而在線粒體膜上也存在包括 Atrogin?1 和 MURF?1 在內(nèi)的多種泛素連接酶。研究［52］發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)加入蛋白酶體抑制劑后線粒體膜上的UCP2、UCP3 異常增加，而解偶聯(lián)蛋白UCP2、UCP3 介導(dǎo)的質(zhì)子泄漏現(xiàn)象，使線粒體電子傳遞產(chǎn)生的質(zhì)子電化學(xué)勢(shì)能被質(zhì)子漏消耗，破壞膜兩側(cè)的電化學(xué)梯度，將質(zhì)子電化學(xué)勢(shì)能轉(zhuǎn)化為熱量散失，引起能量消耗和代謝紊亂，促進(jìn)癌癥惡病質(zhì)的形成［53］。研究［54］發(fā)現(xiàn)，接種腹水瘤后大鼠骨骼肌中的UCP2 和UCP3 mRNA 水平明顯升高，在結(jié)腸癌、乳腺癌患者中也發(fā)現(xiàn)其表達(dá)上調(diào)。

以上研究表明，癌癥惡病質(zhì)骨骼肌能量耗損、炎癥反應(yīng)與肌量流失均與線粒體異常有關(guān)。同時(shí)，能量代謝紊亂、促炎因子的分泌和蛋白降解以線粒體為中樞形成腫瘤微環(huán)境相互影響，加快肌細(xì)胞凋亡和肌纖維損傷，加重惡病質(zhì)肌萎縮發(fā)展。因此，修復(fù)惡病質(zhì)狀態(tài)下線粒體結(jié)構(gòu)與功能，重塑線粒體健康網(wǎng)絡(luò)，是抵御癌癥惡病質(zhì)的關(guān)鍵，而運(yùn)動(dòng)很可能是修復(fù)癌癥惡病質(zhì)狀態(tài)下骨骼肌異常線粒體的重要手段。

2 運(yùn)動(dòng)通過(guò)線粒體質(zhì)量控制重塑骨骼肌

線粒體是雙層膜包裹的細(xì)胞器，在真核細(xì)胞中扮演重要角色，它是脂肪酸氧化、三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化等重要生理生化過(guò)程發(fā)生的主要場(chǎng)所。線粒體處于持續(xù)動(dòng)態(tài)變化，對(duì)維持細(xì)胞功能至關(guān)重要，如能量代謝和細(xì)胞凋亡等。線粒體的融合和分裂被認(rèn)為是調(diào)節(jié)線粒體網(wǎng)絡(luò)健康程度的重要保障。處于應(yīng)激狀態(tài)或受損的線粒體需被標(biāo)記并選擇性地降解，以防止其與健康的線粒體整合。功能異常的線粒體會(huì)影響生物合成通路，使細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量的ROS 并激活細(xì)胞調(diào)亡通路。線粒體質(zhì)量控制即線粒體生物發(fā)生、線粒體動(dòng)態(tài)變化（融合與分裂）和線粒體自噬可確保線粒體數(shù)量及質(zhì)量的相對(duì)穩(wěn)定［55］。在腫瘤細(xì)胞中，激活的PGC?1α 引起線粒體呼吸加強(qiáng)，激活無(wú)效循環(huán)，促使能量消耗增加［56］；但在惡病質(zhì)中，骨骼肌PGC?1α、線粒體轉(zhuǎn)錄因子（transcription factor A，Tfam）和線粒體融合蛋白（mitofusin?2，Mfn2）均下降，肌量下降還伴隨著骨骼肌細(xì)胞自噬的增加［11，13］?？梢?jiàn)，在惡病質(zhì)環(huán)境中線粒體質(zhì)量控制相關(guān)基因在腫瘤與骨骼肌中差異化表達(dá)。骨骼肌細(xì)胞是終末分化細(xì)胞，不具有無(wú)限增殖分化能力，不發(fā)生癌變。骨骼肌是運(yùn)動(dòng)作用的直接器官，運(yùn)動(dòng)應(yīng)激下骨骼肌線粒體“重生”進(jìn)而重塑骨骼肌功能可能是運(yùn)動(dòng)抵御惡病質(zhì)肌萎縮的重要機(jī)制。修復(fù)惡病質(zhì)狀態(tài)下線粒體，關(guān)鍵在于重建線粒質(zhì)量控制。

