朱朝艷 魯廣先 丁信園 沈欣 過曉蕾

[摘要] 目的 分析我院β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑所致藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生的特點(diǎn)及其規(guī)律，提醒臨床用藥注意，促進(jìn)臨床合理用藥。 方法 從國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中收集我院2011年4月至2021年4月使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的不良反應(yīng)報(bào)告，利用Excel 2010對(duì)200例不良反應(yīng)進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總，對(duì)其年齡、性別、用藥原因及使用情況、發(fā)生不良反應(yīng)的藥物及數(shù)量、不良反應(yīng)發(fā)生的臨床表現(xiàn)、不良反應(yīng)發(fā)生的嚴(yán)重程度等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 結(jié)果 200例不良反應(yīng)報(bào)告中，女性發(fā)生比例高于男性;0～13歲的患者發(fā)生不良反應(yīng)最為常見，構(gòu)成比高達(dá)50.00%;不良反應(yīng)發(fā)生率最高的是注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉，發(fā)生67例，構(gòu)成比高達(dá)33.50%，占比前3的第二位和第三位分別為注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉（28.00%）及注射用哌拉西林舒巴坦鈉（25.00%）;給藥方式均為靜脈滴注;臨床表現(xiàn)以皮膚及其附件損害最為常見。 結(jié)論 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑所致的不良反應(yīng)與多種因素有關(guān)，醫(yī)護(hù)人員在臨床用藥過程中應(yīng)加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)并及時(shí)處理、減少或避免不良反應(yīng)的發(fā)生，保障患者用藥安全。

[關(guān)鍵詞] β-內(nèi)酰胺酶抑制劑;不良反應(yīng);復(fù)方制劑;合理用藥

[中圖分類號(hào)] R969.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）35-0117-04

Adverse reaction analysis report of β-lactamase inhibitor compound preparation in our hospital from April 2011 to April 2021

ZHU Chaoyan? ?LU Guangxian? ?DING Xinyuan? ?SHEN Xin? ?GUO Xiaolei

Department of Pharmacy， Suzhou Hospital Affiliated to Nanjing Medical University， Suzhou? ?215001， China

[Abstract] Objective To analyze the characteristics and regularity of ADR caused by β-lactamase inhibitor compound preparation in our hospital， to remind clinical medication attention， and to promote clinical rational drug use. Methods The adverse reaction reports of β-lactamase inhibitor compound preparation in our hospital from April 2011 to April 2021 were collected from the national adverse drug reaction monitoring system. Excel 2010 was used to summarize the data of 200 patients of adverse reactions， and statistical analysis was made on their age， gender， medication reasons and usage， drugs and quantity of adverse reactions， clinical manifestations of adverse reactions， and severity of adverse reactions. Results Among 200 patients of adverse reactions reported， the proportion of female was higher than that of male. Adverse reactions were most common in patients aged 0-13 years， with a constituent ratio of up to 50.00%.The highest incidence of adverse reactions was amoxicillin sodium and sulbactam sodium for injection， with 67 cases， accounting for 33.50%. The second and third place in the top 3 were mezlocillin sodium and sulbactam sodium for injection （28.00%） and piperacillin and sulbactam sodium for injection （25.00%）， respectively.The methods of administration were all intravenous drip.The most common clinical manifestations were skin and accessory lesions. Conclusion The adverse reactions caused by β -lactamase inhibitor compound preparations are related to a variety of factors， so medical staff should strengthen the monitoring of adverse reactions and timely deal with， reduce or avoid the occurrence of adverse reactions in clinical medication to ensure the drug safety of patients.

[Key words] β-lactamase inhibitor; Adverse reaction; Compound preparation; Rational use of drugs

