姚 翀，劉東杰，郭代紅，劉思源，孔祥豪,3，于承暄，朱 雨（.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 00853；.北京康聯(lián)達(dá)軟件有限公司，北京 0008；3.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 40006）

藥物不良事件（adverse drug event，ADE）是指藥物治療過(guò)程中所發(fā)生的任何不幸的醫(yī)療事件，其中也包括藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）。對(duì)ADE進(jìn)行監(jiān)測(cè)是保障公共安全用藥的重要手段，其目的是盡早檢出涉藥安全問(wèn)題、鑒定和量化風(fēng)險(xiǎn)因素，進(jìn)而采取必要措施防止患者受到不必要的傷害。本團(tuán)隊(duì)前期基于軍衛(wèi)1號(hào)醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS），采用觸發(fā)器原理和文本識(shí)別技術(shù)，設(shè)計(jì)并開(kāi)發(fā)了住院患者ADE主動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估警示系統(tǒng)（active surveillance and assessment system of adverse drug event, ADE-ASAS）[1-2]；經(jīng)多年實(shí)踐應(yīng)用已經(jīng)完成了住院人群20余種重點(diǎn)藥物ADE自動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估警示[3-5]。本研究是結(jié)合近年來(lái)真實(shí)世界研究（real world study，RWS）的理論方法，在前期研究基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研發(fā)的新型臨床藥物不良事件主動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估警示系統(tǒng)（ADE-ASAS-Ⅱ）。ADE-ASAS-Ⅱ是對(duì)ADE-ASAS的補(bǔ)充而不僅是簡(jiǎn)單的替換升級(jí)，能夠提供涉及醫(yī)療數(shù)據(jù)全部指標(biāo)監(jiān)測(cè)與評(píng)估的支持，為高效精準(zhǔn)低成本的開(kāi)展藥物上市后評(píng)價(jià)研究提供實(shí)用的分析工具。

1 資料與方法

1.1 設(shè)計(jì)思路

ADE-ASAS-Ⅱ是基于最真實(shí)的、未經(jīng)干預(yù)的原始醫(yī)療數(shù)據(jù)的分析，設(shè)計(jì)重點(diǎn)是解決數(shù)據(jù)的規(guī)范采集，對(duì)數(shù)據(jù)分析的高度靈活性以及高效率的支持，以及對(duì)病歷評(píng)價(jià)簡(jiǎn)捷快速的閱讀檢索支持和提示。系統(tǒng)采用業(yè)務(wù)邏輯分層開(kāi)發(fā)模式，每層都能夠進(jìn)行獨(dú)立開(kāi)發(fā)、且層間相互依賴(lài)的程度低，降低了系統(tǒng)整體開(kāi)發(fā)難度，同時(shí)提高了系統(tǒng)擴(kuò)展性和穩(wěn)定性。具體分為四層，見(jiàn)圖1。

圖1 系統(tǒng)分層示意圖Fig 1 System stratification diagram

界面展現(xiàn)層：負(fù)責(zé)界面展示，用表格、圖形、文本的方式將經(jīng)過(guò)邏輯處理的數(shù)據(jù)展現(xiàn)給用戶(hù)。該層屬于前端開(kāi)發(fā)技術(shù)，數(shù)據(jù)動(dòng)態(tài)加載，通過(guò)WebAPI技術(shù)從業(yè)務(wù)邏輯層獲取數(shù)據(jù)；可以按照用戶(hù)使用習(xí)慣或者研究目的靈活修改，更換簡(jiǎn)單。

業(yè)務(wù)邏輯層：負(fù)責(zé)業(yè)務(wù)邏輯組合，可以選擇任意指標(biāo)進(jìn)行排列組合分析，例如生化指標(biāo)、生命體征、病程文本等。業(yè)務(wù)邏輯層承載著本系統(tǒng)的核心算法，不直接訪問(wèn)數(shù)據(jù)庫(kù)，只負(fù)責(zé)處理數(shù)據(jù)。通過(guò)調(diào)用數(shù)據(jù)處理層獲取數(shù)據(jù)并以WebAPI的方式提供給界面展現(xiàn)層。臨床藥師可以參與邏輯設(shè)計(jì)，根據(jù)科研需要提出自己的需求和想法。