2.1 PGC?1α介導(dǎo)骨骼肌線粒體質(zhì)量控制與運(yùn)動(dòng)

運(yùn)動(dòng)可通過(guò)上調(diào)PGC?1α 重構(gòu)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)，促使骨骼肌PGC?1α降低肌鈣蛋白表達(dá)進(jìn)而誘導(dǎo)肌質(zhì)網(wǎng)減少Ca2+釋放，促進(jìn)快肌纖維向慢肌纖維轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)骨骼肌線粒體有氧氧化能力［57］。Padrao 等［58］研究發(fā)現(xiàn)，35 周中等強(qiáng)度跑臺(tái)訓(xùn)練后，乳腺癌鼠骨骼肌PGC?1α 表達(dá)上調(diào)，氧化磷酸化增強(qiáng)，骨骼肌ATP 合成速率增加。在癌癥惡病質(zhì)發(fā)展進(jìn)程中，糖酵解增強(qiáng)、乳酸生成增多，骨骼肌線粒體結(jié)構(gòu)與功能被破壞［59］。在肥胖、糖尿病、癌癥惡病質(zhì)病理發(fā)展早期階段，均發(fā)現(xiàn)骨骼肌乳酸生成增多，能量代謝異常［60-61］。Serge等［62］研究發(fā)現(xiàn)，在肌肉收縮過(guò)程中，PGC?1α 可抑制糖酵解，減少乳酸生成，抑制瓦博格效應(yīng)（Warburg effect）。在運(yùn)動(dòng)應(yīng)激條件下，細(xì)胞質(zhì)中的PGC?1α 移位至細(xì)胞核內(nèi)并通過(guò)與NRF1 和NRF2 共同轉(zhuǎn)錄線粒體組成蛋白及線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（mitochondrial transcription factor A，Tfam），而Tfam 是參與線粒體DNA 復(fù)制、轉(zhuǎn)錄以及擬核形成的重要因子。另外，在運(yùn)動(dòng)應(yīng)激下，PGC?1α 移位至線粒體并與Tfam 結(jié)合形成復(fù)合物，從而促進(jìn)線粒體DNA 的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。由此可見(jiàn)，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)PGC?1α 增加線粒體數(shù)量和質(zhì)量，增強(qiáng)骨骼肌有氧氧化能力，抑制乳酸生成，重建良性的肌細(xì)胞生成環(huán)境，抵御惡病質(zhì)肌萎縮。

運(yùn)動(dòng)還可調(diào)節(jié)線粒體自噬重塑骨骼肌功能。耐力聯(lián)合抗阻運(yùn)動(dòng)降低LC3B?I/II 比例，通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體自噬，增強(qiáng)線粒體功能，增加骨骼肌肌量［63］。另一項(xiàng)比較化療與中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)在抵抗癌癥惡病質(zhì)肌萎縮的研究發(fā)現(xiàn)，早期進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)可逆轉(zhuǎn)因惡病質(zhì)引起的骨骼肌線粒體自噬增加，恢復(fù)線粒體功能，增加骨骼肌肌量和肌力［64］。同一課題組研究還發(fā)現(xiàn)，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)預(yù)防惡病質(zhì)肌量流失與運(yùn)動(dòng)引起的低水平骨骼肌氧自由基（Reactive Oxygen Species，ROS）、羧蛋白和線粒體自噬流相關(guān)［65］。Pin 等［66］研究發(fā)現(xiàn)，低強(qiáng)度耐力運(yùn)動(dòng)后荷瘤組小鼠骨骼肌PGC?1α mRNA和蛋白表達(dá)均顯著上升，自噬相關(guān)蛋白表達(dá)LC3B 和Bnip3 顯著下降，受損線粒體被清除，線粒體結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)，肌量流失減少。可見(jiàn)，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)PGC?1α調(diào)節(jié)線粒體自噬清除損傷線粒體，修復(fù)惡病質(zhì)狀態(tài)下骨骼肌受損線粒體，進(jìn)而恢復(fù)肌肉功能。

2.2 IL?6、泛素化介導(dǎo)線粒體質(zhì)量控制與運(yùn)動(dòng)

IL?6 是調(diào)節(jié)惡病質(zhì)狀態(tài)下骨骼肌線粒體質(zhì)量重塑的重要因子。研究發(fā)現(xiàn)，有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)讓惡病質(zhì)狀態(tài)下的骨骼肌，即使IL?6過(guò)表達(dá)也不會(huì)發(fā)生肌量丟失和代謝紊亂［67］。癌前期患者體質(zhì)量下降，過(guò)表達(dá)的IL?6促使骨骼肌PGC?1α和線粒體融合蛋白Mfn1、Mfn2表達(dá)下調(diào)，線粒體數(shù)目未發(fā)生變化；在癌變過(guò)程中，線粒體分裂蛋白FIS1表達(dá)上調(diào)，線粒體內(nèi)容物減少。在IL?6 誘導(dǎo)惡病質(zhì)模型中發(fā)現(xiàn)，雖然血液循環(huán)中保持高水平的IL?6，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可逆轉(zhuǎn)因IL?6 誘導(dǎo)引起的線粒體失調(diào)，抑制惡病質(zhì)發(fā)展［68］。即使在非惡病質(zhì)狀態(tài)下，IL?6 也可直接激活骨骼肌 DRP?1 和 FIS1 表達(dá)［69］。以上研究表明，運(yùn)動(dòng)并未通過(guò)降低IL?6水平抑制炎癥，但可逆轉(zhuǎn)因IL?6 引起的線粒體功能異常，重塑惡病質(zhì)狀態(tài)下的骨骼肌。運(yùn)動(dòng)似乎可使骨骼肌對(duì)惡病質(zhì)炎癥環(huán)境“脫敏”，讓骨骼肌不被其腫瘤微環(huán)境影響，進(jìn)而恢復(fù)肌細(xì)胞各組件包括線粒體的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。這可能與IL?6 是多效應(yīng)影響因子有關(guān)，IL?6 同時(shí)具備“促炎”和“抗炎”效應(yīng)。在惡病質(zhì)發(fā)生發(fā)展期，IL?6 促進(jìn)炎癥反應(yīng)；運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，IL?6 轉(zhuǎn)變角色，抑制炎癥反應(yīng)。運(yùn)動(dòng)如何讓IL?6“化弊為利”，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