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑因抗菌范圍廣、毒性低等優(yōu)點(diǎn)被臨床廣泛使用，也成為臨床治療耐β-內(nèi)酰胺類抗生素細(xì)菌所致感染性疾病的重要措施之一。然而一部分患者使用該類藥物會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)（Adverse reaction，ADR）癥狀[1]，ADR一般與藥物的劑型、給藥方法、藥品質(zhì)量、個(gè)體差異等相關(guān)，為研究β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑不良反應(yīng)產(chǎn)生的規(guī)律特點(diǎn)，減少該類藥物的ADR發(fā)生率，保證患者的用藥安全。本研究對(duì)我院2011年4月至2021年4月使用的6種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑發(fā)生不良反應(yīng)的病例進(jìn)行分析總結(jié)，為臨床合理使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究抽取我院2011年4月至2021年4月在全國不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中上報(bào)的關(guān)于β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的不良反應(yīng)報(bào)告共計(jì)200例，按照不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法[2]逐一檢索，將判斷為“肯定”“很可能”及“可能”的病例作為研究對(duì)象;排除病歷內(nèi)容記錄不全，不良反應(yīng)相關(guān)內(nèi)容缺失的病例。本研究符合我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)規(guī)定。

1.2 方法

利用Excel 2010對(duì)200例ADR報(bào)告的信息進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總，對(duì)其年齡、性別、用藥原因及使用情況、發(fā)生ADR的藥物以及數(shù)量、不良反應(yīng)發(fā)生的臨床表現(xiàn)、不良反應(yīng)發(fā)生的嚴(yán)重程度等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

因使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑而導(dǎo)致不良反應(yīng)的患者累計(jì)200例，其中男88例，女112例，女性病例略多于男性病例，男女比例為1∶1.27，年齡1～93歲，平均（33.3±31.5）歲，其中0～13歲的ADR發(fā)生率最高，有100例，構(gòu)成比為50.00%，14～17歲處于青春期，該類藥物的ADR發(fā)生率最小，僅有1.50%，≥80歲、66～79歲、18～65歲該類藥物的ADR發(fā)生率依次為9.50%、14.00%和25.00%。性別、年齡具體情況見表1。

2.2 引起藥物不良反應(yīng)的藥品統(tǒng)計(jì)

在本院抽取的200個(gè)病例中，我院使用了6種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，均是靜脈滴注，分別為①注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉;②注射用阿莫西林克拉維酸鉀;③注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉;④注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉;⑤注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉;⑥注射用哌拉西林舒巴坦鈉。在200例ADR報(bào)告中，ADR發(fā)生率最高的是注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉，發(fā)生了67例，構(gòu)成比高達(dá)33.50%，占比前3的第二位和第三位分別為注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉和注射用哌拉西林舒巴坦鈉。從用藥的總量來看，注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的ADR發(fā)生率高達(dá)3.571%，仍然處于6個(gè)藥品中的ADR發(fā)生率第一位。而注射用阿莫西林克拉維酸鉀和注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的ADR報(bào)告發(fā)生率較低，分別為1.50%和3.00%，兩個(gè)藥品用藥總量的ADR發(fā)生率也較低。發(fā)生ADR的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑具體情況見表2。

2.3 用藥原因及使用情況

將收集的200例ADR報(bào)告中的病例分為以下幾個(gè)系統(tǒng)：①呼吸系統(tǒng)感染;②泌尿系統(tǒng)感染;③消化系統(tǒng)感染;④皮膚及五官系統(tǒng)感染;⑤其他疾病，其中因呼吸系統(tǒng)感染而使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的患者最多，合計(jì)168例，構(gòu)成比高達(dá)84.00%，在這168例中，應(yīng)用注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉治療呼吸系統(tǒng)感染的患者最多，為57例，其次為使用注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉和注射用哌拉西林舒巴坦鈉的患者，分別為52例和40例。因泌尿系統(tǒng)感染、消化系統(tǒng)感染和皮膚及五官系統(tǒng)感染而使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的例數(shù)較少，其構(gòu)成比分別為2.50%、1.00%和4.50%;⑥其他疾病共收集16例，包括后腹膜囊腫、抗感染、腫瘤相關(guān)性疾病、金黃色葡萄球菌感染等，除注射用阿莫西林克拉維酸鉀沒有使用，其他藥品均有3次使用。藥物用藥原因及使用情況見表3。