數(shù)據(jù)處理層：負(fù)責(zé)根據(jù)業(yè)務(wù)邏輯的設(shè)定從數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行數(shù)據(jù)查詢(xún)檢索，并將數(shù)據(jù)提供給業(yè)務(wù)邏輯層；然后執(zhí)行業(yè)務(wù)邏輯層的請(qǐng)求，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行保存。本層還負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化，設(shè)計(jì)有一個(gè)通用標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)模型，定義了各類(lèi)信息的標(biāo)準(zhǔn)表結(jié)構(gòu)以及字段要求，并兼容國(guó)家ADR中心的數(shù)據(jù)、ICH的藥品基礎(chǔ)信息、ICD10診斷名稱(chēng)、ICH的ADR名稱(chēng)等。軍隊(duì)各醫(yī)院的藥品編碼、檢查檢驗(yàn)指標(biāo)、診斷名稱(chēng)等基礎(chǔ)數(shù)據(jù)必須經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化后才能進(jìn)行多中心的自動(dòng)化監(jiān)測(cè)，因此本接口系統(tǒng)提供了編碼對(duì)照功能，將醫(yī)院各自編碼與標(biāo)準(zhǔn)庫(kù)編碼做一對(duì)一唯一對(duì)照匹配。

數(shù)據(jù)提取層：屬于HIS接口，從各種數(shù)據(jù)源中獲取數(shù)據(jù)并存儲(chǔ)在緩存庫(kù)中，屬于原始數(shù)據(jù)。

1.2 系統(tǒng)開(kāi)發(fā)

ADE-ASAS-Ⅱ采用B/S架構(gòu)，服務(wù)器（虛擬機(jī)）配置為Intel至強(qiáng)處理器十核及以上，內(nèi)存64 G及以上，硬盤(pán)空間2 T可用，操作系統(tǒng)Windows Server 2016簡(jiǎn)體中文企業(yè)版，數(shù)據(jù)庫(kù)管理系統(tǒng)為Microsoft SQL SERVER 2016；客戶(hù)端瀏覽器建議為最新版的火狐瀏覽器。

ADE-ASAS-Ⅱ編程開(kāi)發(fā)工具為Microsoft Visual Studio 2017 C#，ASP.Net Core 3.0。

1.3 數(shù)據(jù)接口

數(shù)據(jù)提取層負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的采集（見(jiàn)圖2），可兼容不同HIS系統(tǒng)。ADE-ASAS-Ⅱ目前有兩個(gè)數(shù)據(jù)來(lái)源，在用庫(kù)和歷史庫(kù)，在用庫(kù)是正在運(yùn)行的HIS數(shù)據(jù)，包含近一年來(lái)的醫(yī)療數(shù)據(jù)，歷史庫(kù)是近10余年的電子醫(yī)療數(shù)據(jù)。

圖2 數(shù)據(jù)接口與采集示意圖Fig 2 Data interface and collection diagram

2 系統(tǒng)功能與特點(diǎn)

系統(tǒng)開(kāi)發(fā)基于圍繞臨床海量電子醫(yī)療數(shù)據(jù)開(kāi)展真實(shí)世界研究需求設(shè)計(jì)，具有多種藥物對(duì)應(yīng)同一種不良事件的自動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能分析警示功能，借助人工智能技術(shù)分析相關(guān)數(shù)據(jù)信息篩選陽(yáng)性預(yù)警病例，為研究者的后期人工評(píng)價(jià)甄別減免了大量信息篩查與數(shù)據(jù)分析工作，能夠幫助醫(yī)療機(jī)構(gòu)高效、快捷、低儉地開(kāi)展臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)大樣本、長(zhǎng)時(shí)程的前瞻/回顧性主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)工作，為重點(diǎn)監(jiān)測(cè)品種的風(fēng)險(xiǎn)管控提供科學(xué)可信的精準(zhǔn)數(shù)據(jù)。主要功能與特點(diǎn)見(jiàn)圖3。