此外，研究［70］顯示，規(guī)律運(yùn)動(dòng)可顯著降低機(jī)體UPS 活性，抑制 MuRF1 和 MAFbx 的表達(dá)及骨骼肌蛋白降解，改善骨骼肌萎縮。有氧訓(xùn)練抑制骨骼肌蛋白泛素化，逆轉(zhuǎn)因惡病質(zhì)引起的肌萎縮［70-72］?？棺柽\(yùn)動(dòng)降低骨骼肌泛素化相關(guān)基因atrogin?1 和MuRF?1 mRNA 表達(dá)，減緩肌萎縮速度［73］。低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)通過(guò)抑制UPS 通路，增加低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia?inducible factor?1alpha，HIF?1α）和磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（AMP activated protein kinase，AMPK），阻止因癌癥惡病質(zhì)引起的肌量流失［74］。AMPK 是一種保守的細(xì)胞和線粒體能量感受器，能磷酸化絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶?失調(diào) 51 樣激酶?1（uncoordinated 51 like kinase?1，ULK?1），而后者是啟動(dòng)細(xì)胞自噬和線粒體自噬的關(guān)鍵調(diào)控分子。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)還可通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)更新（turnover）和/或蛋白活性控制線粒體的蛋白質(zhì)平衡，這也是線粒體質(zhì)量控制的一種重要機(jī)制。UPS 受損和線粒體功能失調(diào)均與癌癥顯著相關(guān)，有效的UPS 對(duì)于維持線粒體健康至關(guān)重要。目前關(guān)于線粒體蛋白泛素化在惡病質(zhì)肌萎縮中的研究較少，基于泛素化通路在維持線粒體健康中的作用以及運(yùn)動(dòng)抑制骨骼肌泛素化，從而阻止肌萎縮的研究基礎(chǔ)，將來(lái)可進(jìn)行運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)蛋白泛素化在修復(fù)惡病質(zhì)狀態(tài)下線粒體功能的作用研究，進(jìn)一步明確運(yùn)動(dòng)的抗癌機(jī)制。

總之，雖運(yùn)動(dòng)精準(zhǔn)治療癌癥的具體運(yùn)動(dòng)效應(yīng)尚未明確，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)仍建議癌癥病人治療期每周進(jìn)行150 min 中等強(qiáng)度或75 min 高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)。癌癥惡病質(zhì)患者仍可通過(guò)運(yùn)動(dòng)提高肌力和體能，阻止體質(zhì)下降。本文總結(jié)線粒體介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)抵御癌癥惡病質(zhì)肌萎縮的作用機(jī)制見(jiàn)圖1。

圖1 運(yùn)動(dòng)促進(jìn)惡病質(zhì)狀態(tài)下線粒體骨骼肌穩(wěn)態(tài)Figure 1 Increased muscle use improves skeletal muscle mitochondrial homeostasis in cachectic conditions

3 結(jié)論與展望

近年來(lái)，骨骼肌線粒體在惡病質(zhì)肌萎縮中的作用逐步成為新的研究靶點(diǎn)，癌癥惡病質(zhì)狀態(tài)下骨骼肌線粒體功能異常引起能量代謝異常、炎癥反應(yīng)和肌量流失。在惡病質(zhì)微環(huán)境中，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)重塑線粒體保持骨骼肌代謝穩(wěn)態(tài)和逆轉(zhuǎn)肌萎縮，但仍有以下問(wèn)題有待解決：①運(yùn)動(dòng)中生成的乳酸與腫瘤細(xì)胞的代謝產(chǎn)物乳酸，對(duì)骨骼肌和腫瘤的代謝意義不盡相同；②蛋白泛素化在惡病質(zhì)肌萎縮發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，在維持線粒體功能中也發(fā)揮作用，運(yùn)動(dòng)如何調(diào)控線粒體泛素化進(jìn)而阻止惡病質(zhì)狀態(tài)下肌萎縮發(fā)生，需進(jìn)一步探明。同時(shí)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)作為治療手段也面臨巨大的挑戰(zhàn)，在癌癥發(fā)展早期，為癌癥惡病質(zhì)患者提供個(gè)性化且有效的靶向運(yùn)動(dòng)方案，進(jìn)行基于運(yùn)動(dòng)反應(yīng)組學(xué)分析的精準(zhǔn)運(yùn)動(dòng)干預(yù)極為重要。

作者貢獻(xiàn)聲明：

張 雪：提出論文主題，設(shè)計(jì)論文框架，撰寫(xiě)、修改論文；

漆正堂：審核、指導(dǎo)修改論文；

丁樹(shù)哲：提出選題思想。