2.4 ADR累及的器官及主要臨床表現(xiàn)

在收集的200例本院β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑ADR報(bào)告中，共統(tǒng)計(jì)出216例ADR累及系統(tǒng)-器官（由于某些患者出現(xiàn)兩種或兩種以上的ADR反應(yīng)，累及的系統(tǒng)也不止一個(gè)）根據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，將累及的系統(tǒng)-器官分為：①皮膚性疾病;②消化系統(tǒng)反應(yīng);③全身性反應(yīng);④呼吸系統(tǒng)反應(yīng);⑤心血管系統(tǒng);⑥泌尿系統(tǒng);⑦神經(jīng)系統(tǒng);⑧血液系統(tǒng)，其中出現(xiàn)ADR臨床表現(xiàn)最多的是皮膚性疾病，共計(jì)144例，占比66.67%，具體表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、皮膚瘙癢等。全身性反應(yīng)出現(xiàn)28例，占比12.96%，患者主要的臨床ADR表現(xiàn)為過敏性反應(yīng)、發(fā)熱、藥物熱等，消化系統(tǒng)反應(yīng)出現(xiàn)26例，占比12.04%，患者的主要臨床ADR表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹痛、腹瀉等。而呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)出現(xiàn)的臨床ADR例數(shù)較少，患者臨床ADR表現(xiàn)分別為胸悶、干咳、呼吸困難，排尿困難、急性腎衰竭、心悸心慌、頭暈乏力煩躁不安，血小板減少。見表4。

2.5 不良反應(yīng)嚴(yán)重的程度

根據(jù)統(tǒng)計(jì)的200例ADR報(bào)告，10例患者注射β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑后出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，190例患者出現(xiàn)的ADR嚴(yán)重程度為一般。10例出現(xiàn)嚴(yán)重ADR反應(yīng)的患者中，有4例是使用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，1例使用注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉，5例使用注射用哌拉西林舒巴坦鈉。患者的年齡也趨于兩極分化，只出現(xiàn)在0～14歲的兒童和60歲以上的老年人，各5例，出現(xiàn)ADR的嚴(yán)重程度和年齡分布具體情況見表5～6。

表5? ?出現(xiàn)ADR的嚴(yán)重程度

表6? ?嚴(yán)重ADR患者年齡和使用的藥品

3 討論

3.1 性別與年齡

從本次統(tǒng)計(jì)的200例ADR報(bào)告來看，男性患者發(fā)生ADR的人數(shù)少于女性，男女比例為1∶1.27，此結(jié)果與國內(nèi)的部分報(bào)告一致[3-4]，原因可能來自很多方面，如雌激素不但會(huì)使女性身體中的脂肪比男性身體中的脂肪多，而且還會(huì)影響脂肪在身體內(nèi)的分布情況，使進(jìn)入體內(nèi)的藥物與蛋白結(jié)合產(chǎn)生差異，而且女性因?yàn)轶w內(nèi)缺乏某些肝藥酶，所以會(huì)使某些藥物在體內(nèi)清除速度明顯慢于男性患者，還可能與女性的特殊生理周期有關(guān)，這需要進(jìn)一步的討論。ADR報(bào)告的年齡分布也較為廣泛，其中0～13歲的患兒構(gòu)成比最高，達(dá)50.00%，這說明兒童使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑出現(xiàn)ADR較多，與此年齡段使用抗感染藥物的機(jī)會(huì)多有關(guān)，患者的年齡較小，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、腎臟等都未發(fā)育完全，對(duì)藥物還未形成對(duì)應(yīng)的耐受性，另外一般三期臨床試驗(yàn)都沒有兒童實(shí)驗(yàn)階段，兒童的專用藥物嚴(yán)重短缺，導(dǎo)致“成人藥兒童用”成為普遍現(xiàn)象。大量的兒童患兒使用未標(biāo)注兒童用法用量、未進(jìn)行過系統(tǒng)性兒科臨床研究的成人藥，這無疑會(huì)增加患兒用藥產(chǎn)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，一旦患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)往往伴隨一系列的并發(fā)癥，不僅會(huì)影響治療效果，而且患兒還會(huì)出現(xiàn)發(fā)育不良的問題，因此兒科醫(yī)生需要根據(jù)患兒的病情合理給藥[5-6]，并且在出現(xiàn)ADR時(shí)要采取相應(yīng)的處理措施。60歲以上的老年人發(fā)生ADR例數(shù)61例，占200例中的30.00%，老年人藥物ADR發(fā)生率較高與多種因素有關(guān)，如老年人基礎(chǔ)疾病較多、生物轉(zhuǎn)化減慢、免疫機(jī)制變差等[7]。兒童和老年人均是ADR高發(fā)人群[8]，因此臨床醫(yī)生在使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑時(shí)應(yīng)提防此類藥物可能引起的不良反應(yīng)，細(xì)致觀察患兒用藥過程，如果出現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥并給予及時(shí)處理，以免造成嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3.2 用藥原因