3 系統(tǒng)應(yīng)用

3.1 監(jiān)測(cè)計(jì)劃

圖3 ADE-ASAS-Ⅱ主要功能示意圖Fig 3 Schematic diagram of the main functions for ADE-ASAS-Ⅱ

ADE-ASAS-Ⅱ根據(jù)設(shè)定計(jì)劃執(zhí)行監(jiān)測(cè)。每個(gè)計(jì)劃執(zhí)行的監(jiān)測(cè)指標(biāo)、識(shí)別的不良事件以及納入人群特征等，都需要根據(jù)監(jiān)測(cè)的藥品或者監(jiān)測(cè)目的不同而單獨(dú)設(shè)置（見(jiàn)圖4）。系統(tǒng)允許更改設(shè)置、刪除設(shè)置以及立即執(zhí)行計(jì)劃、停止執(zhí)行計(jì)劃。

新增計(jì)劃包括基本信息（主要定義計(jì)劃性質(zhì)，若是回顧性分析需要設(shè)置監(jiān)測(cè)時(shí)間段）、待監(jiān)測(cè)的藥品、選擇關(guān)注的不良事件、監(jiān)測(cè)的病區(qū)范圍。待監(jiān)測(cè)藥品直接選取HIS接口的藥品字典，允許選擇多個(gè)藥品。

圖4 ADE-ASAS -Ⅱ監(jiān)測(cè)的計(jì)劃設(shè)置Fig 4 Settings of monitoring plan for ADE-ASAS-Ⅱ

監(jiān)測(cè)事件是系統(tǒng)的核心算法，由自定義事件功能模塊創(chuàng)建，并允許在特定計(jì)劃中修改事件的參數(shù)（見(jiàn)圖5）。而監(jiān)測(cè)病區(qū)允許用戶(hù)選擇特定病區(qū)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，如果不選擇指定的病區(qū)，系統(tǒng)默認(rèn)監(jiān)測(cè)醫(yī)院所有的病區(qū)。

3.2 事件配置管理

用戶(hù)可創(chuàng)建不良事件監(jiān)測(cè)觸發(fā)器算法，事件的配置包含納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)重程度定義和其他共四個(gè)選項(xiàng)卡（見(jiàn)圖6）。

圖5 ADE-ASAS-Ⅱ監(jiān)測(cè)事件Fig 5 Monitoring events of ADE-ASAS-Ⅱ

納入標(biāo)準(zhǔn)又分為三個(gè)主要指標(biāo)：①實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)（laboratory information system，LIS）指標(biāo)，LIS指標(biāo)絕大多數(shù)都屬于數(shù)字類(lèi)型，也稱(chēng)之為量化指標(biāo)，因此每個(gè)LIS指標(biāo)有大于、大于等于、等于、小于、小于等于的操作。納入指標(biāo)可以是多個(gè)指標(biāo)的組合。②文本檢索，設(shè)定檢索關(guān)鍵字或者關(guān)鍵字組合，系統(tǒng)將檢索符合檢索條件的所有病人的所有入院記錄、出院記錄、查房記錄、會(huì)診記錄等電子病程文檔。③解救藥品。

圖6 ADE-ASAS-Ⅱ監(jiān)測(cè)事件配置參數(shù)Fig 6 Configuration parameters of monitoring events for ADE-ASAS-Ⅱ

3.3 病歷審核評(píng)估

計(jì)劃的默認(rèn)執(zhí)行時(shí)間為凌晨03：00，是為了避免影響HIS系統(tǒng)的性能。

評(píng)估模塊把一個(gè)病人的所有在院信息用八個(gè)模塊集中展示，方便臨床藥師從整體到局部的排查。八個(gè)模塊包括：基本信息、診斷、醫(yī)囑、LIS、PACS、手術(shù)、護(hù)理（生命體征）、電子病程。在評(píng)估界面的最上部分是系統(tǒng)自動(dòng)監(jiān)測(cè)的預(yù)警結(jié)果，多個(gè)預(yù)警結(jié)果按照數(shù)字順序列出。查看電子病程時(shí)，會(huì)自動(dòng)對(duì)疑似報(bào)警關(guān)鍵字進(jìn)行高亮標(biāo)紅顯示，讓用戶(hù)能夠快速定位關(guān)鍵字，提高閱讀速度以節(jié)省評(píng)估時(shí)間。

病人信息的下方為關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)選項(xiàng)。關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)包括：肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、無(wú)法評(píng)價(jià)等選項(xiàng)，并可以錄入評(píng)價(jià)的理由。

3.4 ADR報(bào)告統(tǒng)計(jì)分析

統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)為肯定、很可能、可能的病例，分析其人口學(xué)特征、發(fā)生率、發(fā)生規(guī)律。

新系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)重點(diǎn)病例關(guān)注、上報(bào)，疑難病例討論等功能，為臨床藥師日常工作、藥學(xué)專(zhuān)業(yè)人員學(xué)習(xí)、臨床重點(diǎn)藥品監(jiān)測(cè)、醫(yī)院藥學(xué)科研、流行病學(xué)調(diào)查等提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支持。

4 討論

4.1 自動(dòng)監(jiān)測(cè)模式與路徑需要與時(shí)俱進(jìn)

ADR監(jiān)測(cè)是保障公眾安全用藥的重要手段，目前我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)的模式主要為自發(fā)報(bào)告（被動(dòng)監(jiān)測(cè)）與主動(dòng)監(jiān)測(cè)（集中監(jiān)測(cè)），與全球其他國(guó)家采用的基本方法相似，但耗時(shí)長(zhǎng)、效率低。近年來(lái)，美國(guó)、歐盟、英國(guó)等國(guó)家和地區(qū)圍繞電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)展的ADR主動(dòng)監(jiān)測(cè)，已有多項(xiàng)研究與實(shí)踐[6-7]。國(guó)內(nèi)我們團(tuán)隊(duì)2012年自行研發(fā)成功的自動(dòng)監(jiān)測(cè)專(zhuān)項(xiàng)軟件ADEASAS，基于觸發(fā)器原理和文本識(shí)別技術(shù)在國(guó)內(nèi)率先實(shí)現(xiàn)了醫(yī)療機(jī)構(gòu)重點(diǎn)用藥品種ADE主動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估警示，能夠?qū)崿F(xiàn)十多種常見(jiàn)ADE（血小板、紅細(xì)胞、白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞減少、肝功能、腎功能、血糖、胰酶異常、皮膚損害、過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應(yīng)、心電異常）的重點(diǎn)品種自動(dòng)監(jiān)測(cè)、并具有較好的陽(yáng)性報(bào)警率。經(jīng)過(guò)多年來(lái)的不斷優(yōu)化，既能夠與HIS在用數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)接開(kāi)展實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，亦可與HIS歷史數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)接完成大樣本用藥人群的回顧性監(jiān)測(cè)研究[2,8-9]。但囿于當(dāng)時(shí)環(huán)境條件和人工智能算法制約，采用了以重點(diǎn)監(jiān)測(cè)藥物為坐標(biāo)的自動(dòng)監(jiān)測(cè)，其監(jiān)測(cè)路徑相對(duì)較為固定，必須是通過(guò)以HIS中的某一藥物為出發(fā)點(diǎn)，關(guān)聯(lián)性提取自動(dòng)監(jiān)測(cè)智能評(píng)估需要的相關(guān)電子醫(yī)療信息，監(jiān)測(cè)模式局限于重點(diǎn)藥品/重點(diǎn)事件的一對(duì)一和一對(duì)多。隨著硬件支持條件的改善和軟件開(kāi)發(fā)技術(shù)的進(jìn)步，近2年來(lái)，我們依托新的算法開(kāi)展了以ADE為出發(fā)點(diǎn)的自動(dòng)監(jiān)測(cè)評(píng)估研究，拓展了監(jiān)測(cè)模式，增加了重點(diǎn)藥品/重點(diǎn)事件多對(duì)一、進(jìn)而發(fā)展為多對(duì)多的選擇。