在200例ADR報(bào)告中，168例是在治療呼吸系統(tǒng)感染性疾病時(shí)發(fā)生，占84.00%，可能由于本院臨床醫(yī)生普遍使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑來治療呼吸道感染疾病，所以該病所占比例最高[9]。

3.3 發(fā)生ADR的藥物品種

在引發(fā)ADR的6個(gè)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑中，注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的ADR發(fā)生率最高，其次為注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉和注射用哌拉西林舒巴坦鈉。檢索有關(guān)注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉所致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)較少，主要有皮疹、腹瀉、蕁麻疹等一般嚴(yán)重程度的ADR，但統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中該藥的ADR報(bào)告與用藥總量的比值最高，提醒臨床改選其他藥物，或者此類藥物在使用前應(yīng)該仔細(xì)詢問患者的用藥史和過敏史，建議用相應(yīng)的原藥液做皮試，并配以抗組胺藥物治療過敏[10-11]。注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉發(fā)生的ADR的病理報(bào)告高居第二，根據(jù)病例逐一檢索，詢問部分住院患者，以及檢索的文獻(xiàn)，接近半數(shù)的患者存在聯(lián)合使用藥物的情況，可能會(huì)引起臟器損傷，如果多種藥品混合靜脈滴注則可能產(chǎn)生白色渾濁物，另外與過敏體質(zhì)、原患者疾病、給藥濃度過高、滴速過快等因素有關(guān)[12-13]。注射用哌拉西林舒巴坦鈉發(fā)生ADR的數(shù)量與用藥總量的比值位列6個(gè)藥品首位，達(dá)0.022%，哌拉西林鈉和舒巴坦鈉在強(qiáng)酸或強(qiáng)堿條件下均不穩(wěn)定，易發(fā)生變態(tài)反應(yīng)。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物引發(fā)的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)與藥物中存在的高分子雜質(zhì)有密切聯(lián)系，其含量的高低與臨床不良反應(yīng)發(fā)生率相關(guān)性很高[14-15]。注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉和注射用阿莫西林克拉維酸鉀發(fā)生的ADR數(shù)量則較少，與患者自身體質(zhì)相關(guān)性較高，無明顯規(guī)律特點(diǎn)。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉發(fā)生的ADR為18例，需要特別注意的是使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后飲酒或食用含有乙醇的物質(zhì)后會(huì)發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)[16-17]，用該藥前應(yīng)詢問患者12 h內(nèi)是否飲酒或服用含有乙醇成分的藥物。

3.4 ADR主要臨床表現(xiàn)

主要以皮膚感染性疾病為主，表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹及皮膚瘙癢等，過敏性休克作為最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)屬于Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)[18]，其發(fā)生機(jī)制是變應(yīng)原通過各種途徑進(jìn)入機(jī)體刺激β細(xì)胞產(chǎn)生IgE類抗體，IgE以Fc段與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的IgE的Fc段受體結(jié)合，使機(jī)體處于致敏狀態(tài)。當(dāng)相應(yīng)變應(yīng)原再次進(jìn)入機(jī)體直接與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞上的IgE結(jié)合，致細(xì)胞脫顆粒，釋放生物活性介質(zhì)作用于效應(yīng)器官，引起平滑肌痙攣。建議此類藥物按原藥300～500 mg/mL進(jìn)行皮膚過敏試驗(yàn)。注意首次靜脈滴注β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑時(shí)應(yīng)控制滴速，密切關(guān)注患者用藥過程中有無異常反應(yīng)，如果出現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)處理[16-17]。

綜上所述，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑在臨床上應(yīng)用廣泛，療效顯著，但其不良反應(yīng)屢見不鮮，臨床醫(yī)護(hù)人員在應(yīng)用此類藥物時(shí)應(yīng)特別注意兒童、老年人、孕婦等特殊人群，做好皮試工作，密切關(guān)注患者用藥情況，發(fā)現(xiàn)ADR及時(shí)處理，最大程度的保障患者的生命安全。

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（收稿日期：2021-08-24）