4.2 自動(dòng)監(jiān)測(cè)軟件的功能應(yīng)該持續(xù)拓展

在前期研究的基礎(chǔ)上，我們團(tuán)隊(duì)繼續(xù)深化研發(fā)的ADE-ASAS-Ⅱ，基于圍繞臨床海量電子醫(yī)療數(shù)據(jù)開(kāi)展真實(shí)世界研究需求設(shè)計(jì)，具有可一次性實(shí)現(xiàn)多種藥物對(duì)應(yīng)同一種ADE的自動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能分析警示功能。系統(tǒng)采用的是B/S系統(tǒng)架構(gòu)，各模塊通過(guò)API接口實(shí)現(xiàn)互聯(lián)，降低了模塊相互依賴(lài)的程度，提高了系統(tǒng)擴(kuò)展性和穩(wěn)定性。研究模式由ADE-ASAS的“模塊確定研究”轉(zhuǎn)變?yōu)椤把芯看_定模塊”，研究人員基于HIS中的量化指標(biāo)和文本信息，即可自定義ADR模塊；關(guān)鍵詞法可靈活的適用于任意模塊，更可酌情更改報(bào)警規(guī)則；系統(tǒng)界面集成性更強(qiáng)，可以在同一界面調(diào)取患者的病歷文本、檢驗(yàn)指標(biāo)、檢查報(bào)告、護(hù)理記錄等各種信息，提高了信息查閱、數(shù)據(jù)提取以及病例評(píng)價(jià)的效率；開(kāi)展超大樣本量研究時(shí)仍然可選擇性保存報(bào)警結(jié)果或全部結(jié)果，從而盡可能滿(mǎn)足用戶(hù)不同目標(biāo)設(shè)計(jì)的真實(shí)世界研究需求。系統(tǒng)借助人工智能技術(shù)分析相關(guān)數(shù)據(jù)信息篩選陽(yáng)性預(yù)警病例，幫助醫(yī)療機(jī)構(gòu)高效、快捷、低儉地開(kāi)展臨床用藥大樣本、長(zhǎng)時(shí)程的前瞻/回顧性主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)工作，為重點(diǎn)監(jiān)測(cè)品種的風(fēng)險(xiǎn)管控提供科學(xué)可信的精準(zhǔn)數(shù)據(jù)。

4.3 自動(dòng)監(jiān)測(cè)軟件的應(yīng)用前景可期

近年來(lái)美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)在利用真實(shí)世界證據(jù)取代傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的擴(kuò)大適應(yīng)癥研究及審批方面，均肯定了真實(shí)世界證據(jù)（real world evidence，RWE）的價(jià)值與意義。我國(guó)相關(guān)部門(mén)也出臺(tái)了系列政策，如2019年4月3日衛(wèi)健委發(fā)文《關(guān)于開(kāi)展藥品使用監(jiān)測(cè)和臨床綜合評(píng)價(jià)工作的通知》、2020年1月3日藥監(jiān)局發(fā)文《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》，鼓勵(lì)相關(guān)機(jī)構(gòu)利用RWE開(kāi)展藥物評(píng)價(jià)研究。醫(yī)療機(jī)構(gòu)的HIS中積累有海量的電子醫(yī)療信息，借助人工智能技術(shù)實(shí)施大樣本用藥人群的真實(shí)世界評(píng)價(jià)研究具有顯著的自身優(yōu)勢(shì)，尤其適用于用藥患者分散在不同病區(qū)、用藥例次數(shù)相對(duì)較少、因而依靠人工難以收集足夠多完整病例的重點(diǎn)監(jiān)測(cè)藥品的評(píng)價(jià)研究[3-5]。ADE-ASAS-Ⅱ研發(fā)完成后，依托與HIS的適應(yīng)性對(duì)接，高效的實(shí)現(xiàn)了ADR發(fā)生率較低、涉及用藥品種眾多的大樣本真實(shí)世界藥物安全性評(píng)價(jià)[10]；還可以根據(jù)研究需要自動(dòng)監(jiān)測(cè)并篩選獲取所需病例的全部真實(shí)世界數(shù)據(jù)，高效快捷的開(kāi)展真實(shí)世界藥物評(píng)價(jià)研究[11]，成本消耗低、數(shù)據(jù)可溯源、結(jié)果可信、研究質(zhì)量有保證。ADE-ASAS-Ⅱ不是ADE-ASAS簡(jiǎn)單的升級(jí)，目前兩者的自動(dòng)監(jiān)測(cè)功能是相互補(bǔ)充的關(guān)系，無(wú)法完全替換，還有待今后繼續(xù)完善歸